Брукинза - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-007487

Торговое наименование:

БРУКИНЗА

Международное непатентованное или группировочное наименование:

занубрутиниб

Лекарственная форма:

капсулы

Состав

В одной капсуле содержится:

Действующее вещество: занубрутиниб 80,0 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) 263,8 мг, кроскармеллоза натрия 10,8 мг, натрия лаурилсульфат 1,8 мг, кремния диоксид коллоидный 1,8 мг, магния стеарат 1,8 мг.

Состав твердой желатиновой капсулы:
Корпус: желатин 56,45 мг, диоксид титана 1,15 мг.
Крышечка: желатин 37,63 мг, титана диоксид 0,77 мг, чернила для нанесения надписи на крышечку капсулы* 0,03 мг.

* Состав чернил для нанесения надписи на крышечку капсулы: шеллак глазуревидный – 45% (20% этерифицированный) в этанолеˆ – 59,42%; краситель железа оксид черный – 24,65%; N-бутанолˆ – 9,75%; вода очищеннаяˆ – 3,249%; пропиленгликоль – 1,3%; этанолˆ – 1,08%; изопропанолˆ – 0,55%; аммиак водный 28% ˆ – 0,001%.

ˆ Данные растворители/жидкости не содержатся в лекарственном препарате, удаляются во время высыхания чернил.

Описание

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка от белого до почти белого цвета. На крышечке имеется надпись черными чернилами «ZANU 80». Содержимое капсулы – порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы, ингибитор тирозинкиназы Брутона.

Код ATX:

L01EL03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Занубрутиниб – это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена В-клетки и цитокиновых рецепторных путей. В В-клетках передача сигналов ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, доставки, хемотаксиса и адгезии В-клеток.

Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимому ингибированию активности ТКБ. В доклинических исследованиях занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных В-клеток и уменьшал рост опухоли.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, при терапии в дозе 320 мг в сутки, медиана устойчивого связывания БТК в мононуклеарных клетках периферической крови на уровне 100% поддерживалась в течение 24 часов. Средняя постоянная степень занятости ТКБ в лимфатических узлах составляла от 94% до 100% после приема утвержденной рекомендованной дозы.

Кардиоэлектрофизиология

При применении утвержденных рекомендуемых доз (160 мг два раза в день или 320 мг один раз в день) не было клинически значимых влияний на интервал QTc. Влияние занубрутиниба на интервал QTc в сверхтерапевтической концентрации не оценивалось.

Фармакокинетика

Абсорбция

Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Т_max) занубрутиниба составляет 2 часа.

Влияние пищи на занубрутиниб

У здоровых участников после приема пищи с высоким содержанием жиров (приблизительно 1000 калорий, из которых 50% общей калорийности составляют жиры) никаких клинически значимых различий в AUC или С_max занубрутиниба не наблюдалось.

Распределение

Связывание занубрутиниба с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Соотношение крови концентрации в крови и плазме составляет 0,7-0,8. Средний геометрический (% CV) равновесный наблюдаемый объем распределения занубрутиниба составляет 881 (95%) л.

Метаболизм

Занубрутиниб в основном метаболизируется изоферментом CYP3A.

Взаимодействие с транспортными белками

Занубрутиниб, является субстратом Р-гликопротеина. Занубрутиниб не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 или ОАТР1ВЗ.

Выведение

При однократном приеме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг, медиана периода полувыведения (t_1/2) занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 часов. Средний установленный клиренс занубрутиниба (СТ/Е) оставляет 182 л/ч. При однократном приеме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба, примерно 87% дозы выводилось через кишечник (38% в неизмененном виде) и 8% через почки (менее 1% в неизмененном виде).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба в зависимости от возраста (от 19 до 90 лет), пола, расы (азиаты, европеоиды и другие), массы тела (от 36 до 140 кг).

Пациенты с нарушением функции почек

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при легкой или средней степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин по Кокрофту-Голту). Влияние тяжелой почечной недостаточности (КК <30 мл/мин по Кокрофту-Голту) и диализа) на фармакокинетику занубрутиниба неизвестно.

Пациенты с нарушением функции печени

В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики занубрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) общая AUC занубрутиниба увеличилась на 11%, на 21% у пациентов средней степени тяжести печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью) и на 60% у пациентов тяжелой степени тяжести печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несвязанная AUC занубрутиниба увеличилась на 23% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью), на 43% у пациентов средней степени тяжести печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью) и на 194% у пациентов тяжелой степени тяжести печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания к применению

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) у взрослых пациентов, которые ранее получали, по крайней мере, одну предшествующую терапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к занубрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

По данным исследований на животных, занубрутиниб может нанести вред плоду при приеме во время беременности. Нет доступных данных об использовании препарата БРУКИНЗА у беременных женщин для оценки связанного с лекарственным препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам, при экспозиции, в 5 раз превышающей те, о которых сообщалось у пациентов при рекомендованной дозе 160 мг два раза в день, в период органогенеза было связано с пороком развития сердца плода. Рекомендуется избегать беременности при приеме препарата БРУКИНЗА. Если препарат используется во время беременности, или, если пациентка забеременеет во время приема препарата БРУКИНЗА, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестен.

Грудное вскармливание

Нет данных о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в материнском молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных реакций на фоне приема препарата БРУКИНЗА у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам, рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом БРУКИНЗА и в течение как минимум двух недель после последней дозы.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата БРУКИНЗА на фертильность у людей.

Комбинированное исследование фертильности самцов и самок и раннего эмбрионального развития было проведено на крысах при пероральных дозах занубрутиниба от 30 до 300 мг/кг/день. Не было отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок, но при самой высокой вводимой дозе отмечались морфологические аномалии в сперме и увеличение постимплантационных потерь. Высокая доза 300 мг/кг/день примерно в 10 раз больше рекомендуемой для человека дозы, исходя из площади поверхности тела. Контрацепция

Женщины

Препарат БРУКИНЗА может причинить вред плоду при приеме во время беременности (см. выше подраздел «Беременность»). Пациенткам в репродуктивном возрасте рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом БРУКИНЗА и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы препарата БРУКИНЗА. Если данный препарат используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема данного препарата, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Мужчины

Мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время приема препарата БРУКИНЗА и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы препарата БРУКИНЗА.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом БРУКИНЗА следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Дозы

Мантийноклеточная лимфома: 160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Пропуск приема дозы препарата

При пропуске дозы пациенту следует принять пропущенную дозу препарата БРУКИНЗА сразу после того, как вспомнит об этом, следующую дозу следует принять в обычное время. Если приближается время приема следующей дозы, пропущенную дозу не следует принимать, а следующая доза должна быть принята в обычное время.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при печеночной недостаточности

Рекомендуемая доза препарата БРУКИНЗА для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью составляет 80 мг перорально два раза в день (см. подразделы «Применение у особых групп пациентов», «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы при лекарственном взаимодействии

Рекомендуемая коррекция доз препарата БРУКИНЗА при взаимодействии с другими лекарственными препаратами представлена в Таблице 1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Таблица 1: Коррекция доз при применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A

После прекращения приема ингибитора изофермента CYP3A возобновите предыдущую дозу БРУКИНЗА (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Коррекция дозы при возникновении нежелательных реакций

Рекомендуемая коррекция доз препарата БРУКИНЗА при возникновении нежелательных реакций степени 3 и выше представлена в Таблице 2:

Таблица 2: Рекомендуемая коррекция доз препарата БРУКИНЗА при возникновении нежелательных реакций

Бессимптомный лимфоцитоз не следует рассматривать как нежелательную реакцию, этим пациентам следует продолжать прием БРУКИНЗА.

Способ применения

Капсулы препарата БРУКИНЗА следует проглатывать целиком, запивая водой, не вскрывать, не ломать и не разжевывать капсулы. Препарат БРУКИНЗА можно принимать с пищей или без нее.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата БРУКИНЗА у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин по Кокрофту-Голту) не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»). Мониторируйте возникновение нежелательных реакций на фоне приема препарата БРУКИНЗА у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин по Кокрофту-Голту) или на диализе.

Нарушение функции печени

Коррекцию дозы препарата БРУКИНЗА рекомендуется проводить пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. подраздел «Коррекция дозы»). Безопасность препарата БРУКИНЗА у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не оценивалась. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Рекомендуется мониторировать нежелательные реакции на фоне приема препарата БРУКИНЗА у пациентов с нарушением функции печени (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность при применении у детей до 18 лет не установлены.

Побочное действие

Профиль безопасности

Безопасность препарата БРУКИНЗА оценивалась у 118 пациентов с МКЛ, которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию в двух клинических испытаниях. Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 36 пациентов (31%). Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были пневмония (11%) и кровотечение (5%). Из 118 пациентов с МКЛ, получавших препарат БРУКИНЗА, 8 (7%) пациентов прекратили лечение из-за нежелательных реакций. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к прекращению лечения, была пневмония (3,4%). У одного (0,8%) пациента возникла нежелательная реакция, приведшая к снижению дозы (гепатит В).

Таблица 3: Нежелательные реакции (≥10%) у пациентов, получавших препарата БРУКИНЗА в испытаниях BGB-3111-206 и BGB-3111-AU-003

¹ Инфекции верхних дыхательных путей включает инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.
² Пневмония включает пневмонию, грибковую пневмонию, криптококковую пневмонию, стрептококковую пневмонию, атипическую пневмонию, легочную инфекцию, инфекцию нижних дыхательных путей, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей инфекцию дыхательных путей вирусная.
³ Включает нежелательную реакцию с летальным исходом.
⁴ Сыпь включает все связанные термины, содержащие сыпь.
⁵ Кровоподтек включает все связанные термины, включая кровоподтек, ушиб, экхимоз.
⁶ Кровоизлияние включает все связанные термины, содержащие кровоизлияние, гематому
⁷ Скелетно-мышечная боль включает скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в спине, артралгию, артрит.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдались у <10% пациентов с МКЛ, включают обширное кровотечение (определяемое как кровотечение ≥3 степени или кровотечение в ЦНС любой степени) (5%), гиперурикемию (6%) и головную боль (4,2%).

Таблица 4: Выборочные лабораторные отклонения¹ (> 20%) у пациентов с ЛКМ в исследованиях BGB-3111-206 и BGB-3111-AU-003

¹ На основе лабораторных измерений.
² Бессимптомный лимфоцитоз – известный эффект ингибирования ТКБ.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Из 641 пациента, участвовавшего в клинических исследованиях препарата БРУКИНЗА, 49% были старше 65 лет, а 16% – старше 75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между более молодыми и пожилыми пациентами не наблюдалось.

Передозировка

Симптомы передозировки препарата БРУКИНЗА не установлены, специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Действующие вещества, способные повысить концентрацию занубрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента СУР3А

Одновременный прием нескольких доз ингибиторов изофермента СУР3А увеличивает С_max и AUC занубрутиниба (Таблица 5). Пациенты, принимающие мощные ингибиторы СУР3А совместно с препаратом БРУКИНЗА, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

Таблица 5: Фактическое и прогнозируемое увеличение концентрации занубрутиниба на фоне одновременного приема с ингибиторами изофермента СУР3А

Действующие вещества, способные снизить концентрацию занубрутиниба в плазме

Индукторы изофермента CYP3A: одновременный прием нескольких доз рифампицина (сильный индуктор изофермента CYP3A) снижал С_max занубрутиниба на 92% и AUC на 93%.

Рассчитано, что одновременный прием нескольких доз эфавиренза (умеренный индуктор изофермента CYP3A) снижает С_max занубрутиниба на 58% и AUC на 60%.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н₂-рецепторов).

Действующие вещества, на концентрацию которых в плазме может повлиять препарат БРУКИНЗА

Субстраты изофермента CYP3A: одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает С_max мидазолама (субстрата изофермента CYP3A) на 30% и AUC на 47%.

Субстраты изофермента CYP2C19: одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает С_max омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) на 20% и AUC на 36%.

Другие субстраты изофермента CYP: не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и расчетной фармакокинетики росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) при одновременном применении с занубрутинибом.

Изоферменты CYP: занубрутиниб является индуктором изофермента CYP2B6.

Особые указания

Геморрагические явления

Серьезные геморрагические явления, включая летальные исходы, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести или выше, включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение, гематурию и гемоторакс), были зарегистрированы у 2% пациентов. Кровотечения любой степени, включая пурпуру и петехии, наблюдались у 50% пациентов, с онкогематологическими заболеваниями. Совместное, применение с антиагрегантами, антикоагулянтами или тромболитиками может повышать риск кровотечений. Пациенты, получающие антиагреганты, антикоагулянты или тромболитики, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Необходимо, прекратить прием препарата БРУКИНЗА, при возникновении внутричерепного кровоизлияния любой степени. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата БРУКИНЗА в течение 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.

Инфекции

Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые) и оппортунистические инфекции, включая случаи с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА. Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 23% пациентов. Наиболее распространенной инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики вируса простого герпеса, пневмоцистной пневмонии и других инфекций в соответствии со стандартами оказания помощи пациентам с повышенным риском инфекций. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА, сообщалось о возникновении цитопении 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению (27%), тромбоцитопению (10%) и анемию (8%).

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Вторые первичные злокачественные новообразования

Вторые первичные злокачественные новообразования, в том числе карцинома, не связанная с кожей, возникли у 9% пациентов, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА. Наиболее частым вторым первичным злокачественным новообразованием был рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи), о котором сообщалось у 6% пациентов. Пациентам рекомендуется использовать солнцезащитные средства.

Сердечные аритмии

Мерцание предсердий и трепетание предсердий наблюдались у 2% пациентов, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА. Пациенты с кардиальными факторами риска, гипертонией и острыми инфекциями могут подвергаться повышенному риску. События 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 0,6% пациентов, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА. Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить электрокардиографию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат БРУКИНЗА не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии занубрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Капсулы, 80 мг.

При фасовке на ООО Каталент СиТиЭс, США

По 120 капсул в банке белого цвета из полиэтилена высокой плотности с контролем первого вскрытия в виде фольги с печатью и укупоренной полипропиленовой крышкой с системой защиты от детей в виде механизма «нажать-повернуть».

При фасовке и/или упаковке на АндерсонБрекон Инк., США

По 120 капсул в банке белого цвета из полиэтилена высокой плотности с контролем первого вскрытия в виде фольги с печатью и укупоренной полипропиленовой крышкой с системой защиты от детей в виде механизма «нажать-повернуть».

По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия в виде прозрачного стикера на верхнем клапане пачки картонной.

При упаковке на ООО «Нанолек», Россия

По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия в виде прозрачных стикеров на верхнем и нижнем клапане пачки картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения

Бейджин Фармасьютикалс ГмбХ
Эшенграбен 27, 4051, Базель, Швейцария.

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

ООО Каталент СиТиЭс
10245 Хикман Миллс Драйв, Канзас Сити, штат Миссури 64137, США.

Фасовщик (Первичная упаковка)

ООО Каталент СиТиЭс
10245 Хикман Миллс Драйв, Канзас Сити, штат Миссури 64137, США.

или

АндерсонБрекон Инк.
4545 Ассембли Драйв, Рокфорд, Иллинойс 61109, США.

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

АндерсонБрекон Инк.
4545 Ассембли Драйв, Рокфорд, Иллинойс 61109, США.

или

ООО «Нанолек», Россия
Кировская область, Оричевский муниципальный район, Лёвинское городское поселение, Биомедицинский комплекс НАНОЛЕК территория.

Выпускающий контроль качества

ООО «Нанолек», Россия
Кировская область, Оричевский муниципальный район, Лёвинское городское поселение, Биомедицинский комплекс НАНОЛЕК территория.

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя

ООО «Нанолек», Россия
127055, г. Москва, ул. Бутырский вал, д. 68/70, стр.1, этаж 2, пом. I, ком. 23-37.