Дарунавир - Макизфарма - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-002513
Торговое наименование препарата
Дарунавир
Международное непатентованное наименование
Дарунавир
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
В 1 таблетке содержится:
Действующее вещество:
Дарунавир (дарунавир аморфный) 400 мг;
Дарунавир (дарунавир аморфный) 600 мг.
Вспомогательные вещества: окремненная микрокристаллическая целлюлоза 389,166 мг/583,750 мг, кремния диоксид коллоидный 16,667 мг/25,000 мг, кросповидон 25,000 мг/37,500 мг, магния стеарат 2,500 мг/3,750 мг, Опадрай II оранжевый 85F530007 - 16,667 мг/25 мг.
Состав Опадрая II оранжевого 85F530007: поливиниловый спиртчастично гидролизованный 6,6668 мг/10,00 мг, макрогол 3350 3,3667 мг/ 5,05 мг, тальк 2,4667 мг/3,70 мг, титана диоксид 2,3667 мг/3,55 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (15-18%) 1,550 мг/2,325 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (38-42 %) 0,250 мг/0,375 мг.
Описание
Для дозировки 400 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и гравировкой "189" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Для дозировки 600 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой "J" на одной стороне и гравировкой "7" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство
Код АТХ
J05AE
Фармакодинамика:
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека I-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.
Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (KD 4,5 х 10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Фармакокинетика:
Абсорбция
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.
Распределение
Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.
Метаболизм
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р-450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).
Половые различия
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).
Пациенты с нарушениями функции печени
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.
Показания:
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания:
- Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
- тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
- одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома P-450 3А4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), рифампицин, триазолам, цизаприд, пимозид, сертиндол, препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, кветиапин (см. также раздел "Взаимодействия с другими лекарственными средствами");
- детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью:
- У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
- у пациентов с аллергией к сульфонамидам;
- пациенты пожилого возраста.
Беременность и лактация:
Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.
Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Препарат Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии Дарунавир/ритонавир.
Пациенты должны быть проконсультированы о приеме препарата Дарунавир с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.
После начала терапии препаратом Дарунавир пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Взрослые пациенты:
|
Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы ВИЧ |
Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы ВИЧ | |
|
не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру*: |
имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру* | |
|
800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды |
800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды |
600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды |
* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, рекомендуется проведение генотипических анализов.
Однако при невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы ВИЧ, рекомендуется принимать комбинацию Дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Пациенты пожилого возраста
Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинированной терапии Дарунавир /ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации Дарунавир/ритонавир не требуется.
Побочные эффекты:
Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.
Побочные действия приведены в соответствие с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10 случаев), часто (≥ 1/100 и < 1/10 случаев), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100 случаев), редко (≥ 1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).
|
Системно-органный класс Категория частоты |
Побочное действие |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания | |
|
Нечасто |
Герпетическая инфекция. |
|
Нарушения со стороны |
крови и лимфатической системы |
|
Нечасто |
Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения. |
|
Редко |
Эозинофилия. |
|
Нарушения со стороны иммунной системы | |
|
Нечасто |
Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность. |
|
Нарушения со стороны эндокринной системы | |
|
Нечасто |
Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови. |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
|
Часто |
Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия. |
|
Нечасто |
Подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение/повышение массы тела, гипергликемия, инсулино-резистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови. |
|
Нарушения психики | |
|
Часто |
Бессонница. |
|
Нечасто |
Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, "кошмарные" сновидения, снижение либидо. |
|
Редко |
Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство. |
|
Нарушения со стороны нервной системы | |
|
Часто |
Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение. |
|
Нечасто |
Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость. |
|
Редко |
Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна. |
|
Нарушения со стороны органа зрения | |
|
Нечасто |
Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз. |
|
Редко |
Нарушение зрения. |
|
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия | |
|
Нечасто |
Вертиго. |
|
Нарушения со стороны сердца | |
|
Нечасто |
Инфаркт миокарда, стенокардия, увеличения зубца QT на электрокардиограмме, тахикардия. |
|
Редко |
Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения. |
|
Нарушения со стороны сосудов | |
|
Нечасто |
Повышение артериального давления, "приливы". |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
|
Нечасто |
Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле. |
|
Редко |
Ринорея. |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
|
Очень часто |
Диарея. |
|
Часто |
Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм. |
|
Нечасто |
Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости. |
|
Редко |
Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке. |
|
Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей | |
|
Часто |
Повышение активности аланинаминотрансферазы. |
|
Нечасто |
Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы. |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
|
Часто |
Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, эритематозная и зудящая), зуд. |
|
Нечасто |
Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей. |
|
Редко |
Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивена-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия. |
|
Частота неизвестна |
Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез. |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
|
Нечасто |
Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови. |
|
Редко |
Костно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах. |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
|
Нечасто |
Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия. |
|
Редко |
Снижение почечного клиренса креатинина. |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | |
|
Нечасто |
Эректильная дисфункция, гинекомастия. |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
|
Часто |
Астения, усталость. |
|
Нечасто |
Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль. |
|
Редко |
Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи. |
Описание некоторых побочных действий
Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой и средней степени. Сыпь чаще всего проявлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".
В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.
Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира ("бычий горб").
Нарушения со стороны обмена веществ. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани. Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако, время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Кровотечения у больных гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.
Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.
Передозировка:
Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.
Лечение. Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения не всосавшегося препарата необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.
Взаимодействие:
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.
Комбинацию Дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), рифампицин, триазолам, цизаприд, пимозид, сертиндол, препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, кветиапин.
Рифампицин является мощным индуктором ферментов CYP450. Комбинацию Дарунавир/ритонавир нельзя использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация дарунавира в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта препарата Дарунавир.
Комбинацию Дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект препарата Дарунавир.
Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин
Комбинация Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы.
Так как диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации Дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.
Тенофовир
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации Дарунавир /ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин
При изучении взаимодействия комбинации Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Однако комбинация Дарунавир/ритонавир может одновременно назначаться с 200 мг этравирина 2 раза в сутки без изменения дозы.
Эфавиренз
Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) и эфавирензом (600 мг один раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому Дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Невирапин
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и невирапином (200 мг два раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.
Рилпивирин
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (800 мг/100 мг один раз в сутки) с рилпивирином (150 мг один раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130% при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.
Ингибиторы протеазы
Ритонавир
В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира два раза в сутки. Следовательно, препарат Дарунавир необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Комбинация лопинавир/ритонавир
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (1200 мг/100 мг два раза в сутки) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки или 533 мг/133,3 мг два раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с комбинацией Дарунавир/ритонавир.
Саквинавир
Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг два раза в сутки), саквинавира (1000 мг два раза в сутки) и ритонавира (100 мг два раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с препаратом Дарунавир независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Атазанавир
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и атазанавиром (300 мг один раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Индинавир
В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и индинавиром (800 мг два раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией Дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг два раза в сутки до 600 мг два раза в сутки.
Ралтегравир
В настоящее время влияние ралтегравира на плазменные концентрации дарунавира не является клинически значимым. Дарунавир совместно с низкой дозой ритонавира и ралтегравира может применяться без коррекции дозы.
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Дарунавир /ритонавир и ингибиторами протеазы ВИЧ помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы ВИЧ не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Антагонисты рецепторов CCR5
При одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир маравирок должен назначаться в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.
Рекомендации по одновременному применению с препаратами других классов
Антиаритмические средства (бепридил, системный лидокаин. хинидин, амиодарон. флекаинид. пропафенон)
Комбинация Дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке бепридила, лидокаина, хинидина, амиодарона, флекаинида и пропафенона. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций этих средств в плазме.
Дигоксин
Во всех исследованиях по взаимодействию Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с Дарунавир/ритонавир.
Антикоагулянты
Комбинация Дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения.
Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)
Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами ферментов CYP450. Комбинацию Дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта. Исследование взаимодействия между комбинацией Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для Дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения Дарунавир/ритонавир и карбамазепина пациенты должны наблюдаться в связи с возможностью возникновения побочных эффектов применения карбамазепина. Должны измеряться концентрации карбамазепина, и его дозы должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25%-50% при совместном назначении с Дарунавир/ритонавир.
Антидепрессанты (тразодон, дезипрамин)
Совместное применение Дарунавир/ритонавира с тразодоном и дезипрамином может привести к увеличению концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензию, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и Дарунавир/ритонавира следует соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньших доз тразодона и дезипрамина.
Кветиапин
Одновременное применение дарунавира/ритонавира и кветиапина противопоказано, так как увеличивается токсичность, связанная с кветиапином. Увеличение концентрации кветиапина может привести к коме.
Бензодиазепины (мидазолам парентерально)
Совместное применение Дарунавир/ритонавира с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии. Применение Дарунавир/ритонавира с пероральным мидазоламом противопоказано.
Нейролептики (рисперидон, тиоризадин)
При совместном применении нейролептиков с Дарунавир/ритонавиром их концентрации в плазме могут увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы нейролептиков.
Противомалярийные препараты
При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и комбинацией артеметер/лумефантрин (80/480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов) было показано увеличение воздействия лумефантрина в 2,75 раза, в то время как воздействие дарунавира не менялось. Воздействие артеметера и его активного метаболита, дигидроартемизина, уменьшалось на 16% и 18% соответственно. Комбинация препарата Дарунавир и артеметер/лумефантрин может использоваться без коррекции доз. Однако, из-за увеличения воздействия лумефантрина, данная комбинация должна использоваться с осторожностью.
Колхицин
При совместном применении колхицина с Дарунавир/ритонавиром может увеличиваться концентрация колхицина в плазме. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина. Для терапии обострений подагры для пациентов, получающих комбинацию
Дарунавир/ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,6 мг (1 таблетка), сопровождаемая 0,3 мг (половина таблетки) через 1 час. Курс лечения следует повторить не раньше, чем через 3 дня. Для профилактики обострений для пациентов, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,3 мг каждый день или через день. Для терапии семейной средиземноморской лихорадки для пациентов, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0,6 мг один раз в день (или 0,3 мг два раза в день). Пациентам со сниженной функцией почек или печени не следует назначать колхицин при совместном применении с Дарунавир/ритонавиром.
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов
Концентрации в плазме блокаторов "медленных" кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.
Кларитромицин
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и кларитромицином (500 мг два раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.
Дексаметазон
Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.
Бозентан
При одновременном применении бозентана и комбинации Дарунавир/ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. Пациентам, получающим комбинацию Дарунавир /ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуется начальная доза бозентана 62,5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. Для пациентов, принимающих бозентан и начинающих терапию Дарунавир/ритонавир, рекомендуется отменить бозентан по крайней мере за 36 часов до начала терапии Дарунавир/ритонавир. Минимум через 10 дней после начала терапии Дарунавир/ритонавир следует продолжить прием бозентана в дозировке 62,5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости.
Флутиказон, будесонид
При одновременном применении ингаляционного флутиказона и комбинации Дарунавир/ ритонавир концентрация флутиказона в плазме может увеличиваться. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизируемых ферментом Р450 изоферментом CYP3A4, например будесонида. Целесообразно использовать препараты, альтернативные флутиказону, не являющиеся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).
Противовирусные препараты прямого действия
Боцепревир
В исследовании по взаимодействию между комбинацией Дарунавир /ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и боцепревиром (800 мг 3 раза в день), воздействие дарунавира уменьшалось на 44%, а воздействие боцепревира уменьшалось на 32%. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию Дарунавир /ритонавир совместно с боцепревиром.
Телапревир
В исследованиях взаимодействия между комбинацией Дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в день) с телапревиром (750 мг каждые 8 часов), воздействие дарунавира уменьшалось на 40%, а воздействие телапревира уменьшалось на 35%. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию Дарунавир/ритонавир совместно с телапревиром.
Препараты из группы статинов
В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией Дарунавир/ритонавир. Повышенные концентрации статинов могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Учитывая сказанное, не рекомендуется применять комбинацию Дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастином или симвастатином.
Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг один раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг один раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии. Комбинация Дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и Дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата. Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) и розувастатином (10 мг один раз в сутки) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости одновременного применения розувастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с наименьшей дозы розувастатина, постепенно увеличивая дозу до получения клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса
Применение омепразола (20 мг один раз в сутки) или ранитидина (150 мг два раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая эти данные, комбинацию Дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами Н2- рецепторов и ингибиторами протонного насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.
Ингаляционные бета-адреномиметики (салметерол)
Одновременное применение салметерола и комбинации Дарунавир/ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов салметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессивных средств в плазме.
Кетоконазол. итраконазол, клотримазол и вориконазол
Кетоконазол, итраконазол, клотримазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола, клотримазола и вориконазола одновременно с комбинацией Дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг два раза в сутки) и комбинацией Дарунавир/ритонавир (400 мг/ 100 мг два раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации Дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск. При совместном применении клотримазола и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность, а также рекомендуется проводить постоянное клиническое наблюдение за пациентом.
Бета-адреноблокаторы (метопролол, тимолол)
Совместное применение бета-адреноблокаторов и комбинации Дарунавир/ритонавир может привести к увеличению концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов комбинации и Дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.
Метадон
В исследовании влияния комбинации Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии Дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.
Бупренорфин/налоксон
Результаты исследования взаимодействия комбинации Дарунавир /ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния Дарунавир/ритонавира на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина - норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме Дарунавир/ритонавира и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.
Эстроген-содержащие пероральные контрацептивные средства
Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией Дарунавир /ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5)
При терапии эректильной дисфункции
В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации Дарунавир/ритонавир. При необходимости применения Дарунавир и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.
При терапии легочной артериальной гипертензии
Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии легочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией Дарунавир /ритонавир требуется изменение доз тадалафила. Для пациентов, получающих комбинацию Дарунавир /ритонавир в течение минимум одной недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией Дарунавир/ритонавир, следует отменить тадалафил по крайней мере за 24 часа до начала терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир и следует избегать одновременного применения тадалафила в течение начала терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир. Через 1 неделю после начала терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир следует возобновить прием тадалафила в дозировке 20 мг I раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости.
Рифабутин
Рифабутин является субстратом ферментов CYP450. В изучении взаимодействия Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности Дарунавир/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует корректировки дозы для Дарунавир/ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки и 150 мг через день в комбинации с Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), а также увеличение концентрации активного метаболита 25- О-дезацетилрифабутина. При назначении такой комбинации пациентам требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг в сутки и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг один раз в сутки) или сертралином (50 мг один раз в сутки) и комбинацией Дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации Дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39% соответственно. В тех случаях, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина приходится применять одновременно с препаратом Дарунавир и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.
Особые указания:
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Пожилые пациенты: информация о лечении комбинацией Дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию.
Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрациидарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.
Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Таблетки Дарунавир содержат желтый краситель "солнечный закат" (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.
Кожные реакции тяжелой степени
У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона был зафиксирован редко (< 0,1%). В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз был зафиксирован очень редко (< 0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием препарата Дарунавир необходимо немедленно прекратить.
Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, принимающих Дарунавир. Сыпь в основном была легкой или средней степени и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации Дарунавир/ритонавир.
Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию Дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию Дарунавир/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой и умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.
Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение Дарунавир пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. В клинических исследованиях Дарунавир/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Пациенты с заболеваниями печени
Данные по применению Дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.
Гепатотоксичность
При применении комбинации Дарунавир/ритонавир наблюдается гепатит, вызванный применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию Дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.
Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии Дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии Дарунавир/ритонавир.
В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии Дарунавир/ритонавир.
Пациенты с заболеваниями почек
Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.
Больные гемофилией
Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы ВИЧ и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
Гипергликемия
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жира и метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы ВИЧ, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis (carinii) jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
Остеонекроз
Этиология остеонекроза считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелые иммунодефициты, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и/или долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ). Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, тугоподвижность суставов или трудности в движении.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.
Дарунавир метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность ВИЧ, может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A4 может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 600 мг.
Упаковка:
При производстве на Хетеро Лаос Лимитед
По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, защищенной от случайного открывания детьми. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
При производстве, при расфасовке и упаковке на ООО "МАКИЗ-ФАРМА"
60 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления (ПЭНД), укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия, или в банке импортной из полиэтилена высокой плотности (HDPE), укупоренной крышкой из полиэтилена низкой плотности (LDPE) с контролем первого вскрытия.
Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической или амортизатором.
1 банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать по окончании срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью "МАКИЗ-ФАРМА" (ООО "МАКИЗ-ФАРМА"), 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Хетеро Лабс Лимитед