Гемцитабин-Тева - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛСР-010215/08

Торговое наименование препарата

Гемцитабин-Тева

Международное непатентованное наименование

Гемцитабин

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

В 1 флаконе содержится:

активное вещество: гемцитабина гидрохлорид безводный 228 мг или 1140 мг в пересчете на гемцитабин - 200 мг или 1000 мг;

вспомогательные компоненты: маннитол, натрия ацетат тригидрат, хлористоводородная кислота и/или натрия гидроксид для pH.

Описание

Лиофилизированный порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Код АТХ

L01BC05

Фармакодинамика:

Гемцитабин представляет собой антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, являющуюся единственным ферментом, катализирующим образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптозу).

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика:

Метаболизируется в клетках печени, почек, крови под действием фермента цитидиндезаминазы поэтапно, до образования неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Объем распределения в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола. Связь с белками плазмы - низкая (менее 10%). Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м² до 90 л/ч/м², зависит от возраста и пола (у женщин клиренс на 25% меньше, чем у мужчин; с возрастом клиренс гемцитабина уменьшается). Период полувыведения колеблется от 42 минут до 94 минут. Выводится главным образом почками в виде неактивного метаболита 2’-дезокси-2\2’-дифторуридина (89%), а также в неизмененном виде (менее 10%); менее 1% - с каловыми массами.

При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

Показания:

- Немелкоклеточный рак легкого

- Рак поджелудочной железы

- Рак мочевого пузыря

- Рак молочной железы

- Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки

Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при раке яичников, местнораспространенном мелкоклеточном раке легкого и местнораспространенном рефрактерном раке яичка.

Противопоказания:

-повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата

-беременность и период кормления грудью

С осторожностью:

При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).

Способ применения и дозы:

Внутривенно капельно в течение 30 минут.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия: рекомендуемая доза 1000 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендуемая доза - 1250 мг/м² в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1-й день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендуемая доза - 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC (площадь под кривой "концентрация-время") 5,0 мг/мл*мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы

Комбинированная терапия: в качестве терапии 1-й линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендуемая доза - 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни в сочетании с паклитакселом, который вводится после введения гемцитабина в дозе 175 мг/м² в 1-й день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.

Уротелиалъный рак

Монотерапия: рекомендуемая доза 1250 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза - 1000 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла.

Рак яичников

Монотерапия: рекомендуемая доза 800-1250 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза - 1000 мг/м² в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4,0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21 -дневного цикла.

Рак поджелудочной железы

Монотерапия: рекомендуемая доза 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат Гемцитабин-Тева вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза препарата Гемцитабин-Тева может быть уменьшена, либо ее введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы

АЧН (абсолютное число нейтрофилов) (в 1 мкл)		Количество тромбоцитов (в 1 мкл)	% от стандартной дозы
более 1000	и	более	100
		100000
500 - 1000	или	50000 -	75
		100000
менее 500	или	менее	отложить
		50000	введение*

* При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы

АЧН (в 1 мкл)		Количество тромбоцитов (в 1 мкл)	% от стандартной дозы
не менее 1200	и	более 75000	100
1000- менее 1200	или	50000 - 75000	75
700 - менее 1000	и	не менее 50000	50
менее 700	или	менее 50000	отложить введение*

* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении АЧН как минимум до 1500/мкл и количества тромбоцитов до 100000/мкл.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичника

АЧН (в 1 мкл)		Количество тромбоцитов (в 1 мкл)	% от стандартной дозы
более 1500	и	не менее 100000	100
1000- 1500	или	75000- 100000	50
менее 1000	или	менее 75000	отложить введение*

* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при достижении АЧН как минимум до 1500/мкл и количества тромбоцитов до 100000/мкл. Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение АЧН менее 500/мкл, продолжающееся более 5 дней,

• снижение АЧН менее 100/мкл, продолжающееся более 3 дней,

• фебрильная нейтропения,

• снижение количества тромбоцитов менее 25000/мкл,

• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности. Способ введения

Инфузионное введение препарата Гемцитабин-Тева обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата Гемцитабин-Тева в другую вену. После введения препарата Гемцитабин-Тева пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.

Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять препарат Гемцитабин- Тева у пациентов с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению гемцитабина у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Пожилые пациенты старше 65 лет: гем- цитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата Гемцитабин-Тева для данной популяции отсутствуют.

Приготовление раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора для инфузий во флакон медленно вводят необходимое количество 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в таблице ниже) и аккуратно встряхивают флакон до полного растворения содержимого.

Дозировка гемцитабина во флаконе (мг)	Необходимый объем 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (мл)	Объем восстановленного раствора (мл)	Концентрация гемцитабина в растворе (мг/мл)
200	5	5,26	38
1000	25	26,3	38

Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация восстановленного раствора гемцитабина не должна превышать 38 мг/мл, так как при более высоких концентрациях возможно неполное растворение лиофилизата.

Приготовленный раствор, содержащий нужную дозу гемцитабина, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной в/в инфузии.

Перед парентеральным введением раствора препарата Гемцитабин-Тева следует убедиться в отсутствии в нем нерастворенных частиц и изменения цвета раствора. Приготовленный раствор препарата Гемцитабин-Тева предназначен только для однократного применения.

Неиспользованный раствор препарата Гемцитабин-Тева должен быть утилизирован.

Побочные эффекты:

Побочные реакции классифицированы в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но ме­нее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, тромбо- цитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз, микроангиопатическая гемолитическая анемия (быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины или повышение активности лактатдегидрогеназы(ЛДГ)).

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, повышение концентрации билирубина; редко - повышение активности гамма-глутаминтрансферазы; частота не может быть оценена на основании имеющихся данных - токсическое поражение печени, включая печеночную недостаточность, ишемический колит.

Со стороны мочевыделителъной системы: очень часто - гематурия и протеинурия легкой степени; частота не может быть оценена на основании имеющихся данных - острая почечная недостаточность, гемолитикоуремический синдром (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитепения и острая почечная недостаточность).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция; редко - шелушение, образование пузырей и язв, повышенная потливость; очень редко - тяжелая десквамация кожи, буллезная кожная сыпь.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, отек легкого; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение артериального давления (АД), инфаркт миокарда; частота не может быть оценена на основании имеющихся данных - сердечная недостаточность, аритмия (в основном суправентрикулярная).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, сонливость, бессонница, парестезии; редко - нарушение мозгового кровообращения, в том числе инсульт.

Аллергические реакции: очень часто - кожная сыпь, сопровождающаяся зудом; очень редко - анафилактические реакции; частота не может быть оценена на основании имеющихся данных - синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боли в спине, миалгия.

Прочие: очень часто - чувство недомогания, гриппоподобный синдром, периферические отеки (обычно проходят после прекращения лечения); часто - повышение температуры тела, озноб, астения; нечасто - отечность лица; редко - реакция в месте введения; очень редко периферический васкулит, гангрена.

Передозировка:

Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь.

Лечение: специфического антидота нет. При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови; при необходимости проводится симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Гемцитабин Тева обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому при применении препарата на фоне проведения лучевой терапии можно ожидать усиления лучевых реакций.

Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением лекарственных средств должен быть от 3 до 12 мес.).

Особые указания:

Лечение Гемцитабином Тева можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Периодически необходимо проводить оценку функции почек и печени.

Увеличение длительности инфузии и частоты инфузий приводит к возрастанию токсичности.

Введение Гемцитабином Тева при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печёночной недостаточности.

При возникновении первых признаков гемолитико-уремического синдрома лечение Гемцитабином Тева следует прекратить.

У больных раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания.

При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение Гемцитабином Тева следует прекратить.

Гемцитабин Тева можно начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или нс ранее, чем через 7 дней после окончания лучевой терапии.

Женщинам и мужчинам во время лечения Гемцитабином Тева и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 200 мг или 1 г.

Упаковка:

Во флаконах бесцветного стекла, укупоренных бромбутиловой пробкой и обкатанных алюминиевыми колпачками типа “flip-off’ с полипропиленовой крышкой серого цвета. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

Список Б.

Лиофилизат - при температуре не выше 30 °С.

Приготовленный раствор - при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

2 года.

Приготовленный раствор - 6 часов.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Фармацевтический завод Тева Прайвэт Ко.Лтд, Tancsics Mihaly ut. 82, H-2100 Godollo, Hungary, Венгрия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд