Ибрутиниб-натив - инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата:

Ибрутиниб-натив

Международное непатентованное наименование:

ибрутиниб

Лекарственная форма:

капсулы

Состав:

На 1 капсулу:

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0, корпус желтого цвета, крышечка темно-зеленого цвета. Содержимое капсул – порошок и гранулы белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX:

L01XE27

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действияИбрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз

В начале терапии у большинства пациентов (66%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию ибрутинибом, наблюдалось, обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших ибрутиниб. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения ибрутинибом и обычно разрешается с медианой 8 и 4 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0,1 до 104-х недель).

При применении ибрутиниба у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или с обинтузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей ибрутиниб + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей ибрутиниб + обинутузумаб по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил и обинутузумаб).

Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов макроглобулинемией Вальденстрема, получавших ибрутиниб.

Агрегация тромбоцитов in vitro

В исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих ацетилсалициловую кислоту, отмечалась реже, так как в такой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4-мя агонистами аденозин фосфата (АДФ), арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (ТРАП-6) в данных группах субъектов и у здоровых субъектов.

Эффекты в отношении интервала QT/QTc и сердечной электрофизиологии

Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QTc оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QTc до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% доверительного интервала для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QTc (-5,3 мс; 90% доверительный интервал от -9,4 мс до -1,1 мс при максимальной концентрации в плазме крови (С_max) 719 нг/мл после приема ибрутиниба в супратерапевтической дозе 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.

Фармакокинетика

Всасывание

Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Т_max) 1-2 часа. Абсолютная биодоступность ибрутиниба натощак (n = 8) составляла 2,9% (90% доверительный интервал для значений от 2,1% до 3,9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг*ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение), при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом – 732±521 нг*ч/мл (680±517 нг*ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» – 1159±583 нг*ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 минут до еды, через 30 минут после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы крови человека in vitro составило 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Объем распределения (V_d) составлял 683 л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_d,ss/F) составлял около 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного ибрутиниба.

По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение

Клиренс при внутривенном введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно. Период полувыведения (Т_1/2) ибрутиниба равен 4-6 часам.

После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80%) выводилась через кишечник и менее 10% – почками. Ибрутиниб в неизмененном виде составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Фармакокинетика у отдельных групп патентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

По результатам популяционного анализа фармакокинетики ибрутиниба у пациентов пожилого возраста (от 67 до 81 года) ожидается увеличение концентрации ибрутиниба в плазме крови на 14%. Для данной категории пациентов коррекции дозы не требуется.

Дети

Исследований фармакокинетики ибрутиниба у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол

Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния половой принадлежности на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушениями функции почек

Почечный клиренс ибрутиниба минимален, экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований ибрутиниба у пациентов с нарушениями функции почек до настоящего времени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушениями функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушениями функции печени, но без злокачественных новообразований, принимавших ибрутиниб натощак в дозе 140 мг. AUC_last ибрутиниба увеличивалась в 2,7, 8,2 и 9,8 раз у пациентов с нарушениями функции печени легкой (n = 6, класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (n = 10, класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (n = 8, класс С по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушений функции печени и составляет 3,0%, 3,8% и 4,8% у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция ибрутиниба составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUC_unbound,last) увеличивается примерно в 4,1, 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно.

Показания к применению

Мантийноклеточная лимфома

Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.

Лимфома маргинальной зоны

Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получали, по крайней мере, один курс анти-СD20-направленной терапии.

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Ибрутиниб показан для лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Противопоказания

• Известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).
• Тяжелые нарушения функции почек.
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
• Пациенты на диализе.
• Совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).
• Совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

С осторожностью

Препарат Ибрутиниб-натив должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместное применение с которыми должно быть исключено) или лекарственных препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Препарат Ибрутиниб-натив должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

К настоящему моменту нет контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин. По результатам исследований у животных ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Препарат Ибрутиниб-натив противопоказан к применению во время беременности. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив. Женщинам, использующим гормональные методы контрацепции, необходимо начать применять дополнительно барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Ибрутиниб-натив, по истечении которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка и донорства спермы во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив и в течение 3-х месяцев после ее завершения.

Влияние ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучалось у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг в сутки. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг в сутки (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг в сутки) сопровождалось увеличением числа пост-имплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг в сутки и выше (примерно в ≥5,6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг в сутки) вызывал снижение массы плода.

Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг в сутки. При применении в дозах 15 мг/кг в сутки и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг в сутки ибрутиниб увеличивал количество постимплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг в сутки (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг в сутки, и примерно в 2,8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг в сутки).

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Препарат Ибрутиниб-натив следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Ибрутиниб-натив не допускается запивать грейпфрутовым соком.

Препарат Ибрутиниб-натив следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия

Рекомендуемая доза препарата Ибрутиниб-натив для терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия, составляет 560 мг (четыре капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет переносить терапию.

Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов и пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема

Рекомендуемая доза препарата Ибрутиниб-натив для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или до тез пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе и обинутузумабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.

При применении в комбинации с анти-СD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Ибрутиниб-натив до ритуксимаба или обинутузумаба в случае их применения в один и тот же день.

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Рекомендуемая доза препарата Ибрутиниб-натив для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина», прием препарата Ибрутиниб-натив должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.

Коррекция дозы

В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться.

Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза превышает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб-натив до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, Ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб-натив до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.

В случае развития или усиления негематологической токсичности III степени и выше, нейтропении III степени и выше с инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности IV степени терапию препаратом Ибрутиниб-натив следует приостановить. После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до I степени или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Ибрутиниб-натив в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на одну капсулу (на 140 мг в сутки). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Ибрутиниб-натив. Рекомендуемые коррекции дозы для данных проявлений токсичности описаны в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Ибрутиниб-натив при развитии токсичности

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Ибрутиниб-натив не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.

Применение у отдельных групп пациентов

Дети

Безопасность и эффективность ибрутиниба у детей не оценивались.

Пациенты с нарушениями функции почек

Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях ибрутиниба участвовали пациенты с нарушениями функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования у пациентов с нарушениями функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в плазме крови. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 280 мг в сутки (две капсулы). Для пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 140 мг в сутки (одна капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет проявления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять ибрутиниб у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Побочное действие

Данные о побочных действиях ибрутиниба основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.

Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными реакциями (≥20%) являются: диарея, нейтропения, кровотечения (например, кровоподтеки), скелетно-мышечная боль, рвота, сыпь и лихорадка. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными реакциями степени III и IV (≥5%) являются: нейтропения, пневмония, тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.

Нежелательные реакции, связанные с терапией ибрутинибом, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями и нежелательные реакции, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице 2 и перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота возникновения нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и нежелательные реакции, отмеченные в пострегистрационный период

¹ – включает несколько терминов нежелательных реакций;
² – включает смертельные исходы;
³ – выбран термин низкого уровня;
⁴ – спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода;
⁵ – частота рассчитана с использованием данных клинических исследований в монотерапии.

Таблица 3. Нежелательные реакции, отмеченные с частотой ≥10% в ходе клинических исследований у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»

* – включает несколько терминов нежелательных реакций

Прекращение терапии и снижения дозы вследствие возникновения нежелательных реакций

Среди пациентов, получавших терапию ибрутинибом в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 5% прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали пневмонию, фибрилляцию предсердий и кровотечения.

Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 5% пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Среди пациентов, получавших терапию ибрутинибом, 62% были в возрасте 65 лет и старше. В данной группе пациентов чаще отмечалась пневмония степени III и выше (13% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 7% пациентов более молодого возраста).

Передозировка

Данные о передозировке ибрутинибом ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали ибрутиниб в дозе до 12,5 мг/кг в сутки (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для ибрутиниба отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A4.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме крови

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные средства способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (С_max и AUC_0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными средствами у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало С_max и AUC ибрутиниба в 6,7 и 5,7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 пациентов, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A4. По результатам данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n = 47) или мощные (n = 19) ингибиторы изофермента CYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с ибрутинибом при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 4. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4

У пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента CYP3A4 эритромицином увеличивало С_max и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, Ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб-натив, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы

После отмены приема ингибитора изофермента CYP3A4 терапию ибрутинибом продолжают в первоначальной дозе.

Лекарственные средства, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме крови

В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме крови может составлять до 90%. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных лекарственных средств с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие ибрутиниба с другими лекарственными средствами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением ОСТ2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с лекарственными средствами, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию лекарственных средств, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).

Особые указания

Геморрагические осложнения

Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших ибрутиниб, с тромбоцитопенией и без нее. Они включают как незначительные кровотечения, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые кровотечения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

В исследовании функции тромбоцитов in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Применение антикоагулянтов или антиагрегантов совместно с ибрутинибом увеличивает риск значимых кровотечений. При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с ибрутинибом. Необходимо отслеживать признаки и симптомы кровотечений.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, совместно с ибрутинибом противопоказано.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

В исследования ибрутиниба не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Лейкостаз

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии ибрутинибом. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию ибрутинибом, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита В неизвестного происхождения. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.

Цитопении

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)

Случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших ибрутиниб. Необходимо проводить наблюдения на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию ибрутинибом и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии ибрутинибом и следовать указаниям по коррекции его дозы.

Сердечные аритмии

Фибрилляция и трепетание предсердий, а также случаи желудочковых тахиаритмий (некоторые из них являлись фатальными) отмечались у пациентов, принимавших ибрутиниб, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, с артериальной гипертензией и с сердечными аритмиями в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в том числе электрокардиографию (ЭКГ) по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QT

В ходе клинических исследований ибрутиниб вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для профиля безопасности ибрутиниба неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли отмечался во время терапии ибрутинибом. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.

Немеланомные злокачественные новообразования кожи

У пациентов, получавших терапию ибрутинибом, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию ибрутиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Поскольку при применении ибрутиниба отмечались усталость, головокружение и астения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 140 мг.

По 90 или 120 капсул во флакон из полиэтилена высокой плотности или в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полипропилена с кольцом контроля первого вскрытия или без него. На флакон или банку наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону (банке) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в потребительской упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «АксельФарм», Россия

Юридический адрес: 140237, Московская область, Воскресенский район, село Барановское, ул. Центральная, д. 131, помещение 4.

Производитель / организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Натива», Россия

Юридический адрес:
143402, Россия, Московская область, г. Красногорск, ул. Октябрьская, д. 13

Адрес производственной площадки:
143422, Московская область, г.о. Красногорск, п. Мечниково, влд. 4, стр. 2