Джакави - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-003439
Торговое наименование препарата
Джакави®
Международное непатентованное наименование
Руксолитиниб
Лекарственная форма
таблетки
Состав
1 таблетка содержит:
действующее вещество: руксолитиниба фосфат (соответствует руксолитиниба основанию) - 13,20 (10) мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 142,90; целлюлоза микрокристаллическая - 136,70 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 9,60 мг; гипролоза - 6,40 мг; повидон К30 - 6,40 мг; кремния диоксид коллоидный - 3,20 мг; магния стеарат - 1,60 мг.
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета. На одной стороне нанесена гравировка "L10", на другой - "NVR".
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
Код АТХ
L01XE
Фармакодинамика:
Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.
Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.
Миелофиброз и истинная полицитемия - миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAK2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у >95% пациентов с истинной полицитемией.
Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.
Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-альфа), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично, у пациентов с истинной полицитемией наблюдалось исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшейся после лечения руксолитинибом.
В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.
Фармакокинетика:
Абсорбция
Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь со временем достижения максимальной концентрации (Сmах) приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Сmах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии составил около 75 л у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией.
В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Биотрансформация/метаболизм
Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25% и 11% AUC.
Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
Элиминация
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Влияние возраста, пола или расы
Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность 39%).
У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность - 42%); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме препарата внутрь.
Пациенты в возрасте ≤ 18 лет
Эффективность и безопасность препарата Джакави® у пациентов младше 18 лет не установлена.
Нарушение функции почек
AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК (клиренс креатинина) менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.
Нарушение функции печени
AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести на соответственно 87%, 28% и 65%, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1-5,0 ч против 2,8 ч). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.
Показания:
Миелофиброз
Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.
Полицитемия истинная
Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период кормления грудью.
Возраст младше 18 лет.
С осторожностью:
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Беременность и лактация:
Противопоказано применение препарата Джакави® при беременности и в период грудного вскармливания.
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Джакави®. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Джакави® необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждой пациентки с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности препарата.
Способ применения и дозы:
Препарат Джакави® принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.
При необходимости применения препарата в дозах, отличных от 10 мг, следует применять препарат Джакави® в виде таблеток 5 мг, 15 мг, 20 мг.
Начальная доза
Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200 х 109/л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов > 200 x 109/л.
Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100 х 109/л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей коррекцией дозы, которую проводят с осторожностью (см. Таблица 1).
Таблица 1. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом
|
Количество тромбоцитов |
Начальная доза |
|
>200 x 109 |
20 мг 2 раза в день |
|
100-200 x 109 |
15 мг 2 раза в день |
|
50 - менее 100 x 109 |
5 мг 2 раза в день |
Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг 2 раза в день внутрь.
Подбор дозы
Доза препарата Джакави® корректируется на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с миелофиброзом должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50 х 109/л или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5 x 109/л.
После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в день, возможно дальнейшее постепенное повышение дозы с тщательным контролем количества форменных элементов крови (см. Таблица 2).
Таблица 2. Миелофиброз: максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии после приостановления его применения вследствие тромбоцитопении (для пациентов с количеством тромбоцитов 100 х 109/л и более к началу терапии)
|
Количество тромбоцитов |
Максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии |
|
125 x 109/л и более |
20 мг 2 раза в день |
|
100 - менее 125 х 109/л |
15 мг 2 раза в день |
|
75 - менее 100 х 109/л |
10 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 15 мг 2 раза в день |
|
50 - менее 75 x 109/л |
5 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 10 мг 2 раза в день |
|
менее 50 х 109/л |
Приостановление применения |
* При возобновлении применения препарата Джакави® следует начинать с дозы как минимум на 5 мг 2 раза в день ниже таковой, применявшейся до приостановления его применения.
Рекомендовано снижение дозы препарата при уменьшении числа тромбоцитов менее 100 х 109/л, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся тромбоцитопении (см. Таблица 3).
Таблица 3. Миелофиброз: рекомендуемая доза препарата Джакави® (для пациентов с количеством тромбоцитов 100 х 109/л и более к началу терапии)
|
|
Доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов
| ||||
|
Количество тромбоцитов |
25 мг 2 раза в день |
20 мг 2 раза в день |
15 мг 2 раза в день |
10 мг 2 раза в день |
5 мг 2 раза в день |
|
Сниженная доза |
Сниженная доза |
Сниженная доза |
Сниженная доза |
Сниженная доза | |
|
100 - менее 125 х 109/л |
20 мг 2 раза в день |
15 мг 2 раза в день |
Без изменений |
Без изменений |
Без изменений |
|
75 - менее 100 х 109/л |
10 мг 2 раза в день |
10 мг 2 раза в день |
10 мг 2 раза в день |
Без изменений |
Без изменений |
|
50 - менее 75 х 109/л |
5 мг 2 раза в день |
5 мг 2 раза в день |
5 мг 2 раза в день |
5 мг 2 раза в день |
Без изменений |
|
менее 50 х 109/л |
Приостановление применения |
Приостановление применения |
Приостановление применения |
Приостановление применения |
Приостановление применения |
Следует рассмотреть возможность снижения дозы при снижении концентрации гемоглобина в крови < 120 г/л у пациентов с истинной полицитемией, при снижении концентрации гемоглобина в крови < 100 г/л - рекомендовано снижение дозы.
Лечение должно быть приостановлено при снижении концентрации гемоглобина в крови < 80 г/л у пациентов с истинной полицитемией (см. Таблица 4).
Таблица 4. Снижение дозы у пациентов с истинной полицитемией
|
Концентрация гемоглобина и/или количество тромбоцитов |
Рекомендуемая доза |
|
Концентрация гемоглобина ≥ 120 г/л и количество тромбоцитов ≥ 100 х 109/л |
Коррекции дозы не требуется |
|
Концентрация гемоглобина 100 - <120 г/л и количество тромбоцитов 75 <100 х 109/л |
Следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся анемии и тромбоцитопении. |
|
Концентрация гемоглобина 80 - <100 г/л ИЛИ количество тромбоцитов 50 - < 75 х 109/л |
Снижение дозы на 5 мг 2 раза в день. У пациентов, принимающих 5 мг 2 раза в день, рекомендовано снижение дозы до 5 мг 1 раз в день. |
|
Концентрация гемоглобина <80 г/л ИЛИ количество тромбоцитов < 50 х 109/л |
Приостановление применения |
В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с миелофиброзом или концентрация гемоглобина у пациентов с истинной полицитемией является достаточным, доза препарата Джакави® может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в день, вплоть до максимальной дозы 25 мг 2 раза в день.
Не следует увеличивать начальную дозу препарата в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.
Максимальная доза препарата Джакави® составляет 25 мг 2 раза в день внутрь.
В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, следующую дозу необходимо принять в обычное предписанное время.
Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.
Рекомендации по мониторингу
Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави® должен быть произведен подсчет количества форменных элементов крови.
Абсолютное количество форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.
Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или флуконазола
В случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) или с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол), общая суточная доза препарата Джакави® должна быть снижена приблизительно на 50%, путем снижения суточной дозы, разделенной на 2 приема, или путем соответствующего снижения частоты приема до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Следует избегать одновременного применения препарата с флуконазолом в дозе более 200 мг в день. Рекомендован более частый контроль гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави®, в начале одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. Таблица 5).
Таблица 5. Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4
|
Применение препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 |
Рекомендуемая коррекция дозы |
|
Начальная доза у пациентов с миелофиброзом и количеством тромбоцитов | |
|
100 х 109/л и более |
10 мг 2 раза в день |
|
50 - менее 100 х 109/л |
5 мг 1 раз в день |
|
Начальная доза у пациентов с истинной полицитемией |
5 мг 2 раза в день |
|
У пациентов, принимающих препарат в дозе, установленной на основании безопасности и эффективности проводимого лечения: |
|
|
≥10 мг 2 раза в день |
Снижение дозы на 50% |
|
5 мг 2 раза в день |
5 мг 1 раз в день |
|
5 мг 1 раз в день |
Следует прекратить применение мощных ингибиторов CYP3A4 или препарата Джакави® на время применения мощных ингибиторов CYP3A4 |
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с миелофиброзом н нарушением функции ночек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Рекомендуемая начальная доза при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжелой степени составляет 5 мг 2 раза в день внутрь.
Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, получающие препарат Джакави®, должны тщательно наблюдаться, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.
Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами, применяемыми только после каждой процедуры гемодиализа, и при тщательной оценке соотношения польза/риск.
У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день её проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск (см. Таблица 6).
Таблица 6. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек
|
Степень тяжести нарушения функции почек |
Количество тромбоцитов |
Рекомендуемая начальная доза |
|
Пациенты с миелофиброзом: Средняя (КК 30-59 мл/мин) или Тяжелая (КК 15-29 мл/мин) |
Более 150 х 109/л |
Коррекции дозы не требуется |
|
100 x 109/л - 150 х 109/л |
10 мг 2 раза в день | |
|
50 - менее 100 х 109/л |
5 мг 1 раз в день | |
|
Менее 50 x 109/л |
Приостановление применения | |
|
Пациенты с истинной полицитемией: Средняя (КК 30-59 мл/мин) или Тяжелая (КК 15-29 мл/мин) |
Любое |
5 мг 2 раза в день |
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациенты с диагностированным нарушением функции печени тяжелой степени, получающие препарат Джакави®, должны тщательно наблюдаться, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций (см. Таблица 7).
Таблица 7. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции печени
|
Степень тяжести нарушения функции печени |
Количество тромбоцитов |
Рекомендуемая начальная доза |
|
Пациенты с миелофиброзом: легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) |
Более 150 x 109/л |
Коррекции дозы не требуется |
|
100 х109/л - 150 x 109/л |
10 мг 2 раза в день | |
|
50 - менее 100 x109/л |
5 мг 1 раз в день | |
|
Менее 50 х 109/л |
Приостановление применения | |
|
Пациенты с истинной полицитемией: легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью)
|
Любое |
5 мг 2 раза в день |
Пациенты в возрасте ≤ 18 лет
Безопасность и эффективность препарата Джакави® у пациентов в возрасте ≤ 18 лет не установлена.
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Коррекции дозы препарата не требуется.
Побочные эффекты:
Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000).
В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений*
Миелофиброз
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто - опоясывающий герпес; нечасто - туберкулез.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (в том числе 3 степени тяжести (> 80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л)), тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в том числе периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпуру; часто - тромбоцитопения 4-й степени тяжести (< 25x109/л), 3-й степени тяжести (50-25 х 109/л), нейтропения 4-й степени тяжести (< 0,5 х 109/л), 3-й степени тяжести (< 1-0,5 х 109/л).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), увеличение массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, вертиго, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата.
После прекращении терапии препаратом Джакави® некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или полиорганная недостаточность.
Истинная полицитемия
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарнигнт, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, тромбоцитопения; часто тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50-25 х 109/л); нечасто - анемия 3 степени тяжести (> 80-65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопения 4-й степени тяжести (< 25 х 109/л).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 степени тяжести); часто - увеличение массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, в том числе одышка при физической нагрузке; часто - кашель, носовое кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - абдоминальная боль, диарея; часто - запор, тошнота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия.
Нарушения со стороны сосудов: часто - выраженное повышение артериального давления.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - астения, отек, в том числе периферические отеки.
*- классификация степеней тяжести нежелательных явлений
1 - легкая степень
2 - средняя степень
3 - тяжелая степень
4 - крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.
Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение.
Гемодиализ неэффективен.
Антидот к руксолитинибу неизвестен.
Взаимодействие:
Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4 в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч.
В случае применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.
Необходимо осуществлять тщательное наблюдение пациента на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.
Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба.
Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави® со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение пациента и оценка количества форменных элементов крови.
Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: на основании результатов моделирования лекарственного взаимодействия ожидается увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза при одновременном применении с флуконазолом в дозах 200 мг и 400 мг соответственно. Дозу препарата следует уменьшить на 50% при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.
Индукторы изофермента CYP3A4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендовано. Если эффективность терапии препаратом Джакави® снижается при одновременной терапии индукторами изофермента CYP3A4 необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави®.
У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы уменьшалась на 71% и период полувыведения снижался с 3,3 ч до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.
Р-гликопротеин и другие белки-переносчики: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави® одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими белками-переносчиками.
Другие изученные лекарственные взаимодействия
Субстраты CYP3A4: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстратом CYP3A4).
Пероральные контрацептивы: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижения эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.
Особые указания:
Снижение количества форменных элементов крови
Лечение препаратом Джакави® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави® необходимо провести общий анализ крови.
Тромбоцитопения
У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200x109/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии.
Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема препарата Джакави®. Количество тромбоцитов восстанавливалось до значений более 50 x 109/л в течение 14 дней. Тем не менее в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов.
У пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (24,5%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 5,54% пациентов с истинной полицитемией и у 11,6% пациентов с миелофиброзом.
Анемия
При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы или прерывания лечения препаратом Джакави®. Примерно 50% пациентов с миелофиброзом, участвовавших в клинических исследованияхи получавших препарат Джакави®, и 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитной массы. У пациентов, получавших препарат Джакави®, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем концентрация гемоглобина постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получали ли пациент гемотрансфузию во время терапии.
У пациентов с истинной полицитемией анемия отмечалась реже (46,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (82,4%). Анемия 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 1,8% пациентов с истинной полицитемией и у 42,5% пациентов с миелофиброзом.
Нейтропения
У пациентов с миелофиброзом нейтропения 3 и 4 степени развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. В целом, нейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <0,5 х 109/л), в случае её развития, была обратима и корректировалась временной отменой приема препарата Джакави®.
У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 2 пациентов, при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4-й степени тяжести.
Кровотечения
Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави®. 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно-кишечных кровотечений - у 5,0% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе, носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) - у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави®.
Инфекции
Перед применением препарата Джакави® следует оценить наличие / риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, получавших препарат Джакави®, сообщалось о случаях развития туберкулеза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулеза. Не следует начинать терапию препаратом до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Следует тщательно наблюдать пациентов, получающих препарат Джакави®, на предмет развития симптомов инфекции и, в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.
У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, получающих препарат Джакави®, отмечалось увеличение тигра ДНК вируса гепатита В как с, гак и без сопровождающего увеличения активности ACT и АЛТ. Неизвестно влияние препарата Джакави® на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контроль состояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить в соответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.
Опоясывающий герпес
Перед применением препарата Джакави® врачу следует обучить пациентов своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Врач должен настороженно относиться к нейропсихиатрическим симптомам, позволяющим предположить развитие ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить лечение препаратом.
Злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы
При применении препарата Джакави® сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований кожи, за исключением меланомы, в том числе базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля.
В большинстве случаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечение препаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи. Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.
Синдром "отмены"
После прекращения терапии препаратом Джакави® симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Джакави® (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, 10 мг.
Упаковка:
По 14 таблеток в блистер ПВХ/ПХТФЭ/Ал.
По 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland, Швейцария
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Новартис Фарма АГ