Эпивир - инструкция по применению

Регистрационный номер

П N014918/02

Торговое наименование препарата

Эпивир®

Международное непатентованное наименование

Ламивудин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Компоненты:	Содержание, мг / таб.
Ядро таблетки:
Действующее вещество:
Ламивудин	150,0
Вспомогательные вещества:
Микрокристаллическая целлюлоза	138,75
Карбоксиметил-крахмал натрия (натрия крахмала гликолят)	9,00
Магния стеарат	2,25
Оболочка таблетки:
Opadry® YS-1-7706-G белый следующего состава (в процентах):	6,75-8,25
Гипромеллоза	59,75%
Титана диоксид	31,25%
Макрогол 400 (полиэтиленгликоль 400)	8,00%
Полисорбат 80	1,0%

Описание

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, ромбовидной формы белого цвета, с выгравированной надписью “GX CJ7” на каждой стороне таблетки и риской на каждой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AF05

Фармакодинамика:

Механизм действия

Ламивудин является мощным селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 invitro. Ламивудин также активен в отношении штаммов ВИЧ. устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5'-трифосфата (активная форма), период полувыведения которого из клеток составляет 16-19 часов.

Ламивудина-5'-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу (ОТ) ВИЧ.

Основной механизм действия ламивудина - блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Не отмечалось антагонистических эффектов invitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин. невирапин, залцитабин и зидовудин).

Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих.

В исследованиях invitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, invitro ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Фармакодинамические эффекты

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне М184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях invitro. так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований invitro. В исследованиях invitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Мутация M184V приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют свою активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих M184V мутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с M184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину: клиническое значение этих явлений не установлено.

Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам invitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 в крови и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Но данным клинических исследований установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином или с зидовудином и другими препаратами значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ- инфекции и летального исхода.

У штаммов ВИЧ выделенных от пациентов, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину ш vitro.

Результаты клинических исследований показали, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.

Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими НИОТили препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в кодоне М184V, а также у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Проводятся исследования по установлению взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к ламивудину invitro и клиническим эффектом терапии.

Фармакокинетика:

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. После приема внутрьсреднее время (t_max) достижения максимальных концентраций (С_max) ламивудина в сыворотке кровисоставляет около 1 часа. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом в 12 часов) С_mах составляет 1-1,9 мкг/мл.

Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение t_max и снижение С_mах (до 47%), однако не влияет на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании AUC - площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время"). Поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекции дозы не требуется.

Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не меняет фармакологические свойства препарата, поэтому не следует ожидать измененииклинического эффекта. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующего вещества и данных invitroрастворения таблеток ламивудина в воде,при условии, что пациент сразупримет 100% измельченной таблетки.

Прием 150 мгламивудина 2 раза в сутки биоэквивалентен приему300 мг 1 раз в сутки но значениям AUC_∞, C_max, t_max. У взрослых прием препарата в форме таблеток и в форме раствора для приема внутрь биоэквивалентен позначениямAUC_∞ и C_max.

Наблюдались различия во всасывании между взрослыми пациентами и детьми.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

При внутривенном введении ламивудина объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг, а период полувыведения - в среднем 5-7 часов.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (в исследованиях invitro с сывороточным альбумином связывалось < 16-36% количества препарата).

Установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2-4 часа после перорального приема соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке крови составляло приблизительно 0,12. Истинная степень проникновения, а также связьс клинической эффективностью неизвестны.

Метаболизм и выведение

В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/кг/ч. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также незначительнопосредством метаболизма в печени (менее 10%).

Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный период полувыведения из клеток (16-19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы крови(5-7 часов). Согласно данным, полученным от 60 взрослых здоровых добровольцев, фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки II равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям AUC₂₄ и С_max для ламивудина трифосфата.

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы кроки и почти полного выведения почками ламивудина в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Дети

Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66%) была ниже и более изменчивой у детей младше 12 лет. Фармакокинетические исследования ламивудинав форме раствора для приема внутрь и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC_0-24 приему препарата 2 раза в суткив той же общей суточной дозе.

Данных по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев недостаточно. У новорожденных на первой неделе жизни вследствие незрелости выделительной функции ночек и непостоянства показателей абсорбции клиренс ламивудина при приеме внутрь снижен по сравнению с детьми более старшего возраста. Таким образом, для достижения одинакового эффекта у взрослых и детей рекомендованная доза для новорожденных составляет 2 мг/кг 2 раза в сутки. Данные по применению препарата у новорожденных старше 1 недели отсутствуют.

У детей при приеме препарата в форме таблеток были получены более высокие значения AUС_∞ и С_mах ламивудина в плазме крови но сравнению со значениями, полученными при приеме препарата в форме раствора для приема внутрь. У детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, была достигнута экспозиция ламивудина в плазме крови, значения которой находились в диапазоне, полученном у взрослых.

У детей, принимавших ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови была выше, чем у детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток пациенты получают более высокие дозы в пересчете на мг/кг массы тела, и ламивудин в форме таблеток характеризуется более высокой биодоступностью.

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме кровиповышена, так как его выведение из организма замедлено. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата Эпивир® необходимо снижать.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушении функции печени свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Беременность

Фармакокинетика ламивудина при беременности не отличается от его фармакокинетики у не беременных.

Исследования показали, что ламивудин пассивно проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и пациентов детского возраста.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к ламивудину или любому другому компоненту препарата.

Беременность и лактация:

Беременность

Влияние ламивудина оценивали на основании данных из Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных, которые были получены более чем от 11000 женщин, принимавших данный препарат во время беременности и в послеродовом периоде. Имеющиеся данные из Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных не указывают на повышение риска появления значимых врожденных пороков при применении ламивудина по сравнению с их фоновой частотой встречаемости. Однако адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось, и безопасность применения ламивудина во время беременности не установлена.

Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Ламивудин следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Хотя результаты экспериментов на животных не всегда можно экстраполировать на человека, данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске спонтанного аборта на ранних сроках беременности. У новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали препараты из группы нуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ, описаны случаи незначительного транзиторного повышения концентрации лактата в плазме крови, возможно, вследствие митохондриальных нарушений.

Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц). Однако причинно-следственная связь этих нарушений с приемом нуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ во время внутриутробного и послеродового периодов не установлена. Эти данные не отменяют рекомендации по проведению антиретровирусной терапии во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Способ применения и дозы:

Препарат должен назначаться врачом,имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Эпивир^® применяется внутрь вис зависимости от приема пищи.

Для обеспечения точности дозирования препарата таблетки рекомендуется проглатывать полностью без измельчения.Для тех пациентов, которым трудно проглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма - раствор для приема внутрь.

Однако в качестве альтернативы допускается измельчениетаблеток с добавлением небольшого количества полутвердой gищи или жидкости. Вес количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

• Взрослые, подростки и дети с массой тела не менее 25 кг

Рекомендуемая доза составляет 300 мг в сутки - по 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг в сутки в один прием.

Особые группы пациентов

• Дети младше 3 месяцев

Имеющихся данных недостаточно, чтобы предложить режим дозирования для данной категории пациентов.

• Дети с массой тела от 14 кг до < 20 кг

Рекомендуемая общая суточнаядоза составляет 150 мг. Можно принимать½ таблетки 150 мг (75 мг) 3 раза в сутки или 1 таблетку 150 мг 1 раз в сутки.

• Дети с массой тела от ≥ 20 кг до <25 кг

Рекомендуемая общая суточная доза составляет 225 мг. Можно принимать ½ таблетки 150 мг (75 мг) утром и 1 таблетку 150 мг вечером или 1и ½ таблетки (225 мг) 1 раз в сутки.

• Дети с массой тела не менее 25 кг

Следует принимать препарат в дозе для взрослых, равной 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки.

Ламивудин также доступен в лекарственной формераствор для приема внутрь.

• Пациенты пожилого возраста

В настоящее время данных о фармакокинетике ламивудина у этой категории пациентов недостаточно, однако следует проявлять особое внимание к этой категории пациентов из-за возрастного снижения выделительной функции почек и изменения показателей крови.

• Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови(AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина. Поэтому при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата необходимо снизить, как показано в представленной ниже таблице.

У детей с нарушениями функции почек рекомендуется такая же схема снижения дозы препарата в зависимости от значения клиренса креатинина, как у взрослых.

В случае если необходима доза менее 150 мг, следует принимать раствор для приема внутрь.

Рекомендации по подбору дозы в зависимости от клиренса креатинина при нарушении функции почек у взрослых, подростков и детей с массой тела не менее 25 кг

Клиренс креатинина (мл/мин)	Первая доза	Поддерживающая доза
от 30 до 50	150 мг	150 мг 1 раз в сутки
от 15 до 30	150 мг	Необходимо применять другую лекарственную форму - раствор для приема внутрь
от 5 до 15	150 мг	Необходимо применять другую лекарственную форму - раствор для приема внутрь
< 5	Необходимо применять другую лекарственную форму - раствор для приема внутрь

• Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени снижения дозы препарата Эпивир^® не требуется, если только нарушение функции печени не сопровождается нарушением функциипочек.

Побочные эффекты:

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином, как в качестве монотерапии, так и при его сочетанном применении с другими антиретровирусными препаратами. Однако в отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они лекарственными препаратами или являются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны органов кроветворения

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ

Часто: повышение концентрации молочной кислоты в сыворотке.

Редко: лактоацидоз; перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки; частота развития зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боли в верхних отделах живота и спастические боли и животе, диарея.

Редко: панкреатит; повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)).

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и ее производных

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы и органов средостения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Прочие

Часто: чувство усталости, недомогание, лихорадка.

Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия (частота встречаемости неизвестна).

Применение комбинированной APT было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемией, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APT могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случал аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала терапии.

Передозировка:

Симптомы

Имеются немногочисленные данные о последствиях острой передозировки ламивудина у человека. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех больных нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.

Лечение

Рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью диализа, возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

Взаимодействие:

Исследования взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов.

Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами крайне низка, поскольку ламивудин слабо метаболизируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и выводится преимущественно почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится из организма преимущественно путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, имеющими такой же механизм выведения, например с триметопримом. Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся преимущественно путем активной почечной секреции через систему транспорта органических анионов или посредством клубочковой фильтрации, по видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

Зидовудин

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение С_mах зидовудина в плазме, при этом AUC существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако при отсутствии нарушения функции почек снижения дозы ламивудина не требуется. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystiscarinii) и токсоплазмоза, не изучено и его следует избегать.

Залцитабин

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется принимать препарат Эпивир® в сочетании с залцитабином.

Эмтрицитабин

При одновременном применении ламивудин может замедлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину, и к эмтрицитабину связан с мутацией в одном и том же кодоне гена ОТ ВИЧ (M184V), и поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Следует рассматривать возможность взаимодействий с другими лекарственными препаратами, применяемыми одновременно, особенно если их основным путем выведения является активная секреция почками посредством системы транспорта органических катионов; к таким препаратам относится триметоприм.

Другие лекарственные препараты (например, ранитидин, циметидин) выводятся при помощи данного механизма лишь частично, и было показано, что они не взаимодействуют с ламивудином.

Аналоги нуклеозидов (например, диданозин, зидовудин) не выводятся посредством данного механизма, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно.

Invitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что является причиной потенциального риска потери эффективности кладрибина в случае применения такой комбинации в клинической практике. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином.

Следовательно, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано.

Особые указания:

Применение ламивудина в качестве монотерапии не рекомендуется.

Передача ВИЧ-инфекции

Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в том числе ламивудином, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме повышена вследствие снижения клиренса ламивудина, поэтому требуется коррекция дозы.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом Эпивир® необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая ламивудин или его комбинации. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются общая слабость, анорексия, стремительная необъяснимая потеря массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (учащенное и/или глубокое дыхание), неврологические симптомы (включая моторную слабость)).

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска.

Митохондриальная дисфункция

Исследования invitro и invivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов.

Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Липодистрофия

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови, как по отдельности, так и совместно.

Хотя все препараты из классов ингибиторов протеазы и НИОТ могут вызывать одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию: например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль в развитии данного осложнения.

Отдаленные последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.

Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystisjiroveci(Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В

Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения по применению ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. После окончания терапии ламивудином у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо следить за биохимическими показателями функции печени и маркерами репликации вируса гепатита В.

Заболевания печени

Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под наблюдением в соответствии с принятой практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Профилактика после вероятного заражения ВИЧ

Согласно международным рекомендациям при вероятном заражении через кровь ВИЧ-инфицированного человека (например, через инъекционную иглу), необходимо срочно (в течение 1-2 часов от момента заражения) назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно, контролируемых исследований не проводилось.

Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Тройная нуклеозидная терапия

Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при совместном приеме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме 1 раз в сутки.

Препарат Эпивир^® не следует применять одновременно с каким-либо лекарственным препаратом, содержащим ламивудин или эмтрицитабин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Специальных исследований влияния ламивудина на способность управлять автомобилем/ механизмами не проводилось. Однако, исходя из фармакологических свойств ламивудина такое влияние маловероятно. Тем не менее при оценке способности пациента управлять автомобилем/механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций ламивудина.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг.

Упаковка:

По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный крышкой с устройством, защищающим от вскрытия флакона детьми и контролем первого вскрытия.

Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

5 лет.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ЗАО "Биннофарм", 124460, г. Москва, г. Зеленоград, ул. Конструктора Гуськова, д. 3, стр. 1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед