Дабловир - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-003961
Торговое наименование препарата
Дабловир®
Международное непатентованное наименование
Тенофовир + Эмтрицитабин
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг, эмтрицитабин 200,0 мг;
вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 60,0 мг, лактозы моногидрат 80,0 мг, магния стеарат 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 300,0 мг, крахмал прежелатинизированный 50,0 мг;
оболочка: пленочное покрытие 30,0 мг.
В состав пленочного покрытия входят: поливиниловый спирт (38,60%), титана диоксид (Е171) (28,98%), тальк (17,50%), полиэтиленгликоль (10,90%), лецитин (3,00%), алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) (1,00%), алюминиевый лак на основе красителя желтый солнечный закат FCF (Е110) (0,02%).
Описание
Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе - ядро белого цвета.Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средство
Код АТХ
J05AR03
Фармакодинамика:
Дабловир® - комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Дабловир® проявляет специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.
Механизм действия
Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, являющийся нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы. Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина.
Тенофовир и эмтрицитабин обладают специфической активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.
Тенофовир и эмтрицитабин фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием тенофовира дифосфата и эмтрицитабина трифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и тенофовир, и эмтрицитабин при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурируют с натуральными субстратами дезоксиаденозин 5'-трифосфатом и дезокситидин 5'-трифосфатом соответственно, ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-1, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И тенофовира дифосфат, и эмтрицитабина трифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.
Противовирусная активность
При использовании комбинированного препарата, содержащего в фиксированной дозе тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.
Тенофовира дизопроксил фумарат
Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС50 (ЕС50 - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) составила 0,04-8,5 мкмоль. Тенофовир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F, G и О (ЕС50 находилась в диапазоне 0,5 - 2,2 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1,6-4,9 мкмоль).
Эмтрицитабин
Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС50 находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл).
Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (ЕС50 составила 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 составила 0,007-1,5 мкмоль).
Резистентность
В исследованиях in vitro и у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру и эмтрицитабину, возникновение которой было обусловлено K65R и M184V/I аминокислотными замещениями в обратной транскриптазе ВИЧ соответственно.
Других механизмов появления резистентности к тенофовиру или эмтрицитабину выявлено не было.
Фармакокинетика:
Одна таблетка препарата Дабловир® биоэквивалентна одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг) плюс одной капсуле эмтрицитабина (200 мг).
После приема однократной дозы комбинированного препарата, содержащего фиксированную дозу тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина, натощак или с пищей максимальная концентрация (Сmах) тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 1 до 2,75 часов и от 0,75 до 1,75 часа соответственно. Одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата, при этом площадь под кривой "концентрация-время" и максимальная концентрация (Сmах) тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.
Тенофовира дизопроксил фумарат
После перорального приема ВИЧ-инфицированными больными тенофовира дизопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Максимальная концентрация тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приема натощак и через два часа после приема с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет примерно 25%.
Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0,7% и 7,2% в зависимости от концентрации тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
В исследованиях in vitro было показано, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. В дозах, более чем в 300 раз превышающих терапевтические, тенофовир не воздействовал на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1). Тенофовира дизопроксил фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением CYP1А1/2 (отмечалось небольшое (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата цитохрома CYP1A1/2).
Тенофовир элиминируется главным образом через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения (Т1/2) тенофовира составляет примерно 17 часов.
Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.
Эмтрицитабин
После перорального приема эмтрицитабин быстро абсорбируется и максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается через 1-2,75 часа после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных Сmах эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее± стандартное отклонение) составляет 1,8±0,7 мкг/мл, а площадь под кривой "концентрация-время" при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10,0±3,1 час*мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC90 - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.
Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют об отсутствии ингибирующего влияния эмтрицитабина на изоферменты цитохрома Р450 человека.
Эмтрицитабин элиминируется в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (~9% от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (~4% от дозы).
Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. После однократного перорального приема дозы период полувыведения (Т1/2) эмтрицитабина из плазмы составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного периода полувыведения эмтрицитабина - 5'трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.
При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабин в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.
Доклинические данные по безопасности
Тенофовира дизопроксил фумарат
Тенофовира дизопроксил фумарат не продемонстрировал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не известны. В тесте на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксил фумарат показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат также был отрицательным.
Эмтрицитабин
Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.
Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.
Показания:
Лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину и/или любому другому компоненту препарата;
- детский возраст менее 18 лет;
- пациенты с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим гемодиализ;
- период лактации;
- одновременный прием с диданозином, адефовиром и другими препаратами, содержащими тенофовир или эмтрицитабин;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, так как препарат содержит лактозу.
С осторожностью:
- Пожилой возраст старше 65 лет;
- почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин.
Беременность и лактация:
Дабловир® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.
Способ применения и дозы:
Внутрь, во время приема пищи или натощак по 1 таблетке препарата Дабловир® 1 раз в сутки.
Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Дабловир® определяется индивидуально лечащим врачом.
Коррекция режима дозирования
Пожилые пациенты
Нет информации о подборе дозы пациентам старше 65. Пожилым пациентам подбирать режим дозирования нужно с осторожностью, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболеваний или прием других лекарственных средств.
Нарушение функции почек
Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.
У пациентов с фоновым клиренсом креатинина 30-49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1. При лечении таких пациентов следует следить за клинической реакцией на лечение и за функцией почек.
Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина
|
|
Клиренс креатинина (мл/мин)1 | |
|
≥50 |
30-49 | |
|
Рекомендуемый интервал между приемами |
Каждые 24 часа |
Каждые 48 часов |
|
1При подсчетах использовали идеальную массу тела. |
Нарушение функции печени
Безопасность и эффективность препарата Дабловир® не установлены у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
Фармакокинетика препарата Дабловир® и эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени.
Фармакокинетика тенофовира изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью, и было показано, что коррекции дозы тенофовира таким пациентам не требуется.
С учетом минимального печеночного метаболизма и преимущественного выведения эмтрицитабина почками представляется маловероятной необходимость коррекции дозы препарата Дабловир® при нарушении функции печени.
Побочные эффекты:
Так как Дабловир® содержит тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые ассоциируются с этими антиретровирусными препаратами.
Побочные действия классифицировали по частоте согласно рекомендациям ВОЗ следующим образом: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%).
Классификация НПР в соответствии с MedDRA.
Таблица 2. Нежелательные явления, связанные с применением каждого из компонентов препарата.
|
Частота |
Эмтрицитабин |
Тенофовира дизопроксил фумарат |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
|
Часто |
Нейтропения |
|
|
Нечасто |
Анемия |
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы | ||
|
Часто |
Аллергические реакции |
|
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
|
Очень часто |
|
Гипофосфатемия |
|
Часто |
Гипергликемия, гипертриглицеридемия |
|
|
Нечасто |
|
Гипокалиемия |
|
Редко |
|
Лактат-ацидоз |
|
Нарушения со стороны нервной системы и психики | ||
|
Очень часто |
Головная боль |
Головокружение |
|
Часто |
Головокружение, бессонница, нарушения сна |
Головная боль |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
|
Очень часто |
Диарея, тошнота |
Диарея, рвота, тошнота |
|
Часто |
Повышение активности амилазы, в том числе панкреатической амилазы, повышение активности сывороточной липазы, рвота боль в животе, диспепсия |
Боль в животе, вздутие живота, метеоризм |
|
Нечасто |
|
Панкреатит |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
|
Часто |
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемия |
Повышение активности "печеночных" трансаминаз |
|
Редко |
|
Жировая дистрофия печени, гепатит |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
|
Очень часто |
|
Сыпь |
|
Часто |
Везикулярно-булезная, пустулезная сыпь, макуло- папулезная сыпь, крапивница, зуд, изменение цвета кожи |
|
|
Нечасто |
Ангионевротический отек |
|
|
Редко |
|
Ангионевротический отек |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
|
Очень часто |
Повышение уровня креатинкиназы |
|
|
Нечасто |
|
Рабдомиолиз, мышечная слабость |
|
Редко |
|
Остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), миопатия |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
|
Нечасто |
|
Повышение концентрации креатинина, протеинурия |
|
Редко |
|
Нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, почечная тубулопатия проксимального типа (включая синдром Фанкони), нефрит, в том числе острый интерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет |
|
Со стороны организма в целом | ||
|
Очень часто |
|
Астения |
|
Часто |
Боль, астения |
|
Следующие нежелательные реакции могут появляться при применении комбинированной антиретровирусной терапии.
Метаболические нарушения - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия, липодистрофия, в том числе потеря периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, молочная гипертрофия, дорсоцервикальное ожирение (горб буйвола).
Остеонекроз - зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Частота неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета - могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса), которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.
Передозировка:
Клинические данные по применению препарата Дабловир® в дозах, превышающих терапевтические дозы, отсутствуют.
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости - проводить стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализом выводится до 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира дизопроксила фумарата.
Взаимодействие:
Взаимодействия с участием тенофовира
Диданозин. При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактат-ацидоз, в том числе с летальным исходом). Одновременное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки приводило к уменьшению количества СD4-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение препарата Дабловир® и диданозина не рекомендуется.
Адефовир. Дабловир® не следует применять одновременно с адефовиром, так как в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.
Энтекавир. При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.
Атазанавир/ритонавир. Атазанавир проявил способность повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с препаратом Дабловир® получают атазанавир, на случай возникновения нежелательных явлений, связанных с приемом тенофовира. При совместном назначении с препаратом Дабловир® рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритонавиром 100 мг. Не следует принимать препарат Дабловир® одновременно с атазанавиром без ритонавира.
Лопинавир/ритонавир. Коррекция дозы не предусмотрена. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 32%, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.
Дарунавир/ритонавир. Коррекция дозы не предусмотрена. При одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 22%, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.
Нефротоксичные лекарственные препараты. Тенофовир выводится из организма, в основном, через почки. Одновременное применение препарата Дабловир® с препаратами, которые влияют на функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира и/или других совместно применяемых препаратов, которые выводятся почками.
Необходимо избегать применения препарата Дабловир® одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами. Примерами таких препаратов, но не ограниченных этим списком, могут быть аминогликозиды, амфотрецин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ганцикловир или интерлейкин-2.
С учетом того, что такролимус оказывает влияние на почечную функцию, рекомендован тщательный мониторинг состояния пациента при совместном назначении такролимуса с препаратом Дабловир®.
Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовиром и эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (бустированным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, гормональными пероральными контрацептивами (норгестимат/ этинилэстрадиол).
Взаимодействия с участием эмтрицитабина
Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и фамцикловиром, индинавиром, ставудином, тенофовира дизопроксила фумаратом, зидовудином.
Взаимодействие эмтрицитабина с атазанавиром/ритонавиром; лопинавиром/ритонавиром; дарунавиром/ритонавиром; диданозином не изучено.
Особые указания:
Общие
Дабловир® - это комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Поэтому это лекарственное средство не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир, эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином) или адефовир (из-за его сходства с тенофовиром). Это такие препараты, как Виреад (тенофовир), Эмтрива (эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир), Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир (ламивудин), Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир/ламивудин), Тризивир (абакавир/ламивудин/зидовудин), Гепсера (адефовир), Эвиплера (эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир).
Не рекомендуется применение препарата Дабловир® как составного элемента трехкомпонентной нуклеозидной схемы лечения.
Во избежание осложнений Дабловир® применяют под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.
Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты.
Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.
Пациентов следует информировать о том, что терапия препаратом Дабловир® не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Лактатацидоз/выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией
При применении у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеотидных и нуклеозидных аналогов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактатацидоза и выраженного увеличения печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом.
Клинические и лабораторные признаки лактатацидоза выявляются обычно через несколько месяцев после начала лечения, но возможно развитие данного осложнения и в более короткие сроки. Чаще развивается у пациентов с заболеваниями печени и у тучных пациентов, особенно у женщин.
В связи с высоким риском развития лактатацидоза следует соблюдать осторожность при назначении препарата Дабловир® пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь).
Особую группу риска могут представлять пациенты с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином.
Прием нуклеозидных или нуклеотидных аналогов следует прекратить у пациентов с симптомами гиперлактатемии, метаболическим лактоацидозом, прогрессирующей гепатомегалией или быстрым повышением активности аминотрансфераз.
При появлении у пациента клинических (тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса, нарушение дыхания, неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков лактат-ацидоза (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом Дабловир® следует прекратить.
Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В или С
Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита выше, чем при наличии только ВИЧ инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.
Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В или С.
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Дабловир® в терапии хронического гепатита В. Эмтрицитабин, тенофовир и их комбинация продемонстрировали свою активность против вируса гепатита В в исследованиях фармакодинамики. Ограниченный опыт применения позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовир обладают активностью против вируса гепатита В при использовании в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.
У больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии препаратом Дабловир® могут возникать тяжелые обострения гепатита. У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, которые прекратили применение препарата Дабловир®, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении 6 месяцев. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии хронического гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени (цирроз) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.
Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклезидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом С, получающим терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина, в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, контролировать лабораторные показатели.
Пациенты с нарушением со стороны почек
Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат выводятся, в основном, почками.
При использовании тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, почечной тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони).
Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина перед началом лечения, а также во время терапии препаратом Дабловир® по клиническим показаниям. У больных с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек, в том числе при терапии адефовиром, необходимо постоянно контролировать клиренс креатинина и концентрацию фосфора в сыворотке крови.
Потенциальную пользу от приема препарата Дабловир® следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.
Следует избегать назначения препарата Дабловир® одновременно или после недавнего применения нефротоксических препаратов.
Влияние на костную систему
В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения комбинированным препаратом, содержащим фиксированную дозу тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования.
Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.
Липодистрофия
У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение аккумуляцию жировой клетчатки, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира ("горб бизона"), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и "кушингоидный вид". Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.
Синдром восстановления иммунитета
Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с тяжелой степенью иммунодефицита возможно развитие обострения бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.
Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией.
На фоне синдрома восстановления иммунитета возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), полимиозит, синдром Гийенна-Барре). Время первичных проявлений варьирует, и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
Тройная терапия нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы
Клинические исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что схемы, содержащие три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), как правило, менее эффективны, чем тройная терапевтическая схема, содержащая два НИОТ в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), либо ингибитором протеазы ВИЧ-1. Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином, так же как и в комбинации с ламивудином и диданозином), а также развитии резистентности на ранней стадии применения указанных комбинаций при приеме препаратов 1 раз в сутки.
Таким образом, тройные схемы НИОТ следует использовать с осторожностью. У пациентов, принимающих тройной режим только из НИОТ, должно быть проведено тщательное обследование и рассмотрен вопрос о модификации терапии.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), имеются сообщения о таких случаях, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.
Митохондриальная дисфункция
Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo. Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы. Сообщалось о некоторых отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушение поведения). В настоящее время неизвестно являлись ли эти неврологические нарушения преходящими или постоянными. Дети, подвергшиеся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития, в том числе ВИЧ-негативные, имеющие описанные или похожие симптомы, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением на предмет выявления у них митохондриальной дисфункции.
Заболевания печени
Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими Дабловир® в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.
Применение у особых групп пациентов
Пожилой возраст
Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.
Нарушение функции почек
Рекомендовано увеличение интервала между приемами препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Препарат не должен назначаться пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (см. раздел "Коррекция режима дозирования").
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении препаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.
По 3 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
Условия хранения:
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Закрытое акционерное общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД"), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ЗАО "БИОКАД"