Гликсамби - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-004108
Торговое наименование препарата
Гликсамби
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: линаглиптин - 5,00 мг/ 5,00 мг, эмпаглифлозин - 10,00 мг/ 25,00 мг;
вспомогательные вещества: маннитол - 106,05 / 91,05 мг, крахмал прежелатинизированный - 18,00 / 18,00 мг, крахмал кукурузный - 19,80 / 19,80 мг, коповидон - 5,40 / 5,40 мг, кросповидон - 3,60 / 3,60 мг, тальк - 9,00 / 9,00 мг, магния стеарат - 3,15 / 3,15 мг, оболочка пленочная - 5,00 / 5,00 мг;
оболочка желтая для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг: 5,0 мг (гипромеллоза 2910 - 1,7500 мг, маннитол - 1,0000 мг, тальк - 0,9000 мг, титана диоксид - 0,7375 мг, макрогол 6000 - 0,6000 мг, краситель железа оксид желтый - 0,0125 мг).
оболочка розовая для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг: 5,0 мг (гипромеллоза 2910 - 1,7500 мг, маннитол - 1,0000 мг, тальк - 0,9000 мг, титана диоксид - 0,7375 мг, макрогол 6000 - 0,6000 мг, краситель железа оксид красный - 0,0125 мг).
Описание
Таблетки дозировкой 5 мг + 10 мг: треугольные с закругленными углами, плоские со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и гравировкой "10/5" на другой стороне.
Таблетки дозировкой 5 мг + 25 мг: треугольные с закругленными углами, плоские со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и гравировкой "25/5" на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное
Фармакодинамика:
Комбинация эмпаглифлозина и линаглиптина
Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния β-клеток поджелудочной железы, отличается от механизмов действия лекарственных средств других групп, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2), и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических лекарственных препаратов с другими механизмами действия, в том числе, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Длительное применение комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину, по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.
Эмпаглифлозин
Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (НЗПГ-2) с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50 % активности фермента (IC50), равной 1,3 нмоль.
Эмпаглифлозин не подавляет активность других переносчиков глюкозы, необходимых для транспорта глюкозы в периферические ткани, и его селективность к НЗПГ-2 в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы 1 типа (НЗПГ-1), основному переносчику, ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике.
Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90%) реабсорбируется с помощью НЗПГ-2 и в меньшей степени с помощью НЗПГ-1, которые расположены, соответственно, в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев. Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, как после однократного приема препарата внутрь, так и при длительном применении. Эмпаглифлозин улучшает показатели гликемии как натощак, так и после еды. Кроме того, экскреция глюкозы почками вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД 2 путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование НЗПГ-2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.
Кроме того, инициирование терапии эмпаглифлозином приводит к увеличению экскреции натрия, что вызывает осмотический диурез и уменьшение внутрисосудистого объема. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и инсулинового пути, следствием чего является низкий риск развития гипогликемии.
Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению артериального давления (АД). Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, наблюдаемые при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых исходов.
Линаглиптин
Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности.
Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro.
ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени.
Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови.
Данные клинических исследований
В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным СД 2 было доказано, что применение препарата ГЛИКСАМБИ приводит к статистически значимому снижению гликированного гемоглобина (HbAlc), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак (ГПН), а также снижению АД и массы тела.
В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин с недостаточным гликемическим контролем, было доказано, что применение препарата
ГЛИКСАМБИ приводит к более выраженному снижению HbAlc, уменьшению концентрации ГПН, а также снижению АД и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и с монотерапией эмпаглифлозином.
Также в клинических исследованиях было показано, что применение препарата ГЛИКСАМБИ приводит к более выраженному снижению HbAlc, уменьшению концентрации ГПН, а также снижению АД и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 мг или 25 мг) + метформин.
Фармакокинетика:
Препарат ГЛИКСАМБИ биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и эмпаглифлозину.
Фармакокинетика линаглиптина и эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2. Клинически значимых различий фармакокинетики между здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 выявлено не было.
Эмпаглифлозин
Всасывание
Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь равновесная плазменная концентрация эмпаглифлозина достигается на пятый день (при приёме один раз в день).
Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приёма пищи.
Распределение
Объем распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [14С] пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого препарата составляла примерно 36,8%, с белками плазмы связывалось 86,2%.
Метаболизм
Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-0, 3-0 и 6-0 глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).
Выведение
Период полувыведения эмпаглифлозина составлял примерно 12,4 часа. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [14С] выводилось примерно 95,6% меченого препарата (через кишечник 41,2% и почками 54,4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.
Линаглиптин
Всасывание
После перорального приема здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, максимальная концентрация линаглиптина в плазме (Сmax) достигалась через 1,5 часа.
После перорального приема линаглиптина равновесная плазменная концентрация достигалась на третий день (при приеме один раз в день).
При приёме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") в период равновесной плазменной концентрации было примерно на 33% выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%.
Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. Линаглиптин может применяться независимо от приёма пищи.
Распределение
Объем распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации ≥ 30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.
Метаболизм
Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После перорального приема меченого линаглиптина [14С] в дозе 10 мг почками выводилось только 5% меченого препарата. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.
Выведение
Концентрация линаглиптина в плазме снижается, по крайней мере, двухфазно, с длительным терминальным периодом полувыведения (более 100 часов), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения с учетом аккумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 часов. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%). Почечный клиренс при равновесной плазменной концентрации составляет примерно 70 мл/мин.
Нарушение функции почек
Эмпаглифлозин
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (рСКФ от < 30 до < 90 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) AUC эмпаглифлозина возрастает приблизительно на 18%, 20%, 66% и 48%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Максимальные концентрации эмпаглифлозина в плазме крови были сходны у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и с ESRD по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Максимальные концентрации эмпаглифлозина в плазме крови были приблизительно на 20% выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что кажущийся клиренс эмпаглифлозина при его приеме внутрь снижается по мере снижения рСКФ, что приводит к возрастанию экспозиции лекарственного средства.
Линаглиптин
В равновесном состоянии экспозиция линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести была сравнима с таковой у здоровых добровольцев.
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось умеренное увеличение экспозиции примерно в 1,7 раза по сравнению с контролем.
Экспозиция у пациентов с СД 2 и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести была увеличена примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Предположительная AUC в равновесном состоянии линаглиптина у больных с ESRD указывала на сравнимую экспозицию у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести.
Нарушение функции печени
Эмпаглифлозин
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степенью тяжести (согласно классификации по Чайлд-Пью) средние значения AUC и Сmах эмпаглифлозина возрастали (AUC на 23%, 47%, 75%, а Сmах на 4%, 23%, 48%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Линаглиптин
У не страдающих сахарным диабетом пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степенью тяжести (согласно классификации по Чайлд-Пью) средние показатели AUC и Сmах линаглиптина были аналогичны таковым у здоровых добровольцев после многократного приема линаглиптина 5 мг.
Применение у особых групп пациентов
Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина и линаглиптина.
У пожилых пациентов (от 65 до 80 лет) концентрация линаглиптина в плазме крови была сопоставима с таковой у молодых пациентов.
Показания:
Препарат ГЛИКСАМБИ (фиксированная комбинация линаглиптина и эмпаглифлозина) показан пациентам с СД 2 в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям:
- с целью улучшения гликемического контроля у пациентов при неэффективности применения метформина и/или препарата сульфонилмочевины и одного из монопрепаратов эмпаглифлозина или линаглиптина;
- у пациентов, уже получавших терапию в виде отдельных препаратов линаглиптина и эмпаглифлозина.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к линаглиптину, эмпаглифлозину, к любому другому ингибитору НЗПГ-2, ингибитору ДПП-4 или любому из вспомогательных веществ препарата;
- сахарный диабет 1 типа;
- диабетический кетоацидоз;
- почечная недостаточность при стойкой СКФ < 45 мл/мин на 1,73 м2;
- беременность и период грудного вскармливания;
- возраст старше 85 лет;
- возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью:
- Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);
- при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, приводящих к потере жидкости;
- возраст старше 75 лет;
- применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
- инфекции мочеполовой системы;
- диета с низким содержанием углеводов;
- диабетический кетоацидоз в анамнезе;
- панкреатит в анамнезе;
- низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.
Беременность и лактация:
Данные о применении эмпаглифлозина и линаглиптина у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных показано, что эмпаглифлозин и линаглиптин проникают через плацентарный барьер на поздних сроках беременности, но не оказывают неблагоприятного влияния на раннее эмбриональное развитие, однако было продемонстрировано негативное влияние эмпаглифлозина на постнатальное развитие. Применение препарата ГЛИКСАМБИ в период беременности противопоказано.
Данные доклинических исследований свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко. Нельзя исключить риск проникновения эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко у человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения препарата ГЛИКСАМБИ.
Применение препарата ГЛИКСАМБИ в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы:
Рекомендуемая начальная доза препарата ГЛИКСАМБИ составляет 5 мг линаглиптина + 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки, внутрь.
Пациентам, хорошо переносящим препарат ГЛИКСАМБИ в дозе 5 мг + 10 мг, в случае необходимости улучшения гликемического контроля, доза может быть увеличена до 5 мг линаглиптина + 25 мг эмпаглифлозина один раз в сутки.
При переводе пациента с терапии монопрепаратами эмпаглифлозина и линаглиптина, препарат ГЛИКСАМБИ следует назначать с теми же суточными дозами эмпаглифлозина и линаглиптина, которые пациент получал в виде монопрепаратов. Прием метформина также следует продолжать в прежней дозе.
Препарат ГЛИКСАМБИ может приниматься независимо от приёма пищи, в любое время суток.
При пропуске приема препарата
При пропуске очередного приема препарата, в том случае если до следующего приема осталось 12 часов и более, пациенту следует принять препарат ГЛИКСАМБИ, как только он об этом вспомнит.
Если до следующего приема препарата осталось менее 12 часов, прием препарата следует пропустить, а следующую дозу принять в обычное время.
Особые группы пациентов
Пациентам с почечной недостаточностью с рассчитанной СКФ (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 или КК <60 мл/мин не следует начинать терапию препаратом ГЛИКСАМБИ. У пациентов, уже получающих препарат ГЛИКСАМБИ, при стойком снижении рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 или КК <45 мл/мин препарат следует отменить. У пациентов с ESRD или пациентов на гемодиализе препарат не применяется ввиду ожидаемой неэффективности эмпаглифлозина.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыт применения у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен, в связи с чем применение препарата в этой популяции пациентов не рекомендуется.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничен. При применении препарата у пожилых пациентов следует принимать во внимание состояние функции почек и риск дегидратации.
Опыт применения у пациентов в возрасте 85 лет и более отсутствует. Применение препарата ГЛИКСАМБИ у пациентов старше 85 лет противопоказано.
Дети
Эффективность и безопасность препарата ГЛИКСАМБИ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата ГЛИКСАМБИ у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.
Комбинированная терапия
При применении препарата ГЛИКСАМБИ с инсулином и производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина/производных сульфонилмочевины с целью снижения риска развития гипогликемии.
Побочные эффекты:
Наиболее частой нежелательной реакцией (HP) является инфекция мочевыводящих путей. Профиль безопасности препарата ГЛИКСАМБИ сопоставим с профилем безопасности отдельно применяемых линаглиптина и эмпаглифлозина.
HP, представленные в Таблице 1, классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные HP отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином, а также во время клинических исследований препарата ГЛИКСАМБИ и постмаркетинговых наблюдений. Дополнительных HP при применении препарата ГЛИКСАМБИ по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.
Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000); выделяются также HP, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Таблица. 1 HP, отмечавшиеся при монотерапии линаглиаптином и эмпаглифлозином
|
Классификация по органам и системам |
Частота |
HP |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
часто |
Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции1,2 Инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и уросепсис) 1,2 Назофарингит3 |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
нечасто |
Гиперчувствительность3 Ангионевротический отёк4,5, Крапивница4,5 |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
часто
|
Гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)2
|
|
частота неизвестна |
Диабетический кетоацидоз5 | |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
часто |
Повышенное мочевыделение1,2 |
|
нечасто |
Дизурия1 | |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
часто |
Кашель3 |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
часто
|
Сыпь4,5 Зуд1
|
|
частота неизвестна |
Буллезный пемфигоид4 | |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
нечасто |
Панкреатит3 |
|
редко |
Изъязвление слизистой оболочки полости рта4 | |
|
Нарушения со стороны сосудов |
нечасто |
Дегидратация1,2 |
|
Общие расстройства |
нечасто |
Жажда1 |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
часто |
Повышение активности липазы в плазме крови3 Повышение концентрации липидов в плазме крови1 Повышение активности амилазы в плазме крови3 |
|
нечасто |
Снижение скорости клубочковой фильтрации1,2 Повышение концентрации креатинина в плазме крови1,2 Повышение гематокрита1 |
1 Данные получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина
2 Дополнительная информация приводится в подразделах, приведенных ниже
3 Данные получены на основании анализа опыта применения линаглиптина
4 Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина
5 Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения эмпаглифлозина
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
В клинических исследованиях при применении препарата ГЛИКСАМБИ у пациентов с СД 2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5%).
В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего препарат ГЛИКСАМБИ, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.
Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина
Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии, а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном ± метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину ± метформин и ± производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние. требующее терапевтического вмешательства)
Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, в виде монотерапии, а также в виде комбинации с метформином ± производные сульфонилмочевины, и в виде комбинации с пиоглитазоном ± метформин была небольшой (< 1 %) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, а также в комбинации с инсулином ± метформин ± производное сульфонилмочевины, была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Гипогликемия на фоне применения линаглиптина
Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях, где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9% по сравнению с плацебо 14,8%.
Инфекции мочевыводящих путей
В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 9,2% для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 8,8% для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7,0% и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%). Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции
В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 3,1% для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 3,5% для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг.
Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4,0%, в дозе 25 мг: 3,9%), чем при применении плацебо (1,0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Тяжесть генитальных инфекций была легкой или средней степени, тяжелых инфекций не отмечалось.
Повышенное мочевыделение
В клинических исследованиях частота повышенного мочевыделения при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7% для таблеток дозировкой 5 мг+ 25 мг и 0,8% для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг.
Частота повышенного мочевыделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Повышенное мочевыделение было преимущественно легкой или средней степени тяжести.
Гиповолемия
В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 0,6% для дозировки препарата 5 мг + 25 мг и 0,5% для дозировки препарата 5 мг + 10 мг.
Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6%, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).
Повышение концентрации креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации
В клинических исследованиях частота случаев повышения концентрации креатинина в крови и снижения СКФ при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с данными, полученными в клинических исследованиях эмпаглифлозина.
В клинических исследованиях эмпаглифлозина общая частота случаев повышения концентрации креатинина в крови и снижения СКФ была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлозин 10 мг 0,6%, эмпаглифлозин 25 мг 0,1%, плацебо 0,5%; снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0,1%, эмпаглифлозин 25 мг 0%, плацебо 0,3%).
В плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях продолжительностью до 76 недель наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением через 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,01 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением через 12 недель: эмпаглифлозин в дозе - 10 мг -1,34 мл/мин/1,73 м2, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,37 мл/мин/1,73 м2). Эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.
Передозировка:
Симптомы
Во время проведения контролируемых клинических исследований однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу) у здоровых добровольцев и многократный прием эмпаглифлозина в дозе 100 мг (в 4 раза превышающий максимальную рекомендуемую суточную дозу) у пациентов с СД 2 не вызывали никаких токсических реакций.
Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие максимальную суточную дозу) переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг линаглиптина, нет.
Лечение
В случае передозировки целесообразно применять поддерживающую терапию, например, удаление неабсорбировавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, а также мониторировать состояние пациента и принимать необходимые терапевтические меры. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось; предполагается, что линаглиптин не будет выводиться из организма в терапевтически значимой степени в ходе гемодиализа или перитонеального диализа.
Взаимодействие:
В клинических исследованиях каких-либо взаимодействий между линаглиптином и эмпаглифлозином в данной фиксированной комбинации доз не наблюдалось.
Исследований лекарственных взаимодействий препарата ГЛИКСАМБИ с другими лекарственными препаратами не проводилось, однако такие исследования были проведены с отдельными действующими веществами препарата.
Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, демонстрирующим in vitro подавляющее воздействие на активность транспортеров ОАТ3 и ОАТР1В1/1В3, показало, что при совместном применении Сmах эмпаглифлозина возрастала на 15%, а значения AUC эмпаглифлозина возрастали на 59%. Эти изменения не были расценены как клинически значимые.
Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивных препаратов у здоровых добровольцев.
Совместное применение с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом не влияет на фармакокинетику эмпаглифлозина у здоровых добровольцев.
Результаты исследований лекарственных взаимодействий, проведенных у здоровых добровольцев, позволяют полагать, что на фармакокинетику линаглиптина не оказывало влияние совместное применение метформина и глибенкламида.
На основании результатов фармакокинетических исследований в случае совместного применения с часто применяемыми лекарственными препаратами изменения дозы препарата ГЛИКСАМБИ не требуется, кроме указанных ниже случаев.
Инсулин и производные сульфонилмочевины
Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличивать риск развития гипогликемии. Поэтому в случае применения препарата ГЛИКСАМБИ в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии могут потребоваться меньшие дозы этих препаратов.
Диуретики
Эмпаглифлозин может увеличивать мочегонный эффект тиазидов и "петлевых" диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.
Ингибиторы и индукторы UGT
Эмпаглифлозин метаболизируется главным образом с помощью уридин-5’-дифосфо- глюкуронозилтрансфераз (UGT); однако клинически значимого влияния ингибиторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не ожидается.
Влияние индукторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с известными индукторами UGT не рекомендуется, так как при применении данной комбинации эффект эмпаглифлозина может снижаться.
Совместное применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором UGT и ОАТЗ, приводило к возрастанию Сmах эмпаглифлозина на 26% и к возрастанию AUC на 53%. Эти изменения не были расценены как клинически значимые.
Индукторы гликопротеина-Р (P-gp) или изофермента CYP3A4
Совместное применение с рифампицином снижало эффективность линаглиптина на 40%, что указывает на возможность снижения эффективности линаглиптина в случае его комбинации с активными индукторами P-gp или изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, особенно если эти препараты применяются в течение длительного времени.
Совместное применение с другими активными индукторами P-gp или CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось.
Подавление активности транспортеров ОАТР1В1/1В3 при совместном применении эмпаглифлозина и рифампицина приводило к возрастанию Сmах на 75% и значений AUC эмпаглифлозина на 35%. Эти изменения не были расценены как клинически значимые.
Совместное применение однократных доз линаглиптина 5 мг внутрь и многократных доз по 200 мг ритонавира, активного ингибитора P-gp и изофермента CYP3A4, внутрь увеличивало значения AUC и Сmах линаглиптина приблизительно в 2 раза и в 3 раза соответственно.
Остаточные концентрации, которые при применении линаглиптина в терапевтических дозах составляют, как правило, меньше 1%, возрастали в 4-5 раз при совместном применении с ритонавиром.
Моделирование равновесных значений концентрации линаглиптина в плазме крови с ритонавиром и без ритонавира показало, что увеличение экспозиции лекарственного препарата не будет связано с повышенной кумуляцией. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не были расценены как клинически значимые. Таким образом, не ожидается клинически значимых взаимодействий с другими ингибиторами P-gp и изофермента CYP3A4.
При одновременном применении эмпаглифлозина или линаглиптина с другими часто применяемыми лекарственными препаратами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Особые указания:
Препарат ГЛИКСАМБИ не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.
Диабетический кетоацидоз
При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в том числе со смертельным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).
Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.
Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить применение препарата ГЛИКСАМБИ, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.
К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приёме препарата ГЛИКСАМБИ, относятся пациенты с низким резервом функции бета-клеток (например, пациенты с СД 2 типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе); пациенты с состояниями, которые могут привести к ограничению приема пищи или тяжелой дегидратации, пациенты, у которых были снижены дозы инсулина, а также пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острым заболеванием, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголя; возобновление терапии ингибитором НЗПГ-2 у пациентов с наличием ДКА на фоне предшествующего применения ингибиторов НЗПГ-2 не рекомендуется, за исключением случаев выявления и полного устранения провоцирующего фактора. У таких пациентов препарат ГЛИКСАМБИ должен применяться с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинозависимых пациентов.
У пациентов, получающих ГЛИКСАМБИ, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема препарата ГЛИКСАМБИ в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).
Гипогликемия
В клинических исследованиях, где линаглиптин или эмпаглифлозин применялись в комбинации с другими лекарственными препаратами, не вызывающими гипогликемию (например, с метформином, тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии была сопоставима с плацебо.
При совместном применении препарата ГЛИКСАМБИ с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы последних из- за риска развития гипогликемии.
Панкреатит
У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. Следует соблюдать меры предосторожности при терапии пациентов с наличием панкреатита в анамнезе. В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть прекращен. При подтверждении острого панкреатита - применение препарата возобновлять не следует.
Мониторирование функции почек
Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением препарата ГЛИКСАМБИ и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год). Пациентам с почечной недостаточностью с рассчитанной СКФ (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 или КК ≥ 60 мл/мин коррекции дозы не требуется.
У пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 или КК < 60 мл/мин не следует начинать терапию препаратом ГЛИКСАМБИ. У пациентов, уже получающих препарат ГЛИКСАМБИ, при стойком снижении рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 или КК < 45 мл/мин препарат следует отменить. У пациентов с ESDR или пациентов на гемодиализе препарат не применяется ввиду ожидаемой неэффективности эмпаглифлозина.
Применение у пациентов с риском развития гиповолемии
Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.
В случае если у пациента, принимающего препарат ГЛИКСАМБИ, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.
Инфекции мочевыводящих путей
Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит и уросепсис отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в постмаркетинговых исследованиях. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение приёма препарата ГЛИКСАМБИ.
Буллезный пемфигоид
При подозрении на буллезный пемфигоид прием препарата ГЛИКСАМБИ следует прекратить.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому препарат ГЛИКСАМБИ следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. При применении препарата у пожилых пациентов следует принимать во внимание состояние функции почек и риск дегидратации.
Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничен. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет отсутствует, поэтому применение препарата ГЛИКСАМБИ у пациентов старше 85 лет противопоказано.
Лабораторный анализ мочи
Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих препарат ГЛИКСАМБИ, определяется глюкоза в моче.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Клинических исследований по влиянию препарата ГЛИКСАМБИ на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как при применении препарата ГЛИКСАМБИ (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+10 мг, 5 мг+25 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в ПВХ/ПВДХ/Ал блистер.
По 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany, Германия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ