Атозицел - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-006756

Торговое наименование:

Атозицел

Международное непатентованное наименование:

атозибан

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав на 1 мл:

действующее вещество: атозибана ацетат в пересчете на атозибан 7,5 мг;
вспомогательные вещества: маннитол 50,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до pH 4,5, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание:

прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

прочие средства, применяемые в гинекологии.

Код ATX:

G02CX01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Атозицел содержит атозибан, синтетический пептид ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-окситоцин). Связываясь с рецепторами окситоцина человека, атозибан является конкурентным антагонистом человеческого окситоцина. В ходе доклинических исследований было показано, что атозибан, взаимодействуя с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, ингибируя таким образом его действие. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро, в течение 10 мин сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Фармакокинетика

У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (от 10 до 300 мкг/мин в течение 12 ч), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Было установлено, что фармакокинетические показатели (объем распределения, клиренс и период полувыведения) не зависят от дозы.

Распределение

В случаях преждевременных родов у женщин, получавших атозибан в виде внутривенной инфузии (300 мкг/мин в течение 6-12 ч), устойчивая концентрация в плазме достигалась в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442±73 нг/мл, в интервале 298-533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями начального (t_α) и конечного (t_β) периода полувыведения 0,21±0,01 и 1,7±0,3 ч, соответственно. Среднее значение клиренса – 41,8 ± 8,2 л/ч. Среднее значение объема распределения составляет 18,3±6,8 л.

Связь атозибана с белками плазмы у беременных женщин составляет от 46 до 48%. Неизвестно, имеются ли существенные различия в содержании свободной фракции в организмах матери и плода. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана здоровой беременной женщине со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери равно 0,12.

Метаболизм

В плазме крови и моче человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита Ml и концентрации атозибана в плазме крови составляло 1,4 и 2,8 на второй час после начала инфузии и после ее прекращения соответственно. Неизвестно, накапливается ли Ml в тканях. Основной метаболит Ml приблизительно в 10 раз слабее, чем атозибан, угнетает вызванные окситоцином сокращения матки in vitro. Метаболит Ml проникает в грудное молоко (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Ингибирование атозибаном изоформ цитохрома Р450 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах. Концентрация атозибана в моче в 50 раз меньше концентрации Ml. Неизвестно, какая доля атозибана выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых группах пациенток

Фармакокинетика атозибана у пациенток с почечной и печеночной недостаточностью не изучалась.

Показания к применению

Препарат Атозицел показан к применению при угрозе преждевременных родов у беременных при наличии следующих критериев:

• регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 секунд и частотой 4 и более раз в течение 30 минут;
• раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см у нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%;
• срок беременности от 24 до 33 полных недель;
• нормальная частота сердечных сокращений у плода.

Противопоказания

• Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель.
• Преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель.
• Нарушение сердечного ритма плода.
• Дородовое маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения.
• Эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения.
• Внутриутробная смерть плода.
• Подозрение на внутриматочную инфекцию.
• Предлежание плаценты.
• Отслойка плаценты.
• Любые состояния матери и плода, при которых пролонгирование беременности представляет опасность.
• Гиперчувствительность к атозибану и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности атозибана у беременных в возрасте до 18 лет).

С осторожностью

У пациенток с нарушением функции печени; при многоплодной беременности и/или сопутствующем применении других токолитиков.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов в сроке гестации от 24 до 33 полных недель.

Исследования эмбрио- и фетотоксичности не обнаружили токсического действия атозибана.

Исследования влияния атозибана на ранний период эмбриогенеза не проводились.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Атозицел в период грудного вскармливания противопоказано. В случае диагностирования беременности во время грудного вскармливания ребенка, на период применения препарата Атозицел грудное вскармливание следует прекратить в связи с выделением окситоцина, что может способствовать усилению сокращения матки и нейтрализовать эффект токолитической терапии.

Во время клинических исследований влияния атозибана на лактацию не выявлено. Доказано, что небольшое количество атозибана проникает в грудное молоко.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Атозицел должен назначать и проводить квалифицированный врач, имеющий опыт ведения преждевременных родов.

Препарат Атозицел вводят внутривенно, незамедлительно после диагностики преждевременных родов, в 3 последовательных этапа:

1. сначала в течение 1 мин болюсно без разведения вводится 1 флакон препарата Атозицел, раствора для внутривенного введения в дозировке 6,75 мг/0,9 мл (начальная доза 6,75 мг);
2. сразу после болюсного введения атозибана в течение 3-х часов проводится инфузия препарата Атозицел, концентрата для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл, в высокой дозе – 300 мкг/мин (нагрузочная инфузия);
3. далее проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия препарата Атозицел, концентрата для приготовления раствора для инфузий, в дозировке 37,5 мг/5 мл, в низкой дозе – 100 мкг/мин.

Общая продолжительность терапии не должна превышать 48 ч. Максимальная доза препарата Атозицел на весь курс лечения не должна превышать 330,75 мг атозибана. Внутривенное одномоментное введение препарата необходимо осуществлять сразу после постановки диагноза «преждевременные роды». После введения болюсной инъекции следует начинать инфузию препарата внутривенно (готовится из концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего атозибан 37,5 мг/5 мл). Если сократительная активность матки сохраняется без изменений на фоне введения атозибана, следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении.

В таблице представлено полное описание режима дозирования препарата для болюсного введения и последующей инфузии:

Повторное применение

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, его также следует начинать с болюсного введения раствора для внутривенного введения 6,75 мг/0,9 мл (этап 1), за которым следует внутривенная инфузия концентрата для приготовления раствора для инфузий 37,5 мг/5 мл (этапы 2 и 3).

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Данные о применении препарата у пациенток с нарушением функции печени или почек отсутствуют.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью.

Способ применения препарата

Этапы 2 и 3

Перед введением раствора флаконы следует осмотреть визуально на предмет наличия нерастворенных частиц и изменения цвета раствора.

Для внутривенной инфузии, которую проводят сразу после введения болюсной дозы, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл, разводят в одном из следующих растворов:

• 0,9% раствор натрия хлорида;
• раствор Рингера;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы).

Из флакона, содержащего 100 мл одного из вышеперечисленных растворов для разведения, отбирают 10 мл. Затем во флакон вводят 10 мл (2 флакона по 5 мл) препарата Атозицел, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл, для получения концентрации 75 мг атозибана в 100 мл.

Полученный таким образом раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать нерастворенных частиц.

Нагрузочную инфузию проводят путем введения приготовленного раствора со скоростью 24 мл/ч (т.е. 18 мг/ч) в течение 3 ч. Введение препарата следует проводить под надлежащим медицинским контролем в акушерском отделении. Через 3 ч скорость инфузии снижается до 8 мл/ч.

Для продолжения инфузии необходимо приготовить следующие 100 мл раствора методом, описанным выше.

Необходимо пересчитать количество препарата для соблюдения указанной пропорции в случае использования емкости другого объема.

Для того, чтобы достичь точного дозирования препарата, необходимо откалибровать скорость введения в приборе для дозированной внутривенной инфузии в каплях в минуту. Камера для внутривенной микрокапельной инфузии (инфузомат) может обеспечить удобный диапазон скорости инфузии в пределах рекомендованных доз препарата Атозицел.

В случае необходимости одновременного внутривенного введения других лекарственных средств возможно применение разделенной канюли для внутривенного введения или использования другого места введения. Такой способ позволяет применять независимое управление скоростью инфузии в процессе введения.

Срок годности приготовленного раствора для инфузий 24 ч.

Применение препарата в особых клинических группах пациенток

У девочек-подростков в возрасте до 18 лет

Эффективность и безопасность атозибана у беременных в возрасте до 18 лет не установлены.

У пациенток с почечной недостаточностью

Применение атозибана у пациенток с почечной недостаточностью не изучалось. Коррекции дозы у таких пациенток не требуется, так как через почки выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с печеночной недостаточностью

Клинические данные о применении атозибана у пациенток с печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью.

Побочное действие

Во время клинических исследований у 48% беременных, получавших терапию атозибаном, были зарегистрированы нежелательные реакции, как правило, средней тяжести. Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота (в 14% случаев).

Специфических нежелательных реакций у новорожденных на фоне введения атозибана не выявлено. Нежелательные реакции у новорожденных были сопоставимы с группами плацебо и β-адреномиметиков.

Возможные нежелательные реакции при применении атозибана распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Пострегистрационный опыт применения

Респираторные нарушения, такие как одышка и отек легких, особенно при сопутствующем применении других лекарственных средств с токолитическим действием, таких как блокаторы «медленных» кальциевых каналов и β-адреномиметики, и/или у женщин с многоплодной беременностью были выявлены в пострегистрационном периоде наблюдения.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Описано несколько случаев передозировки. Специфические симптомы и признаки отсутствуют. Специфический антидот атозибана неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Как показали исследования in vitro, атозибан не является субстратом системы цитохрома Р450 и не ингибирует метаболизм препаратов ферментами этой системы, поэтому маловероятно участие атозибана в лекарственных взаимодействиях, опосредованных цитохромом Р450.

В ходе исследования у здоровых женщин-добровольцев при совместном применении с бетаметазоном и лабеталолом не было отмечено клинически значимых взаимодействий.

Особые указания

В случае применения атозибана при подозрении на преждевременный разрыв околоплодного пузыря преимущества задержки родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функций печени и почек отсутствует. Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана. У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Опыт применения атозибана при многоплодной беременности, а также при сроках беременности от 24 до 27 недель ограничен (из-за небольшого числа беременных, получавших терапию атозибаном). Преимущество применения атозибана в этих подгруппах не установлено.

Возможно повторное применение препарата Атозицел, но не рекомендуется применение более 3-х повторных курсов (из-за ограниченного клинического опыта повторного применения).

В случае внутриутробной задержки развития плода решение о продолжении или возобновлении инфузии атозибана зависит от оценки зрелости плода.

В случае отсутствия снижения сократительной активности матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за частотой сердечных сокращений плода.

Как антагонист окситоцина атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение. Поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов. Во время клинических исследований нарушений сокращения мышц матки после родов не наблюдалось.

Многоплодная беременность и лекарственные средства с токолитическим действием, такие как блокаторы «медленных» кальциевых каналов и β-адреномиметики, связаны с повышенным риском развития отека легких. Поэтому атозибан следует применять с осторожностью в случае многоплодной беременности и/или сопутствующего применения других токолитиков (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на фертильность

Исследования влияния атозибана на фертильность не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Неприменимо, учитывая показания к применению.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 7,5 мг/мл,

по 5 мл препарата помещают во флакон бесцветного нейтрального стекла или бесцветного стекла I гидролитического класса, укупоренный пробкой для инъекционных флаконов из бромбутилового каучука и обкатанный алюминиево-пластиковым колпачком. На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

1 флакон с препаратом в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или пленки из полиэтилентерефталата и инструкцию по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 8 °С в оригинальной упаковке (флакон в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «Фарм-Синтез», Россия
Адрес: 249010, Россия, Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы, фасовщик (первичная упаковка)

ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО», Россия
171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, Д. 6а

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

1. ООО «Фарм-Синтез», Россия
249010, Россия, Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30, пом. 4
249010, Россия, Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30, стр.16
или
2. ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО», Россия
171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а

Выпускающий контроль качества

ООО «Фарм-Синтез», Россия
249010, Россия, Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30. пом.4

Организация, принимающая претензии

ООО «Фарм-Синтез», Россия
121357, г. Москва, ул. Верейская, д.29, стр. 134, БЦ «Верейская Плаза III», 4 этаж, офис А 403