Анвистат - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛСР-007167/09

Торговое наименование препарата

Анвистат®

Международное непатентованное наименование

Аторвастатин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной обо­лочкой содержит:

Действующее вещество: аторвастатина кальция тригидрат - 10,823 мг /21,646 мг /43,293 мг (эквивалент 10 мг /20 мг /40 мг аторвастатина соответственно).

Вспомогательные вещества: кремния диок­сид коллоидный - 1,546 мг /3,092 мг /6,1856 мг, кроскармеллоза натрия - 1,546 мг /3,092 мг /6,1856 мг, лактозы моно­гидрат - 123,715 мг /247,430 мг /494,856 мг, магния стеарат - 1,546 мг /3,092 мг /6,1856 мг, целлюлоза микрокристалличе­ская - 15,464 мг /30,928 мг /61,856 мг.

Оболочка пленочная: гипромеллоза - 4,800 мг /9,600 мг /19,200 мг, тальк - 0,160 мг /0,320 мг /0,640 мг, титана диоксид (Е171) - 0,400 мг /0,800 мг /1,600 мг.

Описание

Таблетки белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета, продолгова­той формы, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемическое средство - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы

Код АТХ

C10AA

Фармакодинамика:

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, определяющего предельную скорость биосинтеза хо­лестерина, ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метил-глютарил- коэнзима А в мевалонат, предшественник стеролов, включая холестерин; синтетическое гиполипидемическое средство. В печени триглицериды и хо­лестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются преимущественно посредством взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеидов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также за счет увеличения количества "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивающего захват и катаболизацию ЛПНП. Аторвастатин снижает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Атор­вастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирую­щих частиц ЛПНП.

Дозозависимо снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследст­венной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гипогликемическими средствами.

Исследования соотношения дозы и реакции показали, что аторвастатин сни­жает уровень общего холестерина (на 30-46 %), холестерина ЛПНП (на 41-61 %), аполипопротеина В (на 34-50 %) и триглицеридов (на 14-33 %), одновременно вызывая, в той или иной степени, возрастание уровней холе­стерина ЛПВП и аполипопротеина А. Эти результаты оказались аналогич­ными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несе­мейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

В связи со снижением уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В уменьшается риск сердечно-сосудистых заболеваний и, соответственно, уменьшается риск смерти. Исследования воздействия аторвастатина на смертность и заболеваемость пока еще не завершены.

Фармакокинетика:

Абсорбция - высокая. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 1-2 ч. C_max у женщин выше на 20 %, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - ниже на 10 %; C_max у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC - в 11 раз выше нормы.

Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизи­тельно на 30 %). Выявлена линейная зависимость между степенью всасыва­ния и дозой препарата.

Биодоступность - 12 %, системная биодоступность ингибирующей активно­сти в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30 %. Низкая системная биодоступ­ность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желу­дочно-кишечного тракта и при "первом прохождении" через печень.

Средний объем распределения - 381 л, связь с белками плазмы крови - 98 %. Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, про­дуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболи­ты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопостави­мое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отноше­нии ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью цир­кулирующих метаболитов.

Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).

Период полувыведения - 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2 % от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.

Показания:

В сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего холесте­рина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбиниро­ванной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по Фредриксону).

В сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает аде­кватного эффекта.

Для снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и дру­гие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффек­тивными.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Активные заболевания печени или повышение активности "печеночных" ферментов неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней гра­ницей нормы).

Печеночная недостаточность (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью А и В).

Беременность.

Период лактации.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе.

Беременность и лактация:

Анвистат® противопоказан к применению при беременности. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Препарат можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода

Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли препарат с грудным молоком. Учитывая возмож­ность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости приме­нения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом терапии препаратом следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диетотерапии, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

До начала применения препарата пациент должен быть переведен на стан­дартную диету, снижающую уровень холестерина, и должен продолжать соблюдение этой диеты в период лечения препаратом.

Обычно начальная доза равна 10 мг 1 раз в сутки. Доза варьирует от 10 до 80 мг/сутки. Дозы следует подбирать индивидуально с учетом исходного уровня холестерина ЛПНП, цели терапии и реакция пациента на лечение. Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг.

В начале и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

С интервалами не менее 4 недель следует осуществлять коррекцию дозы. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Для пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и других па­циентов, имеющих высокий риск коронарных приступов, рекомендуется по­становка следующих целей коррекции уровней липидов: холестерин ЛПНП менее 3,0 ммоль/л (или менее 115 мг/дл) и общий холестерин менее 5,0 ммоль/л (или менее 190 мг/дл).

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная гиперли­пидемия

У большинства пациентов необходимый контроль уровней липидов обеспе­чивается приемом 10 мг препарата 1 раз в день. Терапевтический эффект на­блюдается в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4-х недель.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Лечение пациентов следует начинать с назначения 10 мг препарата в день. Осуществляя индивидуальную коррекцию дозы каждые 4 недели, следует довести ее до 40 мг/день. После этого можно увеличивать дозу до макси­мального уровня, равного 80 мг/день, или применять комбинированное назначение 40 мг препарата Анвистат® и секвестранта желчных кислот.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Назначают в дозе 80 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с почечной недостаточностью

Нарушения функции почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения Хс-ЛПНП при терапии препаратом Анвистат® в связи с этим, какой-либо коррекции дозы у пациентов с заболева­нием почек не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности дозы необходимо снижать, при постоян­ном контроле активности "печеночных" трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы "С осторож­ностью" и "Особые указания").

У пожилых пациентов

При использовании препарата у пожилых пациентов различий в безопасно­сти, эффективности или достижении цели гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось, коррекции дозы не требуется.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином доза препа­рата не должна превышать 10 мг (см. раздел "Особые указания").

Побочные эффекты:

Наиболее часто (1 % и более):бессонница, головная боль, астенический синдром; тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм, запор; миалгия.

Менее часто (менее 1 %):

Со стороны центральной нервной системы: недомогание, головокружение, амнезия, парестезии, периферическая нейропатия, гипестезия.

Со стороны пищеварительного тракта:рвота, анорексия, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, судороги мышц, миозит, миопатия, миалгия, артралгия, рабдомиолиз.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, анафилактические реакции, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. син­дром Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ:гипо- или гипергликемия, повышение активно­сти сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).

Прочие: импотенция, периферические отеки, увеличение массы тела, боль в груди, вторичная почечная недостаточность, алопеция, шум в ушах, повы­шенная утомляемость.

Передозировка:

Специфического антидота нет. В случае передозировки должна осуществ­ляться необходимая симптоматическая и поддерживающая терапия по мере необходимости. Необходим контроль функции печении уровня КФК в сыво­ротке крови. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие:

Риск миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличива­ется при их использовании в сочетании с циклоспорином, фибратами, макролидными антибиотиками (включая эритромицин, кларитромицин), азольны­ми противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах.

В некоторых редких случаях данные сочетания вызывают рабдомиолиз, сопровождающихся почечной недостаточностью в связи с миоглобинурией. В связи с этим, необходима тщательная оценка соотношения рисков и пользы комбинированного лечения (см. раздел "Особые указания").

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 ЗА4

Метаболизм аторвастатина осуществляется при участии изофермента цито­хрома Р450 ЗА4. При использовании аторвастатина в сочетании с ингибито­рами изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (например, циклоспорином, макролидными антибиотиками, например, эритромицином и кларитромицином, нефазодоном, азольными противогрибковыми препаратами, например, итраконазолом, и ингибиторами ВИЧ-протеазы) могут возникать лекарственные взаимодействия. При комбинированном использовании препаратов могут отмечаться повышенные концентрации аторвастатина в плазме крови. В свя­зи с этим, следует проявлять особую осторожность при использовании атор­вастатина в сочетании с вышеупомянутыми средствами (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Ингибиторы Р-гликопротеина

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами для Р-гликопротеина. Ингибиторы Р-гликопротеина (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.

Эритромицин, кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не меня­лась.

Итраконазол

При комбинированном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг один раз в день было выявлено увеличение AUC до уровня, превысившего норму в три раза.

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, извест­ными как ингибиторы изофермента цитохрома Р450 ЗА4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови (при одновремен­ном применении с эритромицином Сmах аторвастатина увеличивается на 40 %).

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок содержит не менее одного ингредиента, являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, и может вызывать увеличение концен­трации в плазме тех препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4. Суточное потребление 240 мл грейпфрутового сока увеличивало AUC на 37 % и уменьшало площадь под кривой "концентрация активного ортогидрокси-метаболита в плазме-время" на 20,4 %. Потребление большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увели­чивало AUC аторвастатина в 2,5 раза, а AUC активного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина + его метаболитов) - в 1,3 раза. Потребление больших количеств грейпфрутового сока в период лечения аторвастатином не рекомендуется.

Индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4

Воздействие лекарственных средств, индуцирующих цитохром Р450 ЗА4 (например, рифампицин или эфавирензом), на аторвастатин неизвестно. Взаимодействия с аторвастатином и другими субстратами этого изофермента неизвестны; однако, возможность этих взаимодействий следует учитывать при использовании препаратов с низким терапевтическим индексом - в част­ности, антиаритмических средств III класса, например, амиодарона.

Гемфиброзил/Фибраты

Риск миопатии, вызываемой аторвастатином, может возрастать при сопутст­вующем применении фибратов. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что гемфиброзил может также взаимодействовать с аторвастатином посред­ством ингибирования его глюкуронирования, что может вызывать повыше­ние концентраций аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указа­ния").

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако, при примене­нии дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20 %. Больные, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Пероральные контрацептивы

Прием аторвастатина в сочетании с пероральным контрацептивом, содержа­щем норэтистерон и этинилэстрадиол, вызывало повышение концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения концен­траций следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. При одновременном применении аторвастатина и контрацептива для приема внутрь, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значи­тельное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30 % и 20 % соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.

Колестипол

При приеме колестипола в сочетании с аторвастатином было отмечено сни­жение концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 25 %. Одна­ко, при комбинированном применении аторвастатина и колестипола воздей­ствие на липиды было более выраженным, чем при использовании каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений показателей фармакокинетики не выявлено.

Антациды

При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроокиси, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35 %; однако степень снижения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.

Варфарин

При приеме аторвастатина в сочетании с варфарином отмечалось небольшое уменьшение протромбинового времени в первые дни приема аторвастатина; однако, в ближайшие 15 дней показатель протромбинового времени возвра­щался к норме. Тем не менее, в случае совместного применения аторвастати­на и варфарина, пациентов следует тщательно наблюдать.

Феназон

При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинети­ку феназона, поэтому взаимодействие с другими средствами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.

Циметидин

Исследование комбинированного введения циметидина и аторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препаратами.

Амлодипин

При сочетанном введении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина измене­ний фармакокинетических параметров аторвастатина в равновесном состоя­нии выявлено не было.

Прочие

Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторва­статина и антигипертензивных средств. Исследования взаимодействия со всеми специфическими препаратами не проводились.

Особые указания:

Перед началом терапии препаратом Анвистат® больному необходимо назна­чить стандартную гипохолестериновую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липи­дов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема препарата и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности "печеночных" ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии препаратом. Пациенты, у кото­рых отмечается повышение активности ферментов, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. 3 случае стойкого по­вышения активности АЛТ или ACT до уровня, превышающего более чем в 3 раза верхний допустимый предел, рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение.

Анвистат® следует применять с осторожностью у больных, злоупотребляю­щих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз неяс­ного генеза служит противопоказанием к назначению препарата.

Лечение препаратом, как и другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует обсуждать у больных с распространенны­ми миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным по­вышением активности КФК.

Больных необходимо предупредить о том, что им следует немедленно со­общить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мыш­цах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой!

Терапию препаратом следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эрит­ромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах или азольных противогрибковых средств. Многие из этих препаратов ингибируют метабо­лизм, опосредованный цитохромом Р450 ЗА4, и/или транспорт лекарствен­ных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием изофермен­та CYP3A4.

Назначая препарат Анвистат® в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми средст­вами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах, следует тщатель­но взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать боль­ных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение ак­тивности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

При применении препарата Анвистат®, как и других средств этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию препаратом следует временно прекра­тить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопа­тии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотен­зия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электро­литные нарушения и неконтролируемые судороги).

Перед началом терапии препаратом необходимо попытаться добиться кон­троля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения фи­зической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лече­ния других состояний.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Данных о неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять ав­томобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10, 20, 40 мг.

Упаковка:

По 7 или 10 таблеток в контурной безъячейковой упаковке.

2 контурные безъячейковые упаковки по 7 таблеток или 3 контурные безъячейковые упаковки по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Вайджаг Фармасьютикалс (П) Лтд, Sy.No. 296/7/6, IDA., Bollaram-502325, Medak District, Andhra Pradesh, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО "АнвиЛаб"