Иматиниб-Тева - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-004263

Торговое наименование препарата

Иматиниб-Актавис

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула содержит:

активное вещество: иматиниб - 100,00 мг (в виде иматиниба мезилата - 119,50 мг):

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 79,72 мг, коповидон - 22,44 мг, кросповидон - 26,92 мг, натрия стеарилфумарат - 3,92 мг, кремния диоксид коллоидный гидрофобный - 0,75 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 0,75 мг.

Оболочка капсулы: гипромеллоза - 74,1836 мг, титана диоксид - 1,2925 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) - 0,4747 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) - 0,0486 мг, чернила черные (шеллак, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный (Е 172)).

Описание

Твердые капсулы №1 светло-оранжевого цвета с маркировкой "100 mg" черными чернилами на корпусе.

Содержимое капсул*: светло-желтый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика:

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl- тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Вcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Иматиниб селективно ингибирует Всr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с ХМЛ.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Кit рецептора.

Активация рецензоров к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецензора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Кit-рецептора и АЫ- фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций (C_ss) иматиниба в плазме крови на 7-й или 28-й день.

Всасывание

После приема внутрь среднее значение абсолютной биодоступности иматиниба составляет 98%. Значение коэффициента вариации для значений площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) большое и составляет 40- 60%. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (С_max) на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения С_max иматиниба на 1,5 ч).

Распределение

Согласно исследованиям invitro связывание иматиниба с белками плазмы крови при его приеме в клинически значимых концентрациях составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется. главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. Invitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

Иматиниб и его основной метаболит совместно составляют около 65% от циркулирующей радиоактивности (AUC_(0-48)). Упомянутая величина циркулирующей радиоактивности согласуется с числом второстепенных метаболитов.

Результаты invitro исследований показали, что изофермент CYP3A4 является основным ферментом цитохрома Р450б катализирующим метаболизм иматиниба. Из списка препаратов, которые могут потенциально применяться одновременно с иматинибом (парацетамол, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин В, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), только эритромицин (концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 50 µМ) и флуконазол (IC₅₀ = 118 µМ) ингибировали метаболизм иматиниба в клинически значимой степени.

В invitro исследованиях иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение активности связывания ингибитора с реакционным субстратом (Кi) в микросомах печени человека составляла 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. С_mах иматиниба в плазме крови у пациентов - 2-4 мкмоль/л, следовательно возможно ингибирование метаболизма одновременно принимаемых с иматинибом препаратов, метаболизм которых опосредован изоферментами CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не нарушает метаболизм фторурацила, но в результате конкурентного ингибирования изофермента CYP2C8 (Кi = 34,7 µМ) блокирует метаболизм паклитаксела. Данное значение Кi намного выше, чем ожидаемая концентрация иматиниба в плазме крови у пациентов, соответственно при одновременном приеме как фторурацила. так и паклитаксела взаимодействия не ожидается.

Выведение

На основании данных, полученных при определении количества радиоактивного иматиниба после его приема внутрь, меченного 14С меткой, около 81% его принятой дозы выводится из организма в течение 7 дней (68% - через кишечник и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - через кишечник и 5% - почками), оставшееся количество - в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. При приеме повторных доз иматиниба 1 раз в сутки его фармакокинетические параметры не изменяются, a C_ss иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика у пациентов е гастроинтестинальными стромальными опухолями

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) AUC иматиниба в равновесном состоянии в 1,5 раза выше по сравнению с таковыми значениями у пациентов с ХМЛ при приеме дозы 400 мг в сутки. Основываясь на предварительном анализе фармакокинетических данных у пациентов с ГИСО, было выявлено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имеющих статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение значения концентрации альбумина и повышение числа лейкоцитов приводит к снижению клиренса иматиниба. Однако данное явление недостаточно выражено для того, чтобы корректировать дозу иматиниба. У данной популяции пациентов наличие метастазов в печени может привести к печеночной недостаточности и замедлить метаболизм иматиниба.

Другие популяции пациентов

Основываясь на анализе фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ, возраст незначительно влияет на объем распределения (Vd иматиниба (у пациентов старше 65 лет Vd увеличивается на 12%). Данное изменение не считается клинически значимым.

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет около 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - около 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения значений клиренса и Vd иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Фармакокинетика у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м²/сут сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC_(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м²/сут отмечается увеличение значений этого показателя в 1,7 раза, что свидетельствует о кумуляции иматиниба. На основании объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

Нарушение функции розничных органов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся через почки.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что соответствует увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов в 1,5 раза (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба не зависит от наличия нарушений функции почек.

Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции печени не выявлено.

Показания:

- Впервые выявленный Ph+ ХМЛ у детей и взрослых;

- Рh+ ХМЛ в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- СМ у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

- ГЭС и/или ХЭЛ у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой:

- неоперабельные и/или метастатические злокачественные ГИСО позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- адъювантная терапия ГИСО позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

- до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;

- до 2-х лет у пациентов с Рh+ хроническим миелоидным лейкозом:

- до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью:

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4: с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие е другими лекарственными препаратами").

Беременность и лактация:

Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Иматиниб-Актавис и, как минимум, в течение 3 месяцев после следует применять эффективные методы контрацепции.

Беременность

Данные о применении иматиниба у беременных женщин ограничены. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока не известен. Прием препарата Иматиниб-Актавис при беременности противопоказан. В случае применения препарата при беременности пациентку необходимо предупредить об имеющемся риске повреждения плода.

Грудное вскармливание

Данные о выделении иматиниба в грудное молоко ограничены. Наблюдения за двумя кормящими женщинами выявили факт проникновения иматиниба и его активного метаболита в грудное молоко. У одной из пациенток отслеживалось отношение концентрации иматиниба в грудном молоке к концентрации иматиниба в плазме крови. Было установлено, что для иматиниба это значение составило 0,5, а для метаболита - 0,9, что подтверждает большую способность выделения метаболита в грудное молоко. Учитывая концентрацию как иматиниба. так и метаболита и максимальное количество грудного молока, съедаемого младенцем, ожидается незначительное общее воздействие на новорожденного (приблизительно 10% от терапевтической дозы). Однако, поскольку эффект незначительного влияния иматиниба на новорожденного не известен, женщинам, принимающим препарат Иматиниб-Актавис, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено нарушения фертильности. Исследований по влиянию на фертильность и гаметогенез у пациентов, принимающих иматиниб, не проводилось. Пациентам по вопросу фертильности при приеме препарата Иматиниб-Актавис следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Препарат следует принимать во время еды. запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 мг и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз

При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Актавис зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки: в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

Ph+ острый лимфобластный лейкоз у взрослых

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Актавис составляет 600 мг в сутки.

У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Рh+ острым лимфобластным лейкозом рекомендованная доза составляет 600 мг в сутки.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Актавис составляет 400 мг в сутки.

При СМ с отсутствием D816V c-Kit мутациирекомендуемая доза препарата Иматиниб-Актавис составляет 400 мг в сутки.

При неизвестном c-Kit мутационном статусеи недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При СМ, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR рекомендуемая начальная доза 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.

При ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ. обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор. пока сохраняется клинический эффект.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО позитивных по c-Kit (CD 117)рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе на лечение возможно увеличение суточной дозы с 400 мг в сутки до 600 мг в сутки или 800 мг в сутки.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиниб-Актавис следует прекратить.

При адъювантной терапии ГИСО позитивных по c-Kit (CD 1/7)рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность лечения не установлена.

Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Актавис составляет 800 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется. главным образом, в печени, у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени препарат Иматиниб-Актавис следует применять в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб-Актавис следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости препарата Иматиниб-Актавис начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и повышении активности "печеночных" трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГП) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.

Терапию препаратом Иматиниб-Актавис возобновляют с более низкой суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки: у детей - с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При СМ и FSC/ХЭЛ, обусловленных аномальной F1P1L1-PDUFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;

2. возобновить лечение препаратом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная суточная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м²), злокачественных ГИСО, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых - 400 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;

2. возобновить лечение препаратом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

3. В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом в уменьшенной дозе 300 мг/сут (у детей - 260 мг/м²/сут).

В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить суточную дозу препарата до 400 мг (у детей - 260 мг/м²);

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить суточную дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м²);

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет не менее 1000/мкл и тромбоцитов не менее 20000/мкл; затем возобновить лечение препаратом в суточной дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;

2. возобновить лечение препаратом в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1. а затем возобновить лечение препаратом в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные эффекты:

Пациенты с распространенными злокачественными опухолями могут иметь множество отягчающих с медицинской точки зрения состояний, которые затрудняют оценку причинно-следственной связи побочной реакции с приемом иматиниба из-за наличия множества симптомов, связанных с протекающим заболеванием, его прогрессированием и одновременным приемом нескольких препаратов.

В клинических исследованиях ХМЛ в связи с побочными реакциями прекратили лечение 2,4% пациентов с впервые выявленным заболеванием. 4% пациентов с заболеванием в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном. 4% пациентов в азе акселерации при неэффективности предшествующей терапии интерфероном и 5% пациентов в фазе бластного криза при неэффективности предшествующей терапии интерфероном. В клинических исследованиях иматиниба в ходе лечения ГИСО из-за побочных реакций его прием прекратили 4% пациентов.

Профиль нежелательных реакций отличался для двух показаний. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия по сравнению е пациентами с ГИСО. что возможно связано с наличием самого заболевания. У 7 (5%) пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО наблюдались кровотечения уровня 3/4 по общей шкале токсичности: 3 пациента с желудочно-кишечными кровотечениями. 3 пациента с внутриопухолевыми кровотечениями, оба вида кровотечения наблюдались у 1 пациента. Гастроинтестинальная опухоль может быть источником желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел "Особые указания"). Желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда фатальными. Наиболее частыми нежелательными явлениями (>10%), связанными с приемом иматиниба. в обоих случаях были: легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, слабость, миалгия, мышечные судороги, сыпь. Частой побочной реакцией во всех исследованиях были поверхностные отеки, они преимущественно были описаны в виде периорбитальных отеков или отеков нижних конечностей. Однако данные отеки редко носили тяжелый характер и устранялись приемом диуретиков, а также предпринятием иных соответствующих мер по устранению отеков или снижением дозы иматиниба.

При приеме иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались временные проявления гепатотоксичности в виде увеличения активности "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемии.

Может наблюдаться несколько нежелательных реакций, описываемых в совокупности как "задержка жидкости" в организме: плевральный выпот, асцит, отек легкого и быстрое увеличение массы тела с или без поверхностных отеков. Данные реакции, как правило, возможно устранить временной отменой иматиниба, принимая диуретики, либо предпринять иные соответствующие меры по устранению отеков. Однако некоторые из перечисленных реакций могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими. Сообщалось о летальных случаях у пациентов со стадией бластного криза, у которых наблюдался комплекс заболеваний в истории болезни: плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность. Не было выявлено особенностей в профиле безопасности иматиниба для детской популяции.

В ходе клинических исследований у пациентов отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить по имеющимся данным).

В каждой подгруппе нежелательные реакции перечислены в порядке частоты появления, наиболее часто встречающиеся - первые.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - герпес опоясывающий, герпес простой, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастро­энтерит, сепсис: редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия: часто - панцитопения, фебрильная нейтропения: нечасто тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия. повышение аппетита, гипофосфатемия. снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия. гиперкальциемия. гипергликемия. гипонатриемия: редко гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, снижение либидо, тревога; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль²; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезии: нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, синдром "сухого" глаза, нечеткость зрения; нечасто раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные геморрагии, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность³, отек легких: редко - аритмии, фибрилляции предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны сосудов: часто - "приливы"⁴, кровоизлияния⁴; нечасто - повышение артериального давления, гематомы, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто одышка, носовое кровотечение, кашель: нечасто- плевральный выпот⁵, боли в глотке или гортани, фарингит: редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе⁶: часто - метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит: нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит. дисфагия, панкреатит: редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз; нечасто - гипербилирубинемия. гепатит, желтуха; редко печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, кровоподтеки, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях⁸); часто - припухание суставов: нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артриты, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна - замедление роста у детей.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия. нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки; редко кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - увеличение массы тела; часто - снижение массы тела; нечасто - повышение содержания креатинина в сыворотке крови, активности креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ - Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

² - Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями ЖКТ.

³ - Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения - 1 год).

⁴- "Приливы" наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ: кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁵ - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ и ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами ХМЛ в хронической фазе.

^6/7- Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁸ - Мышечно-скелетные боли и связанные с ними нежелательные явления (в г.ч. миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁹ - Сообщалось об отдельных фатальных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались побочные реакции, перечисленные ниже. Поскольку информация о нежелательных реакциях была получена в виде спонтанных сообщений от пациентов, размер популяции которых точно неизвестен, не всегда представляется возможным установить частоту появления нежелательной реакции или взаимосвязь между применением иматиниба и данными побочными реакциями.

Пострегистрационный опыт применения

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - кровотечение из опухоли/некроз опухоли.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - отек мозга.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - кровоизлияния в стекловидное тело.

Со стороны сердца: частота неизвестна - перикардит, тампонада сердца.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - тромбозы/эмболии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: частота неизвестна - острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко - сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром); частота неизвестна - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, перфорация ЖКТ, дивертикул пт.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ладонно-подошвенная эритродизестезия; лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; токсический эпидермальный некролиз; лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-cиндром).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости: задержка роста у детей.

¹ - Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

У пациентов с ХМЛ во всех исследованиях наблюдалась цитопения, в особенности нейтропения и тромбоцитопения, частота ее была выше при приеме высоких доз иматиниба > 750 мг (фаза I). Однако также частота цитопении достоверно точно зависела от стадии заболевания. Частота нейтропении 3 или 4 степени (абсолютное число нейтрофилов < 1,0х10⁹/л) и тромбоцитопении (число тромбоцитов < 50х10⁹/л) была в 4 и 6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59-64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4 степени (абсолютное число нейтрофилов < 0,5х10⁹/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов < 10х10⁹/л) наблюдались у 3,6% и менее 1% пациентов соответственно. Медиана длительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении как правило варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Данные нежелательные явления, как правило, купируются либо снижением дозы иматиниба. либо временной отменой его приема, но в редких случаях они могут потребовать полной отмены приема иматиниба или его отмены на длительный срок. У пациентов детского возраста с ХМЛ наиболее часто токсическое воздействие наблюдалось в виде цитопении 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Данные реакции в основном возникали в первые месяцы лечения.

В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены иматиниба или уменьшения его дозы. Отмена иматиниба потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

В исследованиях у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО сообщалось о развитии анемии 3 и 4 степени у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно. Это явление, но крайней мере, у некоторых пациентов, может быть связано с кровотечениями в ЖКТ или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, и тромбоцитопения 3 степени у 0,7% пациентов. Не было выявлено пациентов с тромбоцитопенией 4 степени. Снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов возникало преимущественно в течение первых шести недель терапии, с установлением относительно стабильных значений спустя данный период времени.

Биохимические показатели крови

Сильное увеличение активности "печеночных" трансаминаз (<5%) или увеличение концентрации билирубина (<1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и как правило, данные нежелательные явления разрешались после снижения дозы иматиниба или прерывания лечения (медиана длительности данных нежелательных явлений составила приблизительно одну неделю). Лечение было отменено или прервано на длительный срок по причине отклонения от нормы лабораторных тестов функции печени у менее 1% пациентов с ХМЛ. У 6,8% пациентов с ГИСО наблюдалось увеличение активности аланинаминотрансферазы 3 или 4 степени и у 4,8% - увеличение активности аспартатаминотрансферазы 3 или 4 степени. Увеличение концентрации билирубина было менее у 3% пациентов.

Были сообщения о развитии цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом, включая случай с пациентом, принимавшим высокие дозы парацетамола.

Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой и дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.

Передозировка:

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. Сообщалось о передозировке иматиниба в спонтанных сообщениях и литературных источниках. В целом исход случаев передозировки иматиниба был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Симптомы передозировки у взрослых в зависимости от дозы следующие: при приеме иматиниба в дозах 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в крови, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении иматиниба однократно в дозе 6400 мг (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз.

При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Симптомы передозировки у детей и подростков: у ребенка мужского пола в возрасте 3-х лет при приеме иматиниба однократно в дозе 400 мг отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае у ребенка мужского пола в возрасте 3 лет при приеме иматиниба однократно в дозе 980 мг наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Антидот к иматинибу неизвестен.

Взаимодействие:

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, ингибиторы ВИЧ-протеазы такие как индинавир, лопинавир , ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азольные противогрибковые средства, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; некоторые макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. При одновременном приеме иматиниба и разовой дозы кетоконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) у здоровых добровольцев наблюдалось значительное повышение степени воздействия иматиниба на организм (средние значения С_mаx и AUC увеличивались на 26% и 40% соответственно). Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами - ингибиторами изофермента CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к значительному снижению воздействия иматиниба, что потенциально увеличивает риск отсутствия терапевтического эффекта. Предшествующий многократный прием рифампицина в дозе 600 мг перед приемом разовой дозы иматиниба 400 мг приводил к понижению значений С_max и AUC_(0-͚) по крайней мере, на 54% и 74% по сравнению со значениями у пациентов, не принимавших рифампицин. Аналогичный результат был зафиксирован у пациентов со злокачественной глиомой, принимающих иматиниб на фоне приема индукторов ферментов печени, включая противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, окскарбамазепин и фенитоин. Значение AUC иматиниба в плазме крови понижалось на 73% по сравнению со значениями у пациентов, не принимающих препараты данной группы. Следует избегать одновременного приема рифампицина или других сильных индукторов изофермента CYP3A4 с иматинибом.

Лекарственные средства, концентрация в плазме крови которых может изменяться при одновременном приеме иматиниба

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение С_max и AUC симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкую широту терапевтического действия (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин).

Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, называемые также статины и т.д.).

Из-за повышенного риска развития кровотечения на фоне приема иматиниба (например, геморрагии) пациентов, которым требуется проведение антикоагуляционной терапии, следует перевести терапию низкомолекулярными производными гепарина или гепарином, заменив терапию производными кумарина, такими как варфарин. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба.

Invitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом. субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением С_mах и AUC приблизительно на 23% (достоверный интервал 90%). Не требуется изменения режима дозирования при приеме иматиниба с субстратами изофермента CYP2D6, однако требуется соблюдать осторожность при приеме субстратов изофермента CYP2D6, имеющих узкую широту терапевтического действия, такими как метопролол. За пациентами, принимающими метопролол. необходимо установить тщательное наблюдение. Invitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования Ki 58,5 мкМ). Однако, применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменилась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400 мг/день с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют. Данное ингибирование не наблюдалось invivo после приема иматиниба в дозе 400 мг и парацетамола в дозе 1000 мг. Более высокие дозы иматиниба и парацетамола не исследовались.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом (см. раздел "Особые указания"). Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при совместном приеме данных препаратов. Механизм наблюдаемого взаимодействия на настоящий момент неизвестен.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Есть также сообщения о том, что наблюдается повышение гепатотоксичности при одновременном приеме иматиниба с L-аспарагиназой. Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность. миелотоксичность и др. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушение функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. Имеются сообщения, о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 invitro.

Особые указания:

Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Во время терапии препаратом и, как минимум в течение 3 месяцев после, пациенты должны использовать надежные способы контрацепции.

При одновременном приеме с другими лекарственными препаратами возможно развитие взаимодействия. С осторожностью следует принимать препарат с ингибиторами ВИЧ- протеаз, противогрибковыми препаратами из группы азолов, некоторыми макролидами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Одновременный прием иматиниба и лекарственных препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или лекарственные препараты из растительного сырья Зверобоя продырявленного) может значительно снижать воздействие иматиниба на организм, потенциально увеличивая риск отсутствия терапевтического ответа на лечение.

Поэтому необходимо избегать одновременного приема сильных индукторов изофермента CYP3A4 и препарата Иматиниб-Актавис (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Детский возраст

Опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ. ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Задержка жидкости

Частота появления серьезных симптомов задержки жидкости (плевральный выпот, отеки, отек легких, асцит, поверхностные отеки) была приблизительно у 2,5% пациентов с впервые выявленным ХМЛ. принимающих иматиниб. При применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, поэтому рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости назначить поддерживающую терапию (диуретики) и/или временно прекратить терапию препаратом. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует с осторожностью назначать препарат пожилым пациентам с нарушением функции сердца.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении иматиниба у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза и комплексом симптомов (плевральный выпот, хроническая сердечная и почечная недостаточность) отмечался летальный исход.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, с факторами риска развития сердечной недостаточности или с почечной недостаточностью в истории болезни. Пациенты с признаками и симптомами, указывающими на развитие сердечной или почечной недостаточности, должны пройти обследование на предмет их выявления, и в случае необходимости должно быть назначено соответствующее лечение.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии со скрытой инфильтрацией эозинофилов в миокард в начале терапии иматинибом наблюдались единичные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности, которые были связаны с дегрануляцией эозинофилов. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов (ГКС), а также принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Иматиниб-Актавис. Поскольку нежелательные явления со стороны сердца редко, но встречаются, до начала терапии иматинибом следует тщательно оценивать соотношение пользы и риска у пациентов с синдромом гиперэозинофилии и/или ХЭЛ.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. До начала терапии препаратом пациентам с синдромом гиперэозинофилии и/или ХЭЛ, а также пациентам с МДС/МПЗ, связанными с высоким уровнем эозинофилов, следует получить консультацию у кардиолога с проведением эхокардиографии и определением сывороточной концентрации кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с препаратом.

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба преимущественно осуществляется в печени и лишь 13% его выводится почками. У пациентов с нарушением функции печени (легкие, средние и тяжелые) при применении препарата Иматиниб-Актавис рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и осуществлять контроль функции печени ("печеночные" трансаминазы. билирубин, щелочная фосфатаза). Следует принять во внимание, что у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ могут быть метастазы в печени, что может быть причиной печеночной недостаточности. При приеме иматиниба отмечались случаи развития повреждающего воздействия на печень, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При совмещении терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапии было выявлено увеличение числа тяжелых реакций со стороны печени. При назначении препарата в комбинации с химиотерапией, а также при наличии нарушения функции печени следует тщательно и регулярно проводить клинические исследования функции печени.

Гипотиреоз

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) у данной категории пациентов.

Кровотечения желудочно-кишечного тракта

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО в клинических исследованиях наблюдались кровотечения ЖКТ и кровотечения из опухолевых очагов (см. раздел "Побочное действие"). Основываясь на полученных данных, не было выявлено факторов, предрасполагающих к высокому риску развития кровотечений у пациентов со злокачественными ГИСО (например, размер и локализация опухоли, нарушения коагуляции). Поскольку признаками новообразования являются наличие зоны повышенной васкуляризации и предрасположенность к кровотечению, необходимо контролировать наличие кровотечений и быть готовым к их устранению у данной группы пациентов.

Отклонения результатов лабораторных тестов

Следует регулярно контролировать картину крови во время терапии препаратом. Лечение иматинибом пациентов с ХМЛ связано с появлением нейтропении или тромбоцитопении. Однако частота развития цитопении скорее всего связана со стадией заболевания, и данные осложнения чаще наблюдались у пациентов в фазе акселерации ХМЛ или в фазе бластного криза но сравнению с пациентами в хронической фазе ХМЛ. В этом случае лечение препаратом может быть прервано или возможно снижение дозы согласно рекомендации раздела "Способ применения и дозы".

У пациентов, принимающих препарат Иматиниб-Актавис. следует регулярно контролировать функцию печени (активность "печеночных" трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы). У пациентов с нарушением функции почек концентрация иматиниба выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Возможно, это связано с увеличением концентрации кислого альфа-гликопротеина у данной группы пациентов, который связывается с иматинибом. Пациенты с нарушением функции почек должны получать минимальную начальную дозу. С осторожностью следует принимать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек. В случае плохой переносимости препарата дозу необходимо снизить.

Выраженное повышение активности "печеночных" трансаминаз или билирубина отмечалось у менее, чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Синдром лизиса опухоли

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Иматиниб-Актавис следует при необходимости скорректировать клинически выраженное снижение общего объема циркулирующей крови и повышенную концентрацию мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые побочные реакции препарата Иматиниб-Актавис, такие как головокружение, нечеткость (затуманивание) зрения или сонливость, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, получающим иматиниб, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы 100 мг.

Упаковка:

По 8 или 10 капсул в блистер Аклар-ПВХ/Ал.

По 3, 6, 12 блистеров по 8 капсул или по 6, 12, 18 блистеров по 10 капсул с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л., 11th Ion Mihalache blvd, sector 1, cod 011171, Bucharest, Romania, Румыния

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Актавис Групп ПТС ехф