Гемтаксонко - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-000815
Торговое наименование препарата
Гемцитабин
Международное непатентованное наименование
Гемцитабин
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав
1 флакон 200 мг содержит
активное вещество - гемцитабина гидрохлорид 228,0 мг (в пересчете на гемцитабин 200.0 мг); вспомогательные вещества - маннитол 200,0 мг, натрия ацетата тригидрат 15.0 мг, натрия гидроксид 0,6 мг.
1 флакон 1000 мг содержит
активное вещество - гемцитабина гидрохлорид 1140,0 мг (в пересчете на гемцитабин 1000.0 мг); вспомогательные вещества - маннитол 1000,0 мг, натрия ацетата тригидрат 75.0 мг, натрия гидроксид 3,0 мг.
Описание
Белая лиофильно высушенная масса.Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, антиметаболит
Код АТХ
L01BC05
Фармакодинамика:
Противоопухолевый препарат, антиметаболит, аналог пиримидина. Является пролекарством, в активную форму превращается, метаболизируясь в опухолевой клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Гемцитабина дифосфат ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Гемцитабина трифосфат встраивается в ДНК (в меньшей степени в РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз); при этом репарация ДНК невозможна. В Т-лимфобластных клетках гемцитабин индуцирует интернуклеосомальную ДНК-фрагментацию, являющуюся одним из факторов, программирующих гибель клеток.
Обладает фазовой специфичностью действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток на границе фаз G1 и S.
Гемцитабин проявляет сильное радиосенсибилизирующее свойство в концентрациях более низких, чем цитотоксические.
Фармакокинетика:
Время достижения максимальной концентрации в плазме после однократной инфузии длительностью 30 мин дозы 1000 мг/м2 составляет 3-15 мин. Связь с белками плазмы низкая (менее 10%). Терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме (4-5 мкг/мл) сохраняется на протяжении 1,5 ч. Период полувыведения (Т1/2), объем распределения (Vd) и системный клиренс находятся в линейной зависимости от продолжительности инфузии и возраста пациента. У женщин T1/2 больше (49-94 мин), чем у мужчин (42-79 мин). Системный клиренс колеблется от 0,5 до 1,5 л/мин/м2. У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин. 1т терминальной фазы активного метаболита (из мононуклеарных клеток периферической крови) составляет 1,7-19,4 ч. Метаболизируется в клетках печени, почек, крови ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, до образования неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина (урацила). Максимальная концентрация в крови (Cmax) этого метаболита достигается через 30 мин после инфузии. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов прямо пропорциональна содержанию в плазме, однако при достижении концентрации в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает. Выводится главным образом почками в виде неактивного метаболита урацила (89%), а также в неизмененном виде (менее 10%); менее 1% выводится с каловыми массами.
Умеренная или средней тяжести почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина. При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.
Показания:
- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином; в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом по шкале ECOG-ВОЗ, равным 2);
- неоперабельный местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы (в монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины; в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению);
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры), (в монотерапии или в комбинации с цисплатином);
- местнораспространенный или метастатический рак яичника (монотерапия или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе соединений платины);
- местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы (монотерапия);
- местнораспространенный или метастатический рак шейки матки (в комбинации с цисплатином).
Противопоказания:
Гиперчувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата, беременность, лактация, детский возраст (эффективность и безопасность не определены).С осторожностью:
Печеночная недостаточность, гепатит, метастатическое поражение печени; хронический алкоголизм; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе; тяжелая почечная недостаточность; угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии); острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай); одновременно проводимая лучевая терапия.Способ применения и дозы:
Внутривенно капельно, в течение 30 минут.
Рак поджелудочной железы, в т.ч. местнораспространенный и метастатический монотерапия: 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28- дневного цикла.
Немелкоклеточный рак легкого, в т.ч. местнораспространенный и метастатический
монотерапия:1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.В составекомбинированной терапии: 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.
Рак молочной железы, в т.ч. местнораспространенный и метастатический
монотерапияпри прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины: 1000-1200 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Всоставекомбинированной терапиив качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины: 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с паклитакселом, который вводят до гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла в/в капельно в течение 3 ч.
Уротелиальный рак (мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный;, мочеточника, уретры)
монотерапия: 1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Всоставе комбинированной терапии:1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла.
Рак яичника, в т.ч. местнораспространенный и метастатический
монотерапия: 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
В составекомбинированной терапии:1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC (площадь под фармакокинетической кривой) 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Рак шейки матки, в т.ч. местнораспространенный и метастатический
Всоставе комбинированной терапии:при местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.
Цисплатин вводится после гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации.
При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю, за 1-2 часа до начала лучевой терапии, в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2.
Общие для всех показаний рекомендации
Возможна следующая схема введения: по 1000 мг/м2 поверхности тела. Инфузии проводят 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делают перерыв на 1 неделю и курс повторяют.
При развитии тяжелой негематологической токсичности (степени 3-4), за исключением тошноты, рвоты и алопеции, по решению лечащего врача доза гемцитабина может быть снижена до 50% от рекомендованной.
Коррекция режима дозирования в случае развития гематологической токсичности
Перед каждым введением гемцитабина необходимо провести контроль количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу в соответствии с приведенными ниже схемами.
При монотерапии или комбинированной с цисплатином терапии рака мочевого пузыря (уротелиального рака), немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы:
|
Общее количество гранулоцитов (х106/л) |
|
Тромбоциты (х106/л) |
% от рекомендованной дозы |
|
≥ 1000 |
и |
≥ 100,000 |
100 |
|
500-999 |
или |
50,000-99,999 |
75 |
|
<500 |
или |
< 50,000 |
Перерыв |
При комбинированной с паклитакселом терапии рака молочной железы
|
Общее количество гранулоцитов (х106/л) |
|
Тромбоциты (х106/л) |
% от рекомендованной дозы |
|
≥ 1200 |
и |
≥75,000 |
100 |
|
1000-1199 |
или |
50,000-75,000 |
75 |
|
700-999 |
и |
≥ 50,000 |
50 |
|
<700 |
или |
< 50,000 |
Перерыв |
При комбинированной с карбоплатином терапии рака яичника.
|
Общее количество гранул оцитов (х106/л) |
|
Тромбоциты (х106/л) |
% от рекомендованной дозы |
|
≥1500 |
и |
≥ 100,000 |
100 |
|
1000-1499 |
и/или |
75,000-99,999 |
50 |
|
<1000 |
и/или |
< 75,000 |
Перерыв |
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Гемцитабин хорошо переносится пациентами старшей возрастной группы. Несмотря на возрастные изменения периода полувыведения и клиренса гемцитабина, доказательств, требующих изменения режима дозирования препарата у данной группы пациентов, нет.
Пациенты с нарушениями функции печени и почек
Опыт применения гемцитабина у пациентов с нарушениями функции печени и почек ограничен, в связи с чем рекомендуется применение с осторожностью.
Умеренная или средней тяжести почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Дети
Применение гемцитабина у детей не изучалось.
Правила приготовления инфузионного раствора:
растворитель - используется только 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.
Для растворения 200 мг гемцитабина во флакон добавляют не менее 5 мл растворителя, для растворения 1 г - не менее 25 мл растворителя и аккуратно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор должен быть прозрачным.
Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Приготовленный раствор, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством растворителя для проведения 30-минутной внутривенной инфузии. До введения следует убедиться в отсутствии в растворе взвешенных частиц.
Побочные эффекты:
Оценка частоты побочных реакций, рекомендованная ВОЗ: очень часто - более 10%; часто - более 1 и менее 10%; не часто - более 0.1 и менее 1%>; редко - более 0.01 и менее 0.1%; очень редко - менее 0.01%.
Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; очень редко - тромбоцитоз.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение уровня билирубина.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - умеренная протеинурия и гематурия; редко - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение уровня билирубина, креатинина, мочевины и/или лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).
Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; не часто - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение артериального давления, боли за грудиной, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.
Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, сонливость, бессонница.
Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто -лихорадка, озноб, астения, боли в спине, миалгия; не часто - парестезии, нарушение сухожильных рефлексов, отечность лица, образование экстравазата (раздражение, боль или покраснение) в месте инъекции, очень редко - анафилактические реакции.
Передозировка:
Симптомы: проявления миелодепрессии и анемии (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявления инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияния, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.
Лечение симптоматическое. При подозрении на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови.
Антидот неизвестен.
Взаимодействие:
При сочетании гемцитабина с цисплатином чаще проявляются гастроинтестинальная токсичность (тошнота и рвота, диарея, стоматит), гематологическая токсичность, алопеция.
Сочетание гемцитабина с паклитакселом приводит к усилению гематологической токсичности, как правило, управляемой.
Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому при применении данного препарата на фоне проведения лучевой терапии можно ожидать усиления лучевых реакций. В случае последовательной химио- и лучевой терапии гемцитабин можно начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или не менее чем через одну неделю после окончания лучевой терапии. В свою очередь, сопутствующая лучевая терапия вызывает аддитивное угнетение функции костного мозга.
Препараты, обладающие иммунодепрессивной активностью (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостериоды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций.
При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов, при введении инактивированных вакцин - подавление выработки противовирусных антител (интервал между применением гемцитабина и вакцинами - от 3 до 12 месяцев).
Исследования совместимости гемцитабина не проводились.
Недопустимо смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами.
Особые указания:
Применение гемцитабина должно проводиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцов, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата.
Лечение гемцитабином можно начинать при абсолютном количестве гранулоцитов не менее 1500/мкл, тромбоцитов - не менее 100000/мкл.
Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсичности.
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.
При случайном попадании гемцитабина на кожу и слизистые оболочки пораженный участок необходимо немедленно промыть водой с мылом или тщательно сильной струей воды.
У больных раком легкого или с метастазами в легких повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны дыхательной системы.
В случае подтверждения или подозрения на пневмонит, вызванный гемцитабином, лечение следует немедленно прекратить.
При возникновении первых признаков гемолитико-уремического синдрома лечение гемцитабином следует немедленно прекратить.
При применении гемцитабина чаще 1 раза в неделю или проведении инфузии в течение более 60 мин возможно увеличение частоты и степени выраженности неблагоприятных эффектов, связанных с терапией гемцитабином.
Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии).
Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени возможно развитие печеночной недостаточности.
Появление признаков угнетения костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требуют немедленной консультации врача.
С осторожностью применяют у людей пожилого возраста (повышен риск токсического действия на кровь), у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.
Женщинам и мужчинам во время лечения гемцитабином и, как минимум, в течение 6 мес после терапии следует использовать надежные способы контрацепции.
Стоматологические вмешательства необходимо завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови. В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.
В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период применения препарата пациентам рекомендуется с осторожностью управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности ввиду возможной сонливости. В случае развития данного нежелательного явления следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности.Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг и 1000 мг.Упаковка:
200 мг или 1000 мг активного вещества во флаконе из прозрачного, бесцветного стекла, укупоренного пробкой из бромбутила и обжатого алюминиевым колпачком с пломбой.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью "МАКИЗ-ФАРМА" (ООО "МАКИЗ-ФАРМА"), 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Хетеро Лабс Лимитед