Аптивус - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-001124

Торговое патентованное название:

Аптивус

МНН:

типранавир

Лекарственная форма:

капсулы

Состав:

1 капсула содержит

Активное вещество: типранавир - 250 мг
Вспомогательные вещества: Этанол - 100 мг, пропиленгликоль - 73 мг, каприловой и каприновой кислот моно-и диглицериды - 75 мг, макрогола глицерилрицинолеат - 455 мг, трометамол - 15 мг, пропилгаллат - 2 мг, вода очищенная - 30 мг.
Оболочки капсулы: желатин - 330,7 мг, пропиленгликоль - 107,1 мг, смесь сорбитола с глицерином (Blend A 810) - 43,6 мг, титана диоксид (E171) - 4 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,45 мг, вода очищенная - до 733 мг.
Чернила (Black Opacode NSP 78-17827): Спирт SDA 35 - 26,134 %, пропиленгликоль - 22,0 %, краситель железа оксид черный (Е172) - 20,0 %, поливинилацетата фталат - 10,913 %, вода очищенная - 9,803 %, изопропанол - 8,0 %, макрогол-400 - 2,250 %, аммиак водный 28% - 0,9 %.

Описание:

Овальные, розового цвета, мягкие желатиновые капсулы с надпечаткой черного цвета «TPV 250».
Содержимое капсул - прозрачная от светло-желтого до янтарного цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ:

J05AE09

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro Типранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции; 50% эффективная концентрация варьирует от 0,03 до 0,07 мкмоль (18-42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Чувствительность изолятов группы O ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена. 50% эффективные концентрации колеблются, соответственно, от 0,164 до 1 мкмоль и от 0,233 до 0,522 мкмоль.

Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3,75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация типранавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.

Аптивус оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ, энфувиртидом. In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или с рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.

Устойчивость. Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. In vitro показано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 месяцев и обладал 87-кратной устойчивостью к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V), а также мутацией в полипротеине CA/P2 в месте деления. In vitro показано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации. Cкорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1% от скорости роста дикого типа ВИЧ-1 в тех же условиях.

Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69К, 74P, 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.

В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения препаратом Аптивус , были мутации L33F/I, V82T/L и I84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трех мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна - из существующей ранее мутации 82A путем селекции 82T, а другая - из дикого типа 82V путем селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом «рикошета» после применения режима с использованием типранавира/ритонавира. У пациентов, у которых исходные вирусы не имели ранее возникших мутаций, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.

В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.

Перекрестная устойчивость. Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет менее чем 4-кратную устойчивость в отношении большинства клинических изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир и саквинавир.

Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов, выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных средств, в том числе различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2,5% изученных изолятов).

Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов ВИЧ-1 дикого типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.

Изучение ЭКГ
Аптивус в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QT и не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ.

Фармакокинетика
Комбинация препарата Аптивус с низкой дозой ритонавира (2 раза/день) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома P450 CYP3A в печени, а также помпу, выводящую P-гликопротеин (Pgp) из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома P450 CYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация -время»), C_max (максимальную концентрацию), C_min (минимальную концентрацию) и уменьшает клиренс типранавира. Применение препарата Аптивус совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с типранавиром, применявшимся в дозе 500 мг 2 раза в день без ритонавира.

Всасывание. Всасывание типранавира ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1-5 часов после применения препарата и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения препарата ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения препарата. Фармакокинетика препарата Аптивус , применяющегося вместе с низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.

Средняя максимальная концентрация типранавира в плазме после применения препарата Аптивус совместно с ритонавиром (500 мг/200 мг два раза в сутки) в течение 2-4 недель без ограничений в приеме пищи составляла 94,8 ± 22,8 мкмоль у женщин и 77,6 ± 16,6 мкмоль у мужчин, и достигалась примерно через 3 часа.

Средняя базальная концентрация (до приема утренней дозы препарата) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у женщин 41,6 ± 24,3 мкмоль, а у мужчин 35,6 ± 16,7 мкмоль. Величина AUC (площадь под кривой «концентрация-время») типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851 ± 309 мкмоль ч (клиренс = 1,15 л/час) у женщин и 710 ± 207 мкмоль час (клиренс = 1,27 л/час) у мужчин. Средний период полувыведения составлял 5,5 часов у женщин или 6,0 часов у мужчин.

Влияние пищи на всасывание препарата после приема внутрь
Установлено, что в случае приема типранавира в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500-682 ккал, жир являлся источником 23-25% калорий) клинически значимых изменений фармакокинетических показателей не отмечалось по сравнению с приемом типранавира/ритонавира натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приема во время еды и важность одновременного применения типранавира и ритонавира, Аптивус должен приниматься во время еды.

При использовании препарата Аптивус вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), C_max (максимальная концентрация) и C_min (минимальная концентрация) препарата Аптивус снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов.

Распределение. Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (> 99,9%).

Исследования распределения типранавира в спинно-мозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Метаболизм. Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира основное участие принимает CYP3A4.

Общий клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что могло быть следствием «эффекта первого прохождения» через желудочно-кишечный тракт и печень. Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении меченного изотопом ¹⁴С-типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 часов после их применения в плазме преобладал неизмененный типранавир, составлявший не менее 98,4% от общей дозы меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0,2% от меченной изотопом дозы). Большая часть меченной дозы типранавира (около 79,9%) выводилась через кишечник в неизмененном виде, основным метаболитом (около 4,9%) было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизмененном виде следовые количества типранавира (около 0,5%), основным метаболитом был глюкуронидный конъюгат типранавира (около 11,0%).

Выведение. Применение меченного изотопом ¹⁴C-типранавира у пациентов, получавших Аптивус /ритонавир (500 мг/200 мг два раза в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики большая часть меченной изотопом дозы (около 82,3%) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4,4% от общей дозы. Кроме того, показано, что большая часть меченной изотопом дозы (около 56,3%) выводилась в промежутке между 24 и 96 часами после применения типранавира/ритонавира. После ежедневного применения типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки вместе с легкой пищей эффективный средний период полувыведения типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял, соответственно, 4,8 и 6,0 часов.

Применение у особых групп пациентов
Пол. Концентрация типранавира у женщин, в целом, выше, чем у мужчин. Это различие в концентрациях не требует изменения дозы.

Раса. У мужчин европеоидной расы вариабельность концентрации типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы. Однако большая часть данных в обеих расах сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира, в целом, выше, чем у мужчин.

Дисфункция почек. У пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение скорости выведения препарата из организма не ожидается.

Дисфункция печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени изменения дозы не требуется.

Влияние печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. Аптивус противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести.

Показания к применению

Аптивус , применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, показан для комбинированной антиретровирусной терапии пациентов, ранее проходивших лечение и инфицированных штаммами ВИЧ 1, резистентными более чем к одному ингибитору протеазы.

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному или любому вспомогательному веществу препарата;
- непереносимость фруктозы, так как препарат содержит до 50,4 мг сорбитола (при использовании максимальной рекомендуемой суточной дозы);
- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (класс B или С по классификации Чайлд-Пью);
- противопоказано совместное применение препарата Аптивус и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами (такими как, амиодарон, бепридил, хинидин), антигистаминными средствами (такими как, астемизол, терфенадин), производными спорыньи (такими как, дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), средствами, влияющими на моторику желудочно-кишечного тракта (такими как, цизаприд), антипсихотическими средствами (такими как, пимозид, сертиндол и кветиапин), седативными/снотворными средствами (такими как, мидазолам, для приема внутрь, и триазолам), антагонистами альфа-1 адренорецепторов (альфузозином) и силденафилом, когда они используются для лечения артериальной легочной гипертензии. Так как вышеперечисленные препараты метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP3A, совместное применение этих препаратов с типранавиром и низкой дозой ритонавира могут привести к повышению их концентраций в плазме, что в свою очередь может стать причиной серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений;
- противопоказано совместное применение препарата Аптивус и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами флекаинидом, пропафеноном и метопрололом (при лечении сердечной недостаточности);
- одновременное применение рифампицина с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано;
- одновременное применение типранавира /ритонавира с растительными препаратами, содержащими экстракт Зверобоя продырявленного противопоказано, вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта;
- совместное применение колхицина с типранавиром/ ритонавиром у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек противопоказано;
- детский возраст до 12 лет.

С осторожностью:

- пациенты старше 65 лет;
- пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С;
- пациенты, с нарушениями функции печени;
- пациенты, у которых имеются анамнестические сведения о повышении уровня ферментов печени или о гепатите;
- пациенты с повышенным риском кровотечений.

Применение при беременности и в период лактации

Данных о применении препарата у беременных нет. Аптивус должен использоваться во время беременности только в том случае, если его потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

В соответствии с общей рекомендацией, ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить детей грудью для предотвращения риска постнатальной трансмиссии ВИЧ. Матери должны прекратить кормление грудью, если они получают Аптивус .

Способ применения и дозы

Внутрь
Взрослые и дети старше 12 лет:
Рекомендуемая суточная доза препарата Аптивус составляет 1000 мг. По две капсулы (250 мг) совместно с 200 мг ритонавира два раза в день во время еды.
Для обеспечения терапевтического эффекта Аптивус должен применяться с низкой дозой ритонавира. Доза ритонавира менее 200 мг 2 раза в день не должна применяться, так как это может повлиять на эффективность лечения.
За информацией о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и потенциальных взаимодействиях ритонавира, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению ритонавира.

Общие рекомендации
Аптивус необходимо принимать каждый день в рекомендованной дозе. В случае пропуска приема препарата более 5 часов не следует принимать удвоенную дозу, необходимо принять следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация Аптивус /ритонавир. В случае пропуска приема препарата менее 5 часов следует принять пропущенную дозу так быстро, как это возможно, затем принимать следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация Аптивус /ритонавир.

Сопутствующая терапия
Аптивус совместно с низкой дозой ритонавира должен применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В отношении применения дополнительных антиретровирусных препаратов необходимо следовать их инструкциям по применению.

Особые группы пациентов:
Подростки старше 12 лет:
В ходе курса лечения необходимо тщательно мониторировать вирусологический ответ и переносимость препарата у данной группы пациентов.

Пожилые пациенты:
В целом, применение препарата Аптивус у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Пациенты с почечной недостаточностью:
Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью:
Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.

Аптивус противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (класса B или C по классификации Чайлд - Пью).

Побочное действие

У взрослых:
Самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость, боль в животе и гиперлипидемия.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших типранавир/ритонавир в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже с указанием их частоты: очень частые ( ≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения;

Со стороны иммунной системы:
Нечасто - реакции гиперчувствительности;

Нарушения метаболизма и питания:
Часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия;
Нечасто - гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела;
Редко - обезвоживание, похудание лица;

Со стороны нервной системы:
Часто - головная боль;
Нечасто - головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна;
Редко - внутричерепное кровоизлияние;

Со стороны дыхательной системы:
Нечасто - одышка;

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - диарея, тошнота;
Часто - рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия;
Нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит;
Редко - увеличение активности липазы;

Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто - повышение активности ферментов печени, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит;
Редко - печеночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия;

Со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - сыпь;
Нечасто - зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретенная липодистрофия;

Со стороны скелетно-мышечной системы:
Нечасто - миалгия, мышечные спазмы;

Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто - почечная недостаточность;

Общие нарушения:
Часто - недомогание;
Нечасто - пирексия, гриппоподобный синдром, слабость.
В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами herpes simplex и herpes zoster.

Изменения лабораторных показателей
повышение активности АСТ, АЛТ, гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, лейкопения.
Есть данные, свидетельствующие о том, что риск повышения трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года.

Описание отдельных нежелательных реакций:
Гепатотоксичность:
В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ ритонавир, отмечалось повышение активности АСТ и АЛС чаще, чем в группе сравнения (10% и 3,4% соответственно). Фактором риска являлся сопутствующий гепатит В или С и базовое незначительное повышение активности ферментов АЛТ и АСТ.

Гиперлипидемия:
В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ ритонавир, гиперлипидемия отмечалась чаще, чем в группе сравнения (25,2% и 15,6% соответственно).

Кровотечения:
Отмечено, что применение препарата Аптивус совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов нарушений гематологических показателей, показателей коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.

Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших Аптивус в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением типранавира и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.

Кожная сыпь:
В ходе клинических исследований частота возникновения сыпи была сопоставима в группе пациентов, принимающих типранавир /ритонавир, и в группе сравнения (16,3% и 12,5 % соответственно). Случаев синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза зафиксировано не было.

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии, включая ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и конечностей и увеличение подкожной клетчатки в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, а также повышение креатининфосфокиназы, миалгия, миозит, редко - рабдомиолиз (особенно при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции. Также могут развиваться аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь), однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения, и реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster.

Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Дети
Самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь и повышение температуры. Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов.

Лечение:
Антидот не известен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего характера, включая удаление неабсорбировавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, путем промывания желудка и назначения угля активированного.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором цитохрома P450 CYP3A. Однако при использовании совместно с ритонавиром отмечается суммарное ингибирование P450 CYP3A. Совместное применение препарата Аптивус и низкой дозы ритонавира с препаратами, в основном метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты.

Препараты, применение которых противопоказано вследствие ожидаемых лекарственных взаимодействий и возможного развития серьезных неблагоприятных явлений, перечисляются в разделе «Противопоказания».

При использовании первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики какого-либо суммарного влияния на активность изофермента CYP2C9 или на активность Р-гликопротеина (P-gp) печени не отмечалось. После применения первой дозы суммарного влияния на активность изофермента CYP1A2 не наблюдалось, но в период устойчивого состояния фармакокинетики отмечалась умеренная индукция данного изофермента. После применения первой дозы отмечалось небольшое ингибирование изофермента CYP2C19, а в период устойчивого состояния фармакокинетики - умеренная индукция. После применения первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики выявлено значительное ингибирование изофермента CYP2D6, а также CYP3A4 и CYP3A5 в печени и кишечнике. Активность Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике ингибировалась после применения первой дозы, но не изменялась в период устойчивого состояния фармакокинетики.

Типранавир метаболизируется с участием CYP3A и является субстратом для Р-гликопротеина. Совместное применение типранавира и препаратов, которые индуцируют CYP3A и/или Р-гликопротеин, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект. Совместное применение типранавира и лекарственных препаратов, которые ингибируют Р-гликопротеин, может повысить концентрацию типранавира в плазме.

Антиретровирусные препараты:
Ингибиторы слияния:
Энфувиртид. Совместное применение энфувиртида с препаратом Аптивус и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45%. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется.

Ингибитор интегразы
Ралтегравир. Аптивус /ритонавир в многократных дозах не оказывали существенного влияния на концентрацию ралтегравира в сыворотке крови. При совместном применении типранавира/ритонавира с ралтегравиром изменения дозы не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Зидовудин. Аптивус , применяющийся вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») зидовудина примерно на 35%. Не отмечается воздействия на концентрацию метаболитов зидовудина. Изменение дозы зидовудина при совместном применении с типранавиром/ритонавиром не требуется. Диданозин. Аптивус , применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, приводит к снижению величины AUC (площадь под кривой «концентрация-время») диданозина. Клиническая значимость уменьшения концентрации диданозина в плазме не установлена. Во избежание лекарственных взаимодействий прием диданозина в кишечнорастворимой лекарственной форме должен быть отделен от приема типранавира/ритонавира, по крайней мере, на 2 часа.

Ламивудин, ставудин и эмтрицитабин. Аптивус , применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывает существенного изменения значения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») ламивудина, ставудина и эмтрицитабина. Изменение дозы ламивудина, ставудина и эмтрицитабина не требуется.

Абакавир. Аптивус , применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») абакавира приблизительно на 40%. Клиническая значимость уменьшения концентрации абакавира не установлена, поэтому изменение дозы абакавира не требуется.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Тенофовир. Аптивус , применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывал существенного изменения концентрации тенофовира в плазме. Изменение дозы тенофовира не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Невирапин. Существенного взаимодействия между препаратом Аптивус , применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, и невирапином не наблюдалось. Поэтому изменение дозы не требуется.

Эфавиренз. Эфавиренз, применявшийся один раз в день в дозе 600 мг, в фазе устойчивого состояния фармакокинетики при совместном использовании с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе (500/200 мг два раза в сутки) не оказывал существенного воздействия на значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальную концентрацию) типранавира (отмечалось уменьшение этих показателей, соответственно, на 8,3% и 2,9%). Аптивус , применявшийся вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влиял на значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и C_min (минимальную концентрацию) эфавиренза.

Этравирин. Аптивус /ритонавир на 76% снижает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») этравирина, что значительно уменьшает эффективность этравирина. Совместное применение типранавира/ритонавира с этравирином не рекомендуется.

Рилпивирин. Взаимодействие рилпинивира и типранавира не было изучено. Совместное применение с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром приводило к повышению концентрации рилпивирина в плазме, однако, изменения дозы при совместном применении рилпивирина с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром не требовалось. При совместном применении типранавира/ритонавира с рилпивирином необходим тщательный контроль концентрации препаратов в плазме, так как может потребоваться коррекция их дозы.

Ингибиторы протеазы:
Ампренавир, атазанавир, лопинавир, саквинавир. Одновременное использование препарата Аптивус и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется.

У пациентов, получающих комбинацию препаратов Аптивус и ампренавир (оба препарата используются вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения активности печеночных трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется.

Данные о взаимодействии препарата Аптивус и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют.

Другие ингибиторы протеазы:
В настоящее время нет данных о взаимодействии типранавира/ ритонавира с другими (не перечисленными выше) ингибиторами протеазы.

Антагонист альфа-1 адренорецепторов
Альфузозин. Одновременное применение типранавира и альфузозина приводит к увеличению концентрации альфузозина и может вызывать гипотензию. Одновременное применение типранавира с альфузозином, когда он используется для лечения артериальной легочной гипертензии, противопоказано.

Антипсихотические средства:
Пимозид, сертиндол и кветиапин.
Совместное применение типранавира/ритонавира с пимозидом, сертиндолом и кветиапином противопоказано, так как ингибирование изофермента CYP3A типранавиром/ритонавиром, может привести к серьезным жизнеугрожающим состояниям, включая кому.

Противосудорожные средства:
Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с типранавиром/ритонавиром с осторожностью. Одновременное использование карбамазепина в дозе 200 мг в день с типранавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме, и к уменьшению минимальной концентрации (C_min) типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности.

Противогрибковые препараты:
Флуконазол. Аптивус , применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния фармакокинетики. Флуконазол повышает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и C_min (минимальная концентрация) типранавира, соответственно, на 56% и 104%. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 мг/день.

Итраконазол и кетоконазол. Аптивус , применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с типранавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг/день.

Вориконазол. Вследствие большого числа систем изоферментов CYP, участвующих в метаболизме вориконазола, предсказать его взаимодействие с препаратом Аптивус , применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно. Необходимо избегать одновременного назначения с вориконазолом типранавира/ ритонавира.

Антиподагрические препараты
Колхицин является субстратом изофермента CYP3A и гликопротеина-P. При совместном применении колхицина с типранавиром/ритонавиром у пациентов с нормальной функцией печени и почек может потребоваться снижение дозы колхицина или его отмена. Лечение подагрического приступа: применение колхицина у пациентов, получающих Аптивус /ритонавир, осуществляется следующим образом: 0,6 мг (1 таблетка) однократно, затем через 1 час 0,3 мг (половина таблетки). Прием колхицина может повторяться не ранее чем через 3 дня.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек совместное применение колхицина с типранавиром/ритонавиром противопоказано.

Препараты, применяющиеся для лечения гепатита С
Боцепревир
В фармакокинетических исследованиях было показано, что боцепревир снижал воздействие ритонавира; лопинавира, усиленного ритонавиром; атазанавира, усиленного ритонавиром, и дарунавира, усиленного ритонавиром. Воздействие боцепревира уменьшалось на 45 % и 32% при совместном применении с лопинавиром, усиленным ритонавиром, и с дарунавиром, усиленным ритонавиром. Эти лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность ингибиторов протеазы ВИЧ и/ или боцепревира, поэтому совместное применение боцепревира и типранавира/ритонавира не рекомендуется.

Телапревир.
Совместное применение препарата Аптивус и телапревира не изучалось. Телапревир метаболизируется в печени изоферментами CYP3A и является субстратом для гликопротеина-Р; также другие изоферменты могут принимать участие в метаболизме телапревира. При совместном применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром, и телапревира концентрация в плазме телапревира и ингибиторов протеазы, применяемых с ритонавиром, может меняться, поэтому совместное применение типранавира/ритонавира с телапревиром не рекомендуется.

Вазодилатирующие средства
Бозентан. У пациентов, получающих Аптивус /ритонавир в течение как минимум 10 дней, начальная доза бозентана должна составлять 62,5 мг и приниматься каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, еще не получающих Аптивус /ритонавир: прием бозентана должен прекращаться как минимум за 36 часов до начала применения типранавира/ритонавира. После начала применения типранавира/ритонавира в течение как минимум 10 дней прием бозентана возобновляется в дозе 62,5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы:
Аторвастатин
Аптивус , применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает концентрацию в плазме аторвастатина в 8-10 раз и снижает значение AUC (концентрация под кривой «концентрация-время») гидроксильных метаболитов, примерно, на 85%. Аторвастатин не оказывает значительного влияния на показатели AUC, Cmax и Cmin типранавира. Одновременное применение аторвастатина с препаратом Аптивус и низкой дозой ритонавира не рекомендуется. В тех случаях, когда совместное применение необходимо, следует учитывать, что суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. Рекомендуется начинать терапию с наименьшей дозы аторвастатина при тщательном клиническом контроле переносимости или использовать другие ингибиторы ГМК-КоА редуктазы, такие как правастатин, флувастатин или розувастатин.

Симвастатин и ловастатин метаболизируются при активном участии изоферментов цитохрома CYP3A4. Следует избегать одновременного использования симвастатина/ловастатина с типранавиром и низкой дозой ритонавира вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Розувастатин и правастатин. Аптивус (вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальная концентрация) розувастатина на 37% и 123%, соответственно. Одновременное применение типранавира /ритонавира и розувастатина следует начинать с наименьшей дозы розувастатина (5 мг/день), повышая ее постепенно в зависимости от эффекта лечения и проводя тщательное клиническое мониторирование в отношении побочных явлений розувастатина таким образом, как это указано в инструкции по его применению. Учитывая сходство в выведении правастатина и розувастатина, применение правастатина также рекомендуется начинать с наименьшей дозы (10 мг/день), тщательно наблюдая за побочными явлениями в соответствии с инструкцией по применению правастатина.

Ингаляционные бета-агонисты
Салметерол. Одновременное применение типранавира /ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих препаратов может повышать риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых салметеролом, в том числе удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Индукторы изоферментов CYP:
Рифабутин. Аптивус (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более, чем в 3 раза, а концентрацию 25-O-дезацетил-рифабутина (активного метаболита) не более, чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает минимальную концентрацию (C_min) типранавира на 16%. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг/день), по крайней мере, на 75% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы.

Рифампицин. Одновременное применение препарата Аптивус и рифампицина противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы, в том числе препарата Аптивус , с рифампицином ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату Аптивус или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Противомалярийные препараты
Галофантрин, люмефантрин
При одновременном применении типранавира/ ритонавира и противомалярийных препаратов ожидается повышение концентрации последних.

Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых противомалярийными препаратами. Совместное применение типранавира/ ритонавира с галофантрином и люмефантрином не рекомендуется.

Ингибиторы изоферментов CYP:
Кларитромицин. Аптивус , применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и C_min (минимальная концентрация) кларитромицина, соответственно, на 19% и 68%, и уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») активного метаболита кларитромицина более чем на 95%. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Кларитромицин увеличивает C_min (минимальную концентрацию) типранавира более чем на 100%. Это существенное увеличение C_min может быть клинически значимым. Пациенты, использующие кларитромицин в дозах, превышающих 500 мг 2 раза в день, должны наблюдаться в отношении признаков токсичности.

У пациентов с нарушениями функции почек должны приниматься во внимание следующие изменения дозы: если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. У пациентов с нормальной функцией почек изменения дозы не требуется.

Кобицистат и препараты его содержащие:
Аптивус /ритонавир не следует назначать совместно с кобицистатом и препаратами его содержащими. Кобицистат значительно ингибирует печеночные ферменты. При совместном применении типранавира и кобицистата, эффективность обоих препаратов значительно ниже, чем при их раздельном применении.

Аналог нуклеозидов - ингибитор ДНК-полимеразы
Валацикловир. Одновременное применение валацикловира с типранавиром/ритонавиром не сопровождалось клинически значимыми влияниями на их фармакокинетику. Поэтому данные препараты могут применяться совместно без коррекции дозы.

Пероральные контрацептивные средства/эстрогены:
Аптивус , применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, снижает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальная концентрация) этинилэстрадиола на 50%, но существенно не изменяет фармакокинетику норэтиндрона. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с препаратом Аптивус и ритонавиром в низкой дозе должны использоваться альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьезных осложнений.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5
Варденафил
При совместном применении комбинации препарата Аптивус и низкой дозы ритонавира с варденафилом необходимо соблюдать осторожность, так как использование данной комбинации может существенно повысить концентрацию варденафила и, как следствие, привести к увеличению частоты таких побочных реакций, как гипотензия, нарушение зрения, приапизм, обусловленных варденафилом.

Тадалафил. Одновременное применение тадалафила с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе уже после первого приема типранавира/ритонавира приводило к увеличению воздействия тадалафила в 2,3 раза, хотя в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира изменений воздействия тадалафила не отмечалось.

Если тадалафил используется во время приема первой дозы типранавира/ритонавира, необходимо применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7-10 дней приема типранавира/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира, доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо).

Силденафил
Безопасная и эффективная доза силденафила в случае совместного применения с препаратом Аптивус и ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и синкопе). Совместное применение типранавира/ ритонавира с силденафилом, использующимся для лечения артериальной легочной гипертензии, противопоказано.

Антагонисты H2 рецепторов
Нет данных о взаимодействии типранавира/ритонавира с антагонистами H2 рецепторов. Снижение pH желудка, в результате приема антагонистов H2 рецепторов, не влияет на концентрацию типранавира.

Антиаритмические препараты
Одновременное применение амиодарона, бепридила, хинидина с препаратом Аптивус и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации амиодарона, бепридила, хинидина. Одновременное применение флекаинида, пропафенона, метопролола (при сердечной недостаточности) с препаратом Аптивус и низкой дозой ритонавира противопоказано.

При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации флекаинида, пропафенона и метопролола.

Антигистаминные препараты
Одновременное применение астемизола и терфенадина с препаратом Аптивус и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации астемизола и терфенадина.

Алкалоиды спорыньи
Одновременное применение дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина с препаратом Аптивус и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данных комбинаций ожидается значительное повышение концентрации дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина.

Антациды:
При использовании препарата Аптивус вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидами, содержащими алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), C_max (максимальная концентрация) и C_min (минимальная концентрация) типранавира снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов, как минимум, на два часа.

Ингибиторы протонной помпы:
Омепразол. Аптивус , применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, уменьшает значения AUC и C_max омепразола соответственно на 71% и на 73%. Существенных клинических изменений концентрации типранавира/ритонавира в период устойчивого состояния фармакокинетики не отмечается. При использовании омепразола совместно с препаратом Аптивус и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола.

Препараты растительного происхождения:
Препараты растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, не должны применяться одновременно с типранавиром/ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы, в том числе с препаратом Аптивус , ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы. Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату Аптивус или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Другие препараты:
Цизаприд
Одновременное применение цизаприда с препаратом Аптивус и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации цизаприда.

Триазолам
Одновременное применение триазолама с препаратом Аптивус и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации триазолама.

Бупренорфин/налоксон. Одновременное применение бупренорфина/налоксона с типранавиром и ритонавиром не приводило к изменению клинического эффекта бупренорфина/налоксона. При использовании этой комбинации препаратов минимальная концентрация типранавира снижалась на 39%. Клиническое значение такого изменения концентрации типранавира неизвестно.

Бупропион. Аптивус , применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений C_max (максимальная концентрация) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») бупропиона примерно на 50%. При использовании комбинации этих трех препаратов необходим тщательный клинический контроль.

Наркотические анальгетики: метадон, меперидин. Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению максимальной концентрации метадона (C_max) примерно на 50%. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в отношении развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что Аптивус в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и к увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с типранавиром и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС.

Мидазолам. Одновременное использование мидазолама для приема внутрь и типранавира/ритонавира противопоказано. Ритонавир является активным ингибитором изофермента CYP3A и поэтому влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся с помощью этого изофермента. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно внутривенно совместно с типранавиром/ритонавиром (в период устойчивого состояния фармакокинетики), повышалась в 2,8 раза. Если Аптивус /ритонавир применяется совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При использовании этих препаратов совместно с типранавиром/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации иммунодепрессантов.

Варфарин и другие пероральные антикоагулянты. Результат совместного применения типранавира/ритонавира и S-варфарина характеризовался увеличением воздействия S-варфарина на 18% после использования первой дозы типранавира/ритонавира, и уменьшением воздействия S-варфарина на 12% в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира. В случае комбинированного применения этих лекарственных препаратов рекомендуется клинический (определение МНО) контроль.

Теофиллин. Аптивус , применяемый совместно с ритонавиром может снижать концентрацию теофиллина, что, в свою очередь, может потребовать увеличения дозы теофиллина.

Дезипрамин. Аптивус , применяемый с низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации.

Лоперамид. Фармакокинетический анализ показал, что при совместном применении типранавира/ритонавира и лоперамида значения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальная концентрация) лоперамида снижались, соответственно, на 51% и 61%, а C_min (минимальная концентрация) типранавира снижалась на 26%. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Дисульфирам/метронидазол
Препарат содержит спирт, который может вызывать дисульфирамоподобные реакции в случае совместного применения с дисульфирамом или другими препаратами, вызывающими эту реакцию (например, с метронидазолом).

Флутиказона пропионат
В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально, отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и типранавира/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза от применения флутиказона пропионата для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

Дигоксин
Необходим контроль за концентрацией дигоксина в плазме до достижения устойчивого состояния фармакокинетики типранавира.

Тразодон
Одновременное использование тразодона с типранавиром и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и синкопе. При использовании тразодона в комбинации с типранавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона.

Особые указания

Перед выбором нового режима в случаях, когда предшествующая антиретровирусная терапия была неэффективной, следует тщательно проанализировать анамнез лечения конкретного пациента и типы мутаций, связанных с применением различных препаратов. По возможности, необходимо провести тесты на резистентность.в

Для обеспечения терапевтического эффекта Аптивус должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира. Несоответствие правильному совместному режиму применения препарата Аптивус с ритонавиром приводит к снижению концентрации типранавира в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения желаемого антивирусного эффекта. Пациенты должны быть проинформированы об этом.

Аптивус не способен излечить ВИЧ-1 инфекцию или СПИД. У пациентов, которые получают Аптивус или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Способность препарата уменьшать риск передачи ВИЧ-1 другим лицам не установлена.

В клинические исследования препарата Аптивус не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что позволило бы установить, отличается ли эффект лечения в этой возрастной группе от эффекта у более молодых пациентов. В целом, применение препарата Аптивус у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Нарушения функции печени и гепатотоксичность
Перед началом терапии препаратом Аптивус и ритонавиром в низкой дозе должны проводиться соответствующие лабораторные исследования, эти исследования необходимо проводить регулярно в ходе лечения. Более частый контроль требуется в тех случаях, когда Аптивус и ритонавир в низкой дозе применяются у пациентов с исходно повышенной активностью АСТ и АЛТ или при наличии активного гепатита B или C, поскольку в таких случаях может быть повышен риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени.

Терапию препаратом Аптивус не следует начинать у пациентов, у которых исходная активность АСТ или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). В случае бессимптомного повышения активности АСТ или АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, терапию препаратом Аптивус следует прекратить.

В случае развития клинических признаков гепатита терапию препаратом Аптивус следует прекратить.

Если установлена другая причина (например, острый гепатит A, B или C, заболевание желчного пузыря, применение других лекарственных препаратов) или если потенциальная польза от применения типранавира превышает возможный риск, то после возвращения активности АСТ/АЛТ к исходным значениям может рассматриваться вопрос о возобновлении применения препарата Аптивус .

Имеются клинические сообщения о том, что совместное применение типранавира с низкой дозой ритонавира сопровождалось развитием гепатита и декомпенсацией функции печени, в том числе со смертельным исходом. Это, как правило, происходило у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, принимающих многочисленные сопутствующие лекарственные средства. Причинную связь с применением препарата Аптивус и низкой дозой ритонавира установить не удалось. У пациентов с признаками или симптомами гепатита лечение препаратом Аптивус должно быть прекращено. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения препарата Аптивус пациентам, у которых имеются анамнестические сведения о повышении активности ферментов печени или о гепатите.

Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с нарушениями функции печени, и с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться. Аптивус противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (класса B или C по классификации Чайлд- Пью).

Нарушения функции почек. Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации препарата в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается.

Гемофилия. У пациентов с гемофилией типа A и B, у которых применялись ингибиторы протеазы, сообщалось об учащении кровотечений, включая развитие спонтанных подкожных гематом и гемартроза. У некоторых пациентов дополнительно применялся фактор VIII. Более чем у половины таких больных лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось (если перед этим оно было прекращено). Причинную связь между ингибиторами протеазы и этими неблагоприятными явлениями установить не удалось.

Внутричерепные кровотечения. Отмечено, что применение препарата Аптивус совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов гематологических нарушений или нарушений коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.

Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших Аптивус в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением препарата Аптивус и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.

Влияние на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.
Аптивус , применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, должен использоваться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, возникающих вследствие травм, хирургических операций или других причин, или у пациентов, которые получают лекарственные препараты, способные увеличивать риск кровотечений (например, антитромбоцитарные средства и антикоагулянты), или высокие дозы витамина E.

Сахарный диабет/гипергликемия. На основании обзора постмаркетинговых данных сообщалось о том, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечалось развитие сахарного диабета или обострение ранее установленного сахарного диабета и гипергликемии. У некоторых пациентов в связи с этими явлениями требовалось применение инсулина или пероральных гипогликемических средств (или коррекция их дозы). В некоторых случаях отмечалось развитие диабетического кетоацидоза.

У пациентов, прекращавших терапию ингибиторами протеазы, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не установлена.

Повышение уровня липидов. Лечение препаратом Аптивус в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами сопровождалось повышением уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме. Уровень триглицеридов и холестерина должен определяться перед началом применения препарата Аптивус и в продолжении терапии. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом клинических данных.

Перераспределение жира. Применение комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к перераспределению жира (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих нарушений в настоящее время неизвестны. Механизм их развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, а также наличие связи между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии установлен в отношении пациентов старшего возраста, пациентов, длительно получающих антиретровирусную терапию и пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями. Во время клинического обследования необходима непосредственная оценка признаков перераспределения жира. Необходимо учитывать уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови натощак. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом клинических данных.

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая Аптивус , сообщалось о развитии синдрома восстановления иммунитета. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с сохранной иммунной системой может развиться воспалительная реакция в ответ на вялотекущие оппортунистические инфекции или на остаточные явления этих инфекций (например, инфекция, вызванная Mycobacterium avium, пневмоцистная пневмония, туберкулез, цитомегаловирус или реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster), что может потребовать обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь) также могут отмечаться в случае синдрома восстановления иммунитета. Однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.

Кожная сыпь
В ходе клинических исследований были зафиксированы случаи кожной сыпи легкой и средней степени тяжести, включая крапивницу, розеолезную сыпь, фотосенсибилизацию. Также отмечались случаи кожной сыпи, сопровождающейся болью или тугоподвижностью суставов, ощущением сдавленности в горле, зудом. В клинических исследованиях с участием подростков случаи сыпи отмечались чаще, чем у взрослых.

Остеонекроз
Этиология остеонекроза мультифакториальна (применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались и при применении типранавира, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов или трудности при движении.

Лечение пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии
Использование препарата Аптивус совместно с низкой дозой ритонавира у пациентов, инфицированных ВИЧ дикого типа, ранее не получавших антиретровирусной терапии, не рекомендуется.

Предостережения в отношении одновременного использования других лекарственных препаратов.
Аптивус , применяемый совместно с ритонавиром, может влиять на концентрацию в плазме других препаратов, а другие препараты могут влиять на концентрацию в плазме типранавира и ритонавира. Описание установленных и потенциальных механизмов взаимодействий типранавира, приведено в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами».

Капсулы препарата Аптивус содержат этанол (7% v/v). Это необходимо принимать во внимание при назначении женщинам в период беременности и грудного вскармливания, детям, пациентам с заболеваниями печени, эпилепсией, пациентам с алкоголизмом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований по влиянию типранавира/ритонавира на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, в связи с возможным развитием головокружения, сонливости и усталости необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. В случае появления усталости, головокружения или сонливости следует избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как управление транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Капсулы 250 мг.
По 120 капсул в пластиковый флакон белого цвета, запечатанный фольгой и укупоренный завинчивающейся пластиковой крышкой с контролем первого вскрытия. Флакон с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре 2-8 °С (в холодильнике).
Вскрытый флакон хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.
После вскрытия флакона, использовать препарат в течение 90 дней.
Не использовать после истечения срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Наименование и адрес места осуществления производства лекарственного препарата (выпускающий контроль качества)

Берингер Ингельхайм Роксан Инк., США
1809 Уилсон Роуд, Колумбус, Огайо 43228, США

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России

ООО «Берингер Ингельхайм»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр.3