Абакавир+Зидовудин+Ламивудин - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-005757
Торговое наименование препарата
Абакавир+Зидовудин+Ламивудин
Международное непатентованное наименование
Абакавир + Ламивудин + Зидовудин
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Состав на 1 таблетку:
Действующие вещества: абакавира сульфат - 351,30 мг; в пересчете на абакавир - 300,00 мг; зидовудин - 300,00 мг; ламивудин - 150,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 303,40 мг; кросповидон - 48,80 мг; повидон-К25 - 36,00 мг; магния стеарат - 24,40 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,10 мг.
Состав оболочки: опадрай II 85F48105 белый - 30,00 мг в т.ч.: поливиниловый спирт - 14,07 мг; макрогол - 7,08 мг; тальк - 5,22 мг; титана диоксид - 3,63 мг.
Описание
Овальные двояковыпуклые таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе таблеток видны два слоя: ядро белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета и оболочка.Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство
Код АТХ
J05AR04
Фармакодинамика:
Механизм действия
Ламивудин, зидовудин и абакавир - нуклеозидные аналоги, ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющие репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Все три активных компонента препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин проходят последовательные стадии метаболизма с участием внутриклеточных киназ и превращаются в соответствующие 5'-трифосфаты (ТФ). Ламивудин-ТФ, абакавир-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Основное противовирусное действие активных веществ заключается в их способности встраиваться в виде монофосфата в синтезирующуюся ДНК ВИЧ, приводя к обрыву репликации. Сродство ламивудина, абакавира и зидовудина к ДНК- полимеразам клетки-хозяина гораздо ниже.
Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинированном применении последнего с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИГТ) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении с зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).
Фармакодинамические эффекты
В полученных in vitro штаммах ВИЧ, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - M184V, K65R, L74V и Y115F. Резистентность ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующая концентрация в отношении 50% штаммов) в 8 раз относительно вируса "дикого" типа требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру штаммы могут обладать сниженной чувствительностью к действию ламивудина, залцитабина и/или диданозина. но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Неэффективность терапии первой линии, включающей абакавир, ламивудин и зидовудин в самом начале лечения обычно бывает обусловлена только одной мутацией - M184V, поэтому использование этой комбинации сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.
Перекрестная устойчивость к абакавиру, зидовудину, ламивудину и ингибиторам протеазы ВИЧ или ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы маловероятна. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующая терапия другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы была неэффективна.
Фармакокинетика:
Всасывание
При приеме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после приема внутрь у взрослых составляет соответственно 80-85 %, 83 % и 60-70 %.
Прием пищи уменьшает скорость всасывания абакавира. зидовудина, ламивудина, приводя к небольшому снижению Сmах на 18-32% и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Tmax) примерно на 1 ч, но не отражается на степени всасывания AUC ∞. Эти изменения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости, поэтому препарат "Абакавир+Зидовудин+Ламивудин" можно принимать как с пищей, так и натощак.
Распределение
Связывание ламивудина с основным белком плазмы крови, альбумином, незначительное (in vitro менее 36 % сывороточного альбумина), поэтому фармакокинетика ламивудина носит линейный характер. Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38 %. По данным исследований in vitro, абакавир в терапевтических дозах связывается с белками сыворотки примерно на 49%. Взаимодействие активных компонентов препарата с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из соединения с белками плазмы крови маловероятно.
Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в спинномозговой жидкости (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке к соответствующим концентрациям препаратов в СМЖ через 2-4 ч после приема внутрь составляет в среднем около 0,12 для ламивудина и 0,5 для зидовудина. Истинная степень проникновения ламивудина в центральную нервную систему (ЦНС), также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.
По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом AUC абакавира в СМЖ составляет 30-44 % от AUC абакавира в плазме крови. В клиническом исследовании I фазы по изучению фармакокинетики абакавира показано, что через 1,5 часа после введения абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ составляет 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ увеличивается с 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после его введения до 0.74 мкг/мл через 3-4 ч. Таким образом, даже если концентрация абакавира в СМЖ через 4 ч после его введения в дозе 600 мг 2 раза в сутки не достигает максимума, она превышает IC50 (0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л) примерно в 9 раз.
Метаболизм
Так как лишь незначительная часть ламивудина метаболизируется в печени (5-10%), а также из-за незначительного связывания с белками плазмы крови метаболические взаимодействия ламивудина с другими препаратами маловероятны. Ламивудин выводится в неизмененном виде путем почечной экскреции.
Зидовудин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5'-глюкуронид зидовудина, который выводится почками и составляет примерно 50-80 % от принятой дозы препарата. Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, только 2 % от принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. У человека абакавир метаболизируется, в основном, под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, которые составляют около 66 % от общего количества, выделяемого через почки, препарата.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) ламивудина составляет 5-7 ч. Более 70% ламивудина выводится почками с участием системы транспорта органических катионов, суммарный клиренс составляет в среднем около 0,32 л/ч кг. Пациентам с клиренсом креатинина равным 50 мл/ мин и менее, необходимо снижение дозы.
По данным исследований при внутривенном введении зидовудина, его конечный Т1/2 в плазме крови составляет в среднем 1,1 ч, а средний системный клиренс - 1,6 л/ч кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию зидовудина. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек концентрация зидовудина в плазме крови возрастает.
Среднее значение Т1/2 абакавира составляет около 1,5 ч. Длительное применение абакавира в дозе 300 мг внутрь 2 раза в сутки не приводит к существенной кумуляции абакавира. Метаболизируется абакавир в печени, его метаболиты выводятся, в основном, через почки. Около 83 % препарата в виде метаболитов и в неизмененном виде выводится почками, оставшееся количество - через кишечник.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Данные по фармакокинетике препарата у пациентов старше 65 лет отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
При обследовании пациентов с нарушенной функцией почек было показано, что выведение ламивудина замедляется вследствие снижения почечного клиренса. Если клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин. требуется адекватная коррекция режима дозирования.
Повышение концентрации зидовудина в плазме крови наблюдается при тяжелом нарушении функции почек. Поскольку менее 2% абакавира выводится почками в неизмененном виде, его фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) может потребоваться снижение дозы ламивудина и зидовудина, им рекомендуется применять ламивудин, зидовудин и абакавир в виде отдельных препаратов.
Пациенты с нарушением функции печени
Данных о применении абакавира+зидовудина+ламивудина у пациентов с нарушением функции печени нет. Немногочисленные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о возможной кумуляции зидовудина в связи со снижением скорости образования глюкуронида. В исследованиях у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не было выявлено существенных изменений фармакокинетики ламивудина.
Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и Т1/2 - в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения снижается. Поэтому доза абакавира должна быть снижена у пациентов с нарушением функции печени легкой степени. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата "Абакавир+Зидовудин+Ламивудин" противопоказано в данной группе пациентов.
Показания:
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет в составе антиретровирусной терапии.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к абакавиру, зидовудину, ламивудину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;
- печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования;
- нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);
- выраженное снижение содержания нейтрофилов (менее 0,75x109/л) или
- концентрации гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) из-за содержания зидовудина;
- возраст до 12 лет (в связи с отсутствием возможности коррекции дозы);
- масса тела менее 40 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).
С осторожностью:
- Угнетение костномозгового кроветворения (при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1,0х109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина, при развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов;
- панкреатит (в том числе в анамнезе);
- гепатомегалия, гепатит, любые факторы риска заболеваний печени;
- наличие факторов риска развития ишемической болезни сердца;
- пожилой возраст.
Беременность и лактация:
Фертильность
Влияние абакавира, ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин до настоящего времени не изучено. В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.
Беременность
Безопасность применения абакавира+зидовудина+ламивудина у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Имеются данные исследований о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на развитие плода у животных. Поэтому во время беременности препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно, вследствие митохондриальных нарушений у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях, например, увеличение тонуса мышц. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Период грудного вскармливания
Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.
Способ применения и дозы:
Препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин предназначен для приема внутрь.
Терапия должна проводиться специалистом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
При необходимости отмены или снижения дозы одного из действующих веществ препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин их применяют в виде отдельных препаратов абакавира, ламивудина и зидовудина.
Взрослые и дети старше 12 лет
Рекомендуемая доза препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин для взрослых и детей старше 12 лет - по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приема пищи.
Если масса тела подростка или взрослого ниже 40 кг, препарат не применяют, поскольку доза каждого действующего вещества в таблетке фиксирована, то есть снижение дозы для каждого действующего вещества в отдельности невозможно.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Данные по фармакокинетике препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин у лиц старше 65 лег отсутствуют. В связи с возможностью возрастных изменений, включая снижение функции почек и гематологические нарушения, применение препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин у лиц данной возрастной группы требует особой осторожности.
Пациенты с нарушениями функции почек
Нарушение функции почек может потребовать снижения дозы ламивудина или зидовудина. В связи с этим, пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется применять абакавир, ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов.
Пациенты с нарушениями функции печени
Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) может потребоваться коррекция дозы абакавира и зидовудина. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин, следует применять монопрепараты абакавира, ламивудина и зидовудина, если это является необходимым. Препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.
Коррекция дозы при развитии гематологических нежелательных реакций
При концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1,0х109/л может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов.
Побочные эффекты:
Поскольку в состав препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вызывать те же нежелательные реакции, что и эти три действующих вещества в отдельности (см. таблицу). В отношении большого количества из перечисленных ниже нежелательных реакций достоверно неизвестно, связаны ли они с действующим веществом, а также с действием широкого спектра обычно применяемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции или регистрируемые нежелательные реакции являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения. Таблица ниже.
Нежелательные реакции каждого из действующих веществ препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин (нежелательные реакции, возникающие не менее чем у 5 % пациентов, выделены полужирным шрифтом)
|
|
Абакавир |
Ламивудин |
Зидовудин |
|
Нарушения со стороны сердца |
- |
- |
Редко: кардиомиопатия |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто: тошнота, рвота, диарея Редко: панкреатит |
Часто: тошнота, рвота, диарея, боль в верхних отделах живота Редко: повышение сывороточной амилазы, панкреатит |
Очень часто: тошнота Часто: рвота, диарея, боль в животе Нечасто: метеоризм Редко: пигментация слизистой оболочки рта, нарушения вкуса, диспепсия, панкреатит |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
- |
Нечасто: анемия и нейтропения, тромбоцитопения Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия |
Часто: анемия, нейтропения, лейкопения Нечасто: тромбоцитопения, панцитопения (вследствие гипоплазии костного мозга) Редко: истинная эритроцитарная аплазия Очень редко: апластическая анемия |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Часто: гиперчувствительность |
- |
- |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто: анорексия |
- |
Редко: анорексия, лактоацидоз без гипоксемии |
|
Нарушения со стороны психики |
- |
- |
Редко: тревога, депрессия |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
- |
Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности амилазы сыворотки Редко: гепатит |
Часто: повышение концентрации билирубина и активности печеночных ферментов в крови Редко: поражение печени включая выраженную гепатомегалию со стеатозом |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
- |
- |
Редко: учащенное мочеиспускание |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
- |
- |
Редко: гинекомастия |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
- |
Часто: миопатия, артралгия Редко: рабдомиолиз |
Часто: миалгия Нечасто: миопатия |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто: головная боль |
Часто: головная боль, бессонница Очень редко: периферическая нейропатия (парестезии) |
Очень часто: головная боль, головокружение Редко: бессонница, парестезия, головокружение, сонливость, снижение умственных способностей, судороги, тревога |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
- |
Часто: кашель, назальные симптомы |
Нечасто: одышка Редко: кашель |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто: сыпь без системных проявлений Очень редко: полиморфная эритема, включая синдром Стивенсона-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз |
Часто: сыпь, аллопеция |
Нечасто: сыпь, зуд Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница, потливость |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Часто: лихорадка, сонливость, утомляемость |
Часто: утомляемость, недомогание, лихорадка |
Часто: недомогание Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром |
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции гиперчувствительности к абакавиру
Многие из приведенных выше нежелательных реакций, связанных с приемом абакавира (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь) часто могут наблюдаться как часть реакции гиперчувствительности. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Возобновлять терапию препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением. Необходимо тщательное медицинское наблюдение в течение первых 2 месяцев с консультациями каждые 2 недели.
Реакция гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки н симптомы РГЧ приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении.
Симптомы и признаки, встречающиеся не менее чем у 10 % пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.
Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно пятнисто-папулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции могут протекать без сыпи или лихорадки. Другие основные симптомы включают в себя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость и недомогание.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.
Нарушения со стороны нервной системы/психики: головная боль, парестезия, утомляемость.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения, лимфаденопатия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, редко миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в плазме крови, почечная недостаточность.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.
Нарушения со стороны органов зрения: конъюнктивит.
Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, недомогание, отеки. Возобновление приема препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин после РГЧ на абакавир приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает более тяжело, чем первая, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. В редких случаях реакции также возникают при возобновлении терапии препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше) и в очень редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).
Подробную информацию о терапии в случае подозрения на РГЧ на абакавир смотрите в разделе "Особые указания".
Нежелательные реакции на зидовудин со стороны крови
Лечение зидовудином может приводить к развитию анемии, нейтропении и лейкопении и апластической анемии. Эти осложнения чаще возникают при лечении высокими дозами зидовудина (1200-1500 мг/сутки), а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдается угнетение кроветворения, в частности, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с числом СП4-лимфоцитов ниже 100 клеток/мм3. Нейтропения также встречается чаще у тех пациентов, у которых содержание нейтрофилов, концентрация гемоглобина и \витамина В12 в сыворотке были снижены еще до начала терапии зидовудином. В связи с этим у пациентов, принимающих препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин необходимо тщательно оценивать гематологические показатели. При развитии анемии, нейтропении и лейкопении может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин. При развитии анемии может потребоваться переливание крови.
Лактоацидоз
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, вследствие антиретровирусной терапии (APT) аналогами нуклеозидов.
Метаболические нарушения
Применение комбинированной APT было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезестентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Липоатрофия
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено на лице, конечностях и ягодицах. Во время терапии препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин следует прекратить.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APT могут возникнуть воспалительные реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), на фоне восстановления иммунитета, однако представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными и эти явления могут произойти через много месяцев после начала терапии.
Остеонекроз
Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, продвинутой стадией ВИЧ-инфекции или долговременным применением комбинированной APT. Частота этого явления неизвестна.
Передозировка:
Симптомы
Случаи передозировки абакавиром+зидовудином+ламивудином не зарегистрированы. Специфических симптомов острой передозировки зидовудином или ламивудином, отличных от дозозависимых нежелательных реакций для этих препаратов, не описано. Случаев летального исхода при передозировке зидовудина и ламивудина не отмечалось. Клинические исследования абакавира при применении в разовых дозах, не превышающих 1200 мг, и в суточных, не превышающих 1800 мг, не выявили непредвиденных нежелательных реакций. Действие абакавира в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.
Лечение
В случае передозировки препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин за пациентом устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и, при необходимости, проводят стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится посредством диализа, при передозировке препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин можно прибегнуть к непрерывному гемодиализу, хотя его эффективность в данной ситуации не изучена. Было выявлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, они ускоряют выведение его метаболита - глюкуронида. Насколько эффективны гемодиализ и перитонеальный диализ для удаления абакавира, до настоящего времени неизвестно.
Для получения дополнительной информации врачу следует ознакомиться с инструкциями по применению отдельных препаратов ламивудина, абакавира и зидовудина.
Взаимодействие:
Поскольку препарат содержит абакавир. ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые лекарственные взаимодействия, характерные для каждого из этих компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не были выявлены клинически значимые взаимодействия между абакавиром, ламивудином и зидовудином.
Абакавир метаболизируется ферментами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ) и алкогольдегидрогеназой; совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ, либо соединений, которые выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, может повлиять на экспозицию абакавира. Зидовудин в основном метаболизируется ферментами УДФ-ГТ; совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ); одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ может увеличить экспозицию ламивудина. Абакавир, ламивудин и зидовудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (такими как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6), также они не ингибируют и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие абакавира, ламивудина и зидовудина с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами Р450, маловероятно. Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов.
Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены типичные представители исследованных классов лекарственных препаратов.
|
Лекарственные препараты по областям применения |
Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) (возможный механизм) |
Рекомендации относительно совместного применения |
|
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
|
Диданозин + абакавир |
Взаимодействие не изучено. |
Не требуется коррекция дозы. |
|
Диданозин + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Диданозин + зидовудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Ставудин + абакавир |
Взаимодействие не изучено. |
Совместное применение не рекомендуется. |
|
Ставудин + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Ставудин + зидовудин |
Invitro антагонизм активности против ВИЧ между ставудином и зидовудином может привести к снижению эффективности обоих препаратов. | |
|
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
|
Атоваквон + абакавир |
Взаимодействие не изучено. |
Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. |
|
Атоваквон + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Атоваквон + зидовудин (750 мг два раза в сутки во время еды + 200 мг три раза в сутки) |
Зидовудин: AUC ↑ 33 % Атоваквон: AUC ↔ | |
|
Кларитромицин + абакавир |
Взаимодействие не изучено. |
Интервал между приемом препарата и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч. |
|
Кларитромицин + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Кларитромицин + зидовудин (500 мг два раза в сутки + 100 мг каждые 4 ч) |
Зидовудин: AUC ↓ 12 % | |
|
Триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) + абакавир |
Взаимодействие не изучено. |
Коррекция дозы препарата не требуется, за исключением пациентов с нарушением функции почек. В случае, если одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Совместное применение с высокими дозами триметоприма + сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (пневмоцистная пневмония, ПП), и токсоплазмоза не изучено, и его следует избегать. |
|
Триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) + ламивудин(160 мг + 800 мг один раз в сутки в течение 5 суток + 300 мг однократно) |
Ламивудин: AUC ↑ 40 % Триметоприм: AUC ↔ Сульфаметоксазол: AUC ↔ (ингибирование системы транспорта органических катионов) | |
|
Триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) + зидовудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
|
Флуконазол + абакавир |
Взаимодействие не изучено. |
Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. |
|
Флуконазол + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Флуконазол + зидовудин (400 мг один раз в сутки +200 мг три раза в сутки) |
Зидовудин: AUC ↑ 74 % (ингибирование УДФ-ГТ) | |
|
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
|
Рифампицин + абакавир |
Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное снижение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индуцирования УДФ-ГТ. |
Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. |
|
Рифампицин + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Рифампицин + зидовудин (600 мг один раз в сутки + 200 мг три раза в сутки) |
Зидовудин: AUC ↑ 48 % (индуцирование УДФ-ГТ) | |
|
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
|
Фенобарбитал + абакавир |
Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное снижение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индуцирования УДФ-ГТ. |
Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. |
|
Фенобарбитал + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Фенобарбитал + зидовудин |
Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное снижение концентрации зидовудина в плазме крови вследствие индуцирования УДФ-ГТ. | |
|
Фенитоин + абакавир |
Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное снижение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индуцирования УДФ-ГТ. |
Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Необходимо контролировать концентрацию фенитоина. |
|
Фенитоин + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Фенитоин + зидовудин |
Фенитоин: AUC ↑↓
| |
|
Вальпроевая кислота + абакавир |
Взаимодействие не изучено. |
Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. |
|
Вальпроевая кислота + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Вальпроевая кислота + зидовудин (250 мг или 500 мг три раза в сутки + 100 мг три раза в сутки) |
Зидовудин: AUC ↑ 80 % (ингибирование УДФ-ГТ) | |
|
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА (АНТАГОНИСТЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ) | ||
|
Ранитидин + абакавир |
Взаимодействие не изучено. |
Не требуется коррекция дозы. |
|
Ранитидин + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов только частично. | |
|
Ранитидин + зидовудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Циметидин + абакавир |
Взаимодействие не изучено. |
Не требуется коррекция дозы. |
|
Циметидин + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов только частично. | |
|
Циметидин + зидовудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
|
Кладрибин + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. Invitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к возможному риску потери эффективности кладрибина в случае их комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. |
Таким образом, совместное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется. |
|
ОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
|
Метадон + абакавир (от 40 до 90 мг один раз в сутки в течение 14 суток + 600 мг однократно, затем 600 мг два раза в сутки в течение 14 суток) |
Абакавир: AUC ↔ Сmах ↓ 35 % Метадон: CL/F ↑ 22 % |
Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. В большинстве случаев необходимость в коррекции дозы метадона маловероятна, но в редких случаях может потребоваться повторное титрование дозы метадона. |
|
Метадон + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Метадон + зидовудин (от 30 до 90 мг один раз в сутки + 200 мг каждые 4 ч) |
Зидовудин: AUC ↑ 43% Метадон: AUC ↔ | |
|
РЕТИНОИДЫ | ||
|
Ретиноидные соединения (напр. изотретиноин) + абакавир |
Взаимодействие не изучено. Существует вероятность взаимодействия в связи с общим путем выведения с участием алкогольдегидрогеназы. |
Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. |
|
Ретиноидные соединения (напр. изотретиноин) + ламивудин. Исследования взаимодействия не проводились. |
Взаимодействие не изучено.
| |
|
Ретиноидные соединения (напр. изотретиноин) + зидовудин |
Взаимодействие не изучено.
| |
|
УРИКОЗУРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
| ||
|
Пробенецид + абакавир
|
Взаимодействие не изучено. |
Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.
|
|
Пробенецид + ламивудин
|
Взаимодействие не изучено. | |
|
Пробенецид + зидовудин (500 мг четыре раза в сутки + 2 мг/кг три раза в сутки) |
Зидовудин: AUC ↑ 106% (ингибирование УДФ- ГТ)
| |
|
ПРОЧИЕ ПРЕПАРАТЫ
| ||
|
Этанол + абакавир (0,7 г/кг однократно + 600 мг однократно)
|
Абакавир: AUC ↑ 41 % Этанол: AUC ↔ (ингибирование алкогольдегидрогеназы) |
Не требуется коррекция дозы.
|
|
Этанол + ламивудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Этанол + зидовудин |
Взаимодействие не изучено. | |
|
Раствор сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) + ламивудин
|
Ламивудин в форме раствора для приема внутрь, 300 мг, однократно Ламивудин: AUC ↓14 %, 32 %, 36 % Сmах ↓ 28 %, 52 %, 55 % |
По возможности следует избегать длительного одновременного применения препарата и лекарственных препаратов, содержащих сорбитол либо другие многоатомные спирты или моносахаридные спирты, обладающие осмотическими свойствами (например, ксилитол, маннитол, лактитол, мальтитол). Следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случаях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения этих препаратов. |
Сокращения: ↑ = увеличение; ↓ = уменьшение; ↔ = нет существенных изменений; AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Сmах = максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F = кажущийся общий клиренс.
Были зарегистрированы случаи обострения анемии в связи с применением рибавирина, когда в схему лечения ВИЧ-инфекции был включен зидовудин, однако точный механизм данного явления в настоящее время неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии. В случае применения комбинированной APT, содержащей зидовудин, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной применением зидовудина.
Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия, потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как: пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может привести к повышению риска развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости одновременного применения препарата и любого из перечисленных лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.
Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не указывают на значительное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом (см. выше информацию о взаимодействии ламивудина и ко-тримоксазола), пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.
Особые указания:
В данном разделе представлены особые указания относительно применения абакавира, ламивудина и зидовудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к комбинированному препарату Абакавир+Зидовудин+Ламивудин.
Реакции гиперчувствительности
Применение абакавира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся появлением лихорадки и/или сыпи и другими симптомами, указывающими на полиорганное поражение. РГЧ наблюдались при применении абакавира, некоторые из них представляли угрозу для жизни и в редких случаях приводили к летальному исходу при отсутствии надлежащего лечения.
Риск развития РГЧ к абакавиру повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля НВА-В*5701. Однако РГЧ к абакавиру также отмечались с более низкой частотой у пациентов, не являющихся носителями этого штлеля.
Следует придерживаться следующих правил:
- Статус в отношении аллеля HLA-B*5701 должен быть установлен в обязательном порядке до начала терапии абакавиром.
- Ни при каких обстоятельствах не следует начинать лечение препаратом у пациентов с положительным статусом в отношении аллеля HLA- В*5701, а также у пациентов с отрицательным статусом в отношении HLA-B*5701, у которых ранее была заподозрена РГЧ к абакавиру во время терапии с применением абакавира.
- При подозрении на РГЧ терапия препаратом должна быть немедленно прекращена даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения терапии препаратом после возникновения РГЧ может привести к развитию угрожающей жизни реакции.
- После прекращения лечения препаратом по причине подозрения на РГЧ ни при каких обстоятельствах нельзя возобновлять применение препарата или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.
- Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир, после подозреваемой РГЧ к абакавиру может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ, как правило, протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход.
- Пациентов с подозрением на РГЧ следует проинструктировать о необходимости передачи остатков препарата лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.
Клиническая картина РГЧ к абакавиру
РГЧ к абакавиру были хорошо охарактеризованы в рамках клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения.
Симптомы обычно появлялись в течение первых 6 недель (медиана времени начала этой реакции - 11 суток) после начала терапии абакавиром. однако эти реакции могут развиваться в любой момент проведения терапии.
Практически все РГЧ к абакавиру включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались при РГЧ к абакавиру, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к ошибочной диагностике РГЧ как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита.
При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, возрастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Как правило, эти симптомы исчезают после прекращения применения абакавира.
В редких случаях у пациентов, прекративших прием абакавира по иным причинам, чем симптомы РГЧ. также развивались угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Возобновление лечения абакавиром у таких пациентов следует проводить только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.
Лактоацидоз
При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние проявления (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).
Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.
Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.
Лечение зидовудином необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.
Следует соблюдать осторожность при применении зидовудина для лечения любого пациента (в особенности - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).
Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.
Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным наблюдением.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, которые подвергались воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являлись транзиторными. Были зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами.
Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Липоатрофия
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что обусловлено митохондриальной токсичностью. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией. Такая потеря жировой клетчатки, наиболее выраженная в области лица, конечностей и ягодиц, может быть необратима после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии. При подозрении на развитие липоатрофии следует перейти на альтернативный режим терапии.
Вес и метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и образ жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако отсутствуют веские доказательства относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ- инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.
Нежелательные реакции со стороны крови
У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200 - 1500 мг/сутки), а также у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начата лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции. Поэтому у пациентов, принимающих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели. Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее чем через 4 - 6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц.
У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1 - 3 месяца. При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например, с концентрацией гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов менее 1,0 х 10у/л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать зидовудин, абакавир и ламивудин в виде отдельных препаратов. Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина, абакавира и ламивудина.
Панкреатит
У пациентов, получавших лечение абакавиром, ламивудином и зидовудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита. Однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием лекарственных препаратов или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или отклонений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, лечение препаратом следует немедленно прекратить.
Заболевания печени
В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В, за дополнительной информацией относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита В следует обратиться к инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.
Эффективность и безопасность препарата не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат противопоказан пациентам с нарушением функции печени.
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями но применению данных лекарственных препаратов.
При прекращении применения препарата у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В. так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.
У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.
Сопутствующий вирусный гепатит В или С
Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.
Дети и подростки
В связи с невозможностью коррекции дозы противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 12 лет и/или с массой тела менее 40 кг.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАР Г) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Остеонекроз
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию (кAPT). Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Оппортунистические инфекции
Пациентов следует проинформировать о том, что применение препарата или любых других антиретровирусных препаратов не излечивает ВИЧ-инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ- инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.
Инфаркт миокарда
Наблюдательные исследования продемонстрировали наличие связи между развитием инфаркта миокарда и применением абакавира. В них принимали участие в основном пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию.
Данные клинических исследований показали ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и не позволяют исключить незначительное повышение риска его возникновения. В целом, данные, полученные от наблюдаемых когорт и в ходе рандомизированных исследований, несколько противоречивы и таким образом не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи между терапией абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное увеличение риска. При назначении препарата следует принять меры для минимизации всех поддающихся изменению факторов (например, курения, артериальной гипертензии и гиперлипидемии).
Передача ВИЧ-инфекции
Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами.
Лекарственные взаимодействия
В настоящее время недостаточно данных по эффективности и безопасности одновременного применения препарата с ННИОТ и ИП.
Препарат не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.
Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.
Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендуется.
Предупредительная карточка для пациента
Внимание!
Абакавир+Зидовудин+Ламивудин таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Всегда носите с собой эту карточку.
Поскольку препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин содержит абакавир, у некоторых пациентов, принимающих препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин может развиться реакция гиперчувствительности (серьезная аллергическая реакция), нередко угрожающая жизни, если не отменить препарат.
НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЕСЬ К СВОЕМУ ЛЕЧАЩЕМУ ВРАЧУ за консультацией возможности по поводу возможности дальнейшего приема препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин, в случае если:
- у Вас появилась кожная сыпь ИЛИ
- у Вас появился один или более симптомов, но крайней мере, из ДВУХ из перечисленных ниже групп:
- лихорадка;
- одышка, боли в горле или кашель;
- тошнота или рвота, диарея, боль в животе;
- повышенная утомляемость или болевые ощущения, или общее недомогание.
Если Вы прекратили прием препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин в результате реакции гиперчувствительности, БОЛЬШЕ НИКОГДА НЕ ПРИНИМАЙТЕ препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин или любой другой препарат, содержащий абакавир, так как в течение нескольких часов это может привести к угрожающему жизни падению артериального давления или к смерти.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Специальных исследований влияния препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин и входящих в его состав действующих веществ (абакавира, ламивудина и зидовудина) на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин на эти виды деятельности. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и весь спектр нежелательных реакций препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин.Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг + 300 мг + 150 мг.
Упаковка:
По 3, 6 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия, или крышками полипропиленовыми с системой "нажать-повернуть" или крышками из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.
Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С во вторичной упаковке (пачке). Хранить в защищенном от детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон"), 445351, Самарская обл., г. Жигулёвск, ул. Гидростроителей, д. 6, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО "Атолл"