Дакарбазин медак - инструкция по применению

Регистрационный номер

П N016026/01

Торговое наименование препарата

Дакарбазин медак

Международное непатентованное наименование

Дакарбазин

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав

Активное вещество:

Дакарбазин 100 мг 200 мг 500 мг 1000 мг

Вспомогательные вещества:

Кислота лимонная безводная	100 мг	200 мг	500 мг	1000 мг
Маннитол	50 мг	75 мг	187,5 мг	375 мг

Описание

Белый или слегка желтоватый порошок или по­ристая масса.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение

Код АТХ

L01AX

Фармакодинамика:

Дакарбазин - цитостатическое средство. Проти­воопухолевый эффект реализуется за счет ингибирования клеточного роста и синтеза ДНК, вне зависимости от клеточного цикла. Дакарбазин обладает алкилирующим действием, а также проявляет другие цитостатические эффекты. Считается, что противоопухолевое действие дакарбазина, не проявляющего собственной ак­тивности, не является прямым, а реализуется за счет микросомального N-деметилирования в печени, приводящего к образованию активных метаболитов: 5-амино-имидазол-4-карбоксамида и метилкатиона, которые обусловливают алкилирующее действие препарата.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения дакарбазин быстро распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 5 %. Кинети­ка препарата в плазме крови носит двухфазный характер: в первой фазе (распределение) период полувыведения (Т1/2) составляет около 20 мин, конечный период полувыведения - 0,5-3,5 ч. Дакарбазин в результате метаболизма в печени при участии цитохрома Р450 образует активные соединения 5-[3-(гидрокси-метил1-3-метил-триазен-1-ил]имидазол-5-карбоксамид (ГММТИК) и 3-монометил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК), далее ка­тализируемый до 5-аминоимидазол-4-карбоксамида.

Метаболизируется в основном в печени посред­ством гидроксилирования и деметилирования; около 20-50% дакарбазина выводится в неизме­ненном виде почками за счет канальцевой сек­реции.

Показания:

- метастазирующая злокачественная меланома;

в составе комбинированной терапии:

- распространенный лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);

- распространенная саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

Имеются сообщения об эффективности приме­нения дакарбазина в сочетании с другими цито­статиками при лечении остеогенной саркомы, саркомы матки, мезотелиомы плевры и брюши­ны, мелкоклеточного рака легких, рака щито­видной железы, карциноида, феохромоцитомы, инсулиномы, нейробластомы и глиом.

Противопоказания:

- повышенная гиперчувствительность к дакарбазину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата,

- беременность и период кормления грудью,

- выраженная лейкопения и/или тромбоцитопения,

- выраженная печеночная или почечная недостаточность

С осторожностью:

Острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), сопутствующая лучевая терапия.

Беременность и лактация:

В доклинических исследованиях было показано, что дакарбазин обладает мутагенным, терато­генным и канцерогенным действием, существует риск тератогенного воздействия препарата на плод. Препарат не должен назначаться во время беременности и кормления грудью. Женщины детородного возраста во время лечения препаратом должны использовать надеж­ные средства контрацепции. В случае наступления беременности женщины должны сразу сообщить об этом своему леча­щему врачу.

Ввиду возможного негативного воздействия на здоровье детей, находящихся на грудном вскармливании, на время лечения дакарбазином грудное кормление должно быть прекращено.

Способ применения и дозы:

Препарат применяют внутривенно. Препарат необходимо вводить с осторожно­стью, чтобы предотвратить его эксравазацию, которая может вызывать боль локального ха­рактера и повреждение мягких тканей. При по­явлении признаков экстравазации необходимо немедленно прекратить введение, а оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Ниже приводятся обычно используемые схемы терапии.

При подборе индивидуального лечения следует пользоваться данными специальной медицин­ской литературы.

Злокачественная меланома

Дакарбазин может применяться в монотерапии внутривенно в дозе 200-250 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждые 3 недели.

Препарат вводят болюсно или в виде непро­должительной (15 - 30 мин) инфузий. Также возможно введение препарата внутривенно ин-фузионно в дозе 850 мг/м² поверхности тела в первый день терапии и далее однократно каж­дые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

Дакарбазин применяют в суточной дозе 375 мг/м² поверхности тела внутривенно каж­дые 15 дней в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (схема ABVD).

Саркома мягких тканей

При саркоме мягких тканей препарат применя­ют у взрослых внутривенно в суточной дозе 250 мг/м² поверхности тела в дни 1-5 каждые 3 недели в комбинации с доксорубицином (схе­ма ADIC).

В процессе лечения дакарбазином необходимо регулярно проводить контроль форменных эле­ментов крови и показателей функции печени и почек. Поскольку при терапии дакарбазином часто возникают тяжелые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, реко­мендуется назначить терапию противорвотными средствами и провести поддерживающие мероприятия.

Ввиду возможных тяжелых нарушений функ­ций желудочного-кишечного тракта и крове­творной системы перед началом каждого цикла терапии дакарбазином следует взвесить отно-шение польза/риск для пациента. Продолжительность терапии определяется ле­чащим врачом в каждом случае индивидуально с учетом заболевания, стадии заболевания, про­водимой терапии, ответа на терапию, побочных эффектов.

При распространенном лимфогранулематозе обычно рекомендуется назначить 6 циклов те­рапии по схеме ABVD. При метастазирующей злокачественной меланоме и распространенной саркоме мягких тканей длительность терапии определяется ее эффективностью и переноси­мостью в каждом конкретном случае.

Метод введения
Дозы до 200 мг/м вводят внутривенно медлен­но струйно. Большие дозы (от 200 до 850 мгЛг) следует вводить внутривенно инфузионно в те­чение 15-30 минут. Перед введением препарата рекомендуется убедиться в проходимости вены путем струйной инъекции 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Эти же растворы могут быть использованы для удале­ния оставшегося препарата из шприца или ка­пельницы после окончания введения.

Раствор препарата дозировок 100 и 200 мг, вос­становленный водой для инъекций (концентра­ция 10 мг/мл) и готовый к применению без дальнейшего разбавления, является гипоосмо-тическим (около 100 мОсмоль/кг) и поэтому должен вводиться путем медленной внутривен­ной инъекции продолжительностью более 1 мин; такой способ предпочтительнее быстро­го внутривенного болюсного введения продол­жительностью в несколько секунд.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Больные с почечной/печеночной недостаточно­стью
При наличии легкой или средней степени недо­статочности функции почек или печени коррек­ция дозы дакарбазина обычно не требуется. У пациентов с сочетанной недостаточностью функции почек и печени выведение дакарбазина замедлено. Однако, в настоящее время не су­ществует конкретных рекомендаций к сниже­нию дозы препарата у таких больных.

Пожилые пациенты
Ввиду ограниченного опыта применения дакар­базина у пожилых людей специальных реко­мендаций по применения препарата у данной категории больных не существует.

Приготовление раствора и использование препарата
Обращение с препаратом и его утилизацию необходимо осуществлять с соблюдением пра­вил обращения с цитотоксическими препарата­ми.

Приготовление раствора препарата необходимо проводить в специально отведенном месте с ис­пользованием специальных расходных матери­алов, защитных очков, маски, перчаток, фарту­ка. Необходимо соблюдать нормы асептики.

Приготовление раствора препарата проводят непосредственно перед его применением.

Дакарбазин является светочувствительным пре­паратом. Раствор необходимо готовить и со­держать в условиях, исключающих воздействие УФ света, даже во время введения. Во время введения раствор препарата должен быть за­щищен от воздействия света, например, посред­ством использования специального светозащи-щенного набора для инфузии из поливинилхлорида. Обычный набор для инфузий должен быть обернут в УФ-непроницаемую фольгу или пленку.

Приготовление раствора препарата
А) Флаконы 100 мг, 200 мг
Препарат перед применением растворяют с ис­пользованием 10 мл (флакон 100 мг) или 20 мл (флакон 200 мг) воды для инъекций (для дости­жения концентрации 10 мг/мл). Раствор вводят медленно струйно.

При целесообразности проведения внутривен­ного капельного введения, полученный раствор затем разбавляют 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы, по­сле чего осуществляют введение препарата в виде короткой инфузии продолжительностью 15-30 мин.

Е) Флаконы 500 мг, 1000 мг
Препарат растворяют в 50 мл воды для инъек­ций. Далее для приготовления раствора для инфузий полученный раствор разбавляют в 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Концентрация раство­ра для инфузий составляет 1,4 - 2,0 мг/мл (фла­кон 500 мг) или 2,8 - 4,0 мг/мл (флакон 1000 мг). Раствор вводят путем непродолжительной ин­фузий в течение 20-30 мин.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор применять нельзя.

Препарат предназначен только для однократно­го применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен. Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть утилизированы в соответствии с правилами использования и утилизации цитотоксических препаратов.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными эффектами при применении дакарбазина являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ано­рексия, тошнота и рвота), а также системы кро­ветворения (анемия, лейкопения, тромбоцито­пения), причем последние носят дозозависи-мый и отсроченный характер, часто достигая минимальных значений только через 3-4 неде­ли после проведенной химиотерапии.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей града­цией: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000, ≤ 1/100); редко (> 1/10000, ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10000, включая от­дельные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: часто -анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко -панцитопения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: редко - ана­филактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко - голов­ная боль, нарушение зрения, спутанность со­знания, выраженная сонливость, судороги, па­рестезия кожи лица.

Сосудистые реакции: редко - гиперемия лица.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - анорексия, тошнота, рвота; редко - диа­рея.

Со стороны печени и желчевыводящих пу­тей: редко - жизнеугрожающий некроз печени вследствие окклюзии внутрипеченочных вен. Как правило, этот синдром возникал во время второго курса терапии. Симптомы включающие лихорадку, эозинофилию, боли в животе, уве­личение размеров печени и желтуху, шок, спо­собны быстро нарастать в течение нескольких часов или дней.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек. Со стороны кожи и кожных покровов: неча­сто - алопеция, гиперпигментация, фотосенси­билизация кожи; редко - эритема, макулопапу-лезная сыпь, крапивница.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - гриппоподобный синдром; редко - болезненность в месте введения. При экстравазации препарата - сильная боль в месте вве­дения, некроз окружающих тканей. Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение активности печеночных ферментов.

Передозировка:

Основным ожидаемым осложнением при передозировке препарата является тяжелое подавление функции костного мозга, вплоть до аплазии, которое может проявляться отсроченно в течение 2 недель после примене­ния препарата. Лейкопения и тромбоцитопения могут развиться через 4 недели. При подозрении на передозировку необходимо долговременное тщательное наблюдение гематологических показателей. Специфический антидот не известен. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие:

Дакарбазин химически не совместим с гепари­ном, гидроксикортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

При применении дакарбазина одновременно или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (включая терапию другими цитостатическими препаратами, лучевую тера­пию), возможно усиление миелотоксического действия.

Дакарбазин метаболизируется при участии изо-ферментов цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации.

Особые указания:

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопу­холевой химиотерапии, в условиях, позволяю­щих обеспечить регулярный контроль клиниче­ских, биохимических и гематологических пока­зателей как во время, так и после окончания курса лечения.

При применении дакарбазина следует придер­живаться тех же правил, что и при использова­нии других цитостатиков ввиду их мутагенных, канцерогенных и тератогенных свойств. В случае выявления признаков функциональ­ных нарушений печени или почек, или симпто­мов развития реакций гиперчувствительности, введение препарата должно быть немедленно прекращено. При возникновении окклюзии внутрипеченочных вен дальнейшая терапия да­карбазином противопоказана. Лечащий врач должен помнить о возможности проявления редких тяжёлых осложнений в ходе лечения, связанных с развитием некроза печё­ночной ткани вследствие окклюзии внутрипе­чёночных вен. Принимая во внимание суще­ствование подобного риска, необходимо часто проводить мониторинг функции и размеров пе­чени, а также анализ формулы крови (в особен­ности, эозинофилов). В единичных случаях при подозрении на формирование окклюзии внутрипеченочных вен эффективной оказывалась ранняя терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (например, гидрокортизоном 300 мг/день) в сочетании или без фибринолитиков (в частности, гепарином или тканевым ак­тиватором плазминогена).

Длительная терапия может приводить к кумуля­тивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематоток-сичности могут потребовать временной при­остановки или отмены терапии. Экстравазация во время внутривенного введе­ния препарата может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появ­лении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение препарата необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием. Во время проведения химиотерапии необходи­мо избегать приёма гепатотоксичных препара­тов и алкоголя.

Применение дакарбазина у детей не рекомендовано ввиду отсутствия достаточных данных об использовании препарата у пациентов этой группы.

Мужчинам и женщинам во время и в течение 6 месяцев после завершения терапии дакарбази­ном необходимо использовать надежные сред­ства контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Применение дакарбазина увеличивает риск воз­никновения тошноты, рвоты и проявления неврологических симптомов, влияющих на ско­рость реакции. Необходимо избегать управле­ния транспортными средствами и занятий дру­гими потенциально опасными видами деятель­ности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.

Упаковка:

По 100 мг, или 200 мг, или 500 мг, или 1000 мг во флаконе темно-желтого гидролитического стекла I типа, укупоренном пробкой из бутиловой резины и обжатом алюминиевым колпачком с крышкой. По 1 (флаконы по 500 мг или 1000 мг) или 10 флаконов (флаконы по 100 мг или 200 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в коробку картонную.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

медак ГмбХ, Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

медак ГмбХ