Иринакс - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-000755

Действующее вещество

Иринотекан

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг.

вспомогательные вещества: сорбитол 45,00 мг, молочная кислота 1,00 мг, вода для инъекций до 1,00 мл.

Описание

Прозрачная жидкость светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - алкалоид

АТХ :
L.01.X.X.19 Иринотекан

Фармакодинамика

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, противоопухолевое средство растительного происхождения, оказывает также иммунодепрессивное действие.

Является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности
иринотекан.
Иринотекан и его метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что в свою очередь блокирует ее репликацию. Цитотоксическая активность специфична для S-фазы митоза.

Иринотекан в эксперименте на животных продемонстрировал широкую противоопухолевую активность in vivo относительно моделей опухолей: аденокарциномы протоков поджелудочной железы, аденокарциномы молочной железы, аденокарциномы желудка и толстой кишки.

Также
иринотекан активен относительно опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеид множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицинрезистентный лейкоз).

Кроме противоопухолевой активности
иринотекан ингибирует адетилхолинэстеразу.

Фармакокинетика

Фармакокинетика иринотекана и его метаболита SN-38 была изучена при 30-минутной внутривенной инфузии в дозе от 100 до 750 мг/м² каждые три недели.

После внутривенного введения дозы 350 мг/м² максимальные концентрации иринотекана и его метаболита SN-38 в плазме крови составили 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбумином) иринотекана - 65%, его метаболита SN-38 - 95%. Объем распределения - 157 л/м².

Метаболизируется в печени путем гидролиза под влиянием карбоксилэстеразы в активный метаболит SN-38 (обладает основной цитотоксической активностью), который затем глюкуронизируется и выводится с желчью или почками. Затем глюкуронид SN-38 возможно гидролизируется в кишечнике.

Возможен второй путь метаболизма иринотекана - фермент-зависимый под влияние системы цитохрома Р450 3А с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина.

Фармакокинетика иринотекана двух- или трехфазная и носит дозозависимый характер ( у оригинатора фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы). Средний плазменный клиренс иринотекана составляет 15л/ч/м², средний период полувыведения иринотекана из плазмы во время первой фазы трехфазной модели составляет 12 мин, во время второй - 2,5 ч, во время третьей - 14,2 ч.

Плазменная элиминация метаболита SN-38 соответствует двухфазной модели со средним конечным периодом полувыведения 13,8 ч.

Выводится почками в течение 24 часов: 11-20% - в неизмененном виде, менее 1% - в виде неизмененного метаболита SN-38, 1-3% - в виде глюкуронида SN-38; 30% выводится кишечником как в неизмененном виде, так и в виде метаболита.

У пациентов с нарушенной функцией печени и гипербилирубинемией клиренс иринотекана снижается на 40%.

Показания к применению

Лечение местнораспространенного или метастатического рака толстой и прямой кишки:

- в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;

- в качестве монотерапии пациентов у которых лечение фторурацилом было не эффективно.

Лечение в комбинации с цетуксимабом метастатического колоректального рака, сопровождающимся усиленной экспрессией рецептора эпидермального роста, у которых цитотоксическая терапия была не эффективная.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;

- выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

- общее состояние больного, оцениваемое по классификации ВОЗ больше 2 степени;

- выраженная гипербилирубинемия (превышение нормальной концентрации общего билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза);

- хронические воспалительные заболевания кишечника (в т.ч. язвенный колит) и/или нарушения кишечной проходимости;

- беременность;

- период лактации;

- детский возраст (безопасность и эффективность не установлена).

С осторожностью

Пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью, гипербилирубинемией, не превышающей нормальные концентрации общего билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с угнетением костно-мозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), с острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной этиологии (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), с лучевой терапией (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; лейкоцитозом; с индексом Карновского менее 50% (риск развития диареи); с заболеваниями легких, с бронхиальной астмой, дыхательной недостаточностью, пожилого возраста (безопасность и эффективность применения не установлены).

Беременность и лактация

Женщины детородного возраста, применяющие
иринотекан, должны принимать противозачаточные средства и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения препарата у беременных женщин не проводилось. Однако
иринотекан продемонстрировал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие у кроликов и крыс. Поэтому не следует применять
иринотекан беременным женщинам.

Отсутствуют данные об экскреции иринотекана с молоком человека. В лабораторных исследованиях
иринотекан был обнаружен в молоке крыс, поэтому в период лактации следует отказаться от приема иринотекана или прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Иринотекан, раствор для инфузий, следует вводить в периферическую или центральную вену.

Лечение иринотеканом следует проводить до тех пор, пока с помощью объективных методов контроля не будет доказано прогрессирование заболевания или до развития симптомов повышенной чувствительности.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят во флакон, емкостью 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Раствор следует тщательно перемешать, вращая флакон.

Лечение колоректального рака

Монотерапия ( для пациентов получавших ранее химиотерапию)

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м², вводить внутривенно в течение 30-90 минут с интервалом 3 недели.

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших химиотерапию)

Иринотекан в дозе 125 мг/м² еженедельно или 180 мг/м² с интервалом в 2 недели в сочетании с фторурацил/фолинатом кальция. Вводят внутривенно в течение 30-90 минут, затем вводят фолинат кальция и
фторурацил.

Рекомендации по коррекции дозы

Иринотекан следует назначать после исчезновения всех побочных реакций, т.е. когда степень токсичности достигнет 0-1 (по общим критериям токсичности Национального института рака, США) и полностью прекратится диарея, связанная с лечением.

В начале следующего цикла терапии дозу иринотекана и фторурацила, если он применяется, следует снизить согласно уровню токсичности, наблюдаемому в предыдущем цикле. Лечение рекомендуется прекратить на 1-3 недели до разрешения всех побочных эффектов токсичности, связанных с лечением.

При развитии гематологических (4-ая степень нейтропении, лихорадка (2-4 степень), тромбоцитопения) и не гематологических симптомов токсичности (3-4 степень), дозу иринотекана и фторурацила, если он применяется, следует снизить на 15-20%.

У пациентов с нарушенной функцией печени и гипербилирубинемией необходимо тщательно подбирать начальную дозу иринотекана.

Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, превышающей нормальные значения в 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м².

Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, превышающей нормальные значения в 1,5-3 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м².

У пациентов с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, превышающей нормальные значения более чем в 3 раза,
иринотекан не применяется.

Поскольку отсутствуют данные о применении иринотекана у пациентов с нарушенной функцией почек, то применение иринотекана у данной категории пациентов не рекомендуется.

Адекватные и контролируемые исследования фармакокинетики у пожилых пациентов не проводились. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом индивидуальном случае из-за потенциальной возможности снижения у них функции печени и почек.

Побочное действие

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 10%, частые - от 1до 10%, нечастые - от 0,1% до 1%, редкие - от 0,01 до 0,1%, очень редкие - менее 0,01%.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые; поздняя диарея (возникающая больше чем через 24 часа после применения), тошнота, рвота, запор; редкие: колит, тифлит, перфорация кишечника, анорексия, абдоминальные боли, мукозит; очень редкие: непроходимость кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, псевдомембранозный колит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редкие: повышение артериального давления, снижение артериального давления.

Со стороны органов дыхания: нечастые: одышка, легочные инфильтраты.

Со стороны нервной системы: частые: непроизвольные сокращения мышц или судороги, парестезии, астения, сонливость, головокружение; очень редкие: транзиторное нарушение речи.

Со стороны мочеполовой системы: очень редкие: почечная недостаточность вследствие обезвоживания.

Со стороны кожи: частые: алопеция (имеет обратимый характер); очень редкие: кожная сыпь аллергического характера, развитие анафилактического шока.

Со стороны кровеносной системы: очень частые: лейкопения, нейтропения (дозозависимый токсический эффект), фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: нечастые: транзиторное повышение активности "печеночных" трансаминаз, концентрации щелочной фосфатазы, общего билирубина в сыворотке крови, при отсутствии прогрессирующих метастазов печени; очень редкие: повышение активности амилазы и/или липазы, гипокалиемия, гипонатриемия (обусловленные диареей и рвотой).

Местные реакции: частые: реакции в месте введения.

Прочие: частые: лихорадка, инфекции, острый холинергический синдром, ранняя диарея, абдоминальная боль, конъюнктивит, ринит, снижение артериального давления, вазодилатация, потливость, озноб, недомогание, нарушение зрения, миоз, слезотечение, усиленное слюноотделение.

Передозировка

Симптомы: тяжелая диарея, тяжелая нейтропения.

Лечение: интенсивная симптоматическая терапия, поддерживающее лечение с целью предотвратить дегидратацию, вызванную диареей, лечение инфекционных осложнений. Специфического антидота не существует.

Взаимодействие

При совместном применении с ингибиторами холинэстеразы (например, суксаметонием) возможно удлинение нервно-мышечной блокады.

При совместном применении с недеполяризующими миорелаксантами возможна конкуренция с ацетилхолином, что приводит к восстановлению нервно-мышечной проводимости.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении иринотекана и лекарственных препаратов ингибирующих (например, кетоназол) или индуцирующих (например,
рифампицин,
карбамазепин,
фенобарбитал) метаболизм иринотекана с помощью изофермента цитохрома Р450 CYP3А4, что может увеличивать или снижать, соответственно, фармакодинамический эффект иринотекана.

Не следует применять
иринотекан одновременно с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), поскольку препараты зверобоя продырявленного снижают концентрацию активного метаболита SN-38 в плазме крови на 42%

Гематотоксичные лекарственные средства повышают риск возникновения лейкопении и тромбоцитопении.

Лучевая терапия усугубляет степень миелодепрессии.

Глюкокортикостероиды повышают риск развития гипергликемии (особенно при сахарном диабете или при непереносимости глюкозы) и лимфоцитопении.

Диуретики могут усугублять дегидратацию, возникающую вследствие диареи и рвоты.

Совместное применение слабительных препаратов может усугублять частоту или тяжесть диареи. Совместное применение с прохлорперазином повышает вероятность развития акатизии.

Иммунодепрессанты (в т, ч.
азатиоприн, хлорамбукол, глюкокортикостероиды,
циклофосфамид,
циклоспорин,
меркаптопурин, муромонаб-CDS) увеличивают риск развития инфекционных осложнений.

Не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

В сочетании с живыми или инактивированными вирусными вакцинами может усиливать репликацию вакцинного вируса (усиление побочного действия вакцины) и снижать выработку антител (необходим отказ от иммунизации в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата).

Особые указания

Инфузию препаратом Иренакс® следует проводить только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая природу и частоту возникновения побочных реакций, препарат Иренакс® назначается только в тех случаях, когда ожидаемая польза от применения препарата превышает возможный риск. Терапию прекращают при появлении признаков прогрессирования заболевания, токсичности.

Пациенты должны знать о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения препарата и в любое время перед последующим циклом. У пациентов с тяжелой диареей имеется высокий риск развития инфекции и гематологической токсичности. При первом появлении жидкого кала назначают обильное питье жидкостей, содержащих электролиты, противодиарейную терапию лоперамидом - 4 мг на первый прием, далее по 2 мг каждые 2 часа и в течение 12 часов после последнего жидкого кала, но не более 48 часов. При развитии тяжелой диареи (более 6 эпизодов жидкого кала в день, кишечная колика, тенезмы в сочетании с рвотой, лихорадкой) лечение проводится в отделении интенсивной терапии. При диарее (менее 6 эпизодов жидкого кала в день) с профилактической целью назначают перорально антибиотики широкого спектра действия.

Не следует применять
лоперамид профилактически, в т.ч. пациентам, у которых диарея отмечалась во время предшествующих введениях иринотекана.

При лечении препаратом Иренакс® рекомендуется еженедельный контроль клинической картины крови. Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении препарата рекомендуется снизить его дозу.

Исследования функции печени необходимо проводить перед началом лечения и перед каждым циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5-2 раза превышающей верхнюю границу нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса препарата Иренакс® и, таким образом, повышения гепатотоксичности в этой группе пациентов.

При появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея, потение, спазмы в животе, слезотечение, миоз, слюнотечение) при отсутствии противопоказаний необходимо ввести
атропин (0,25 мг подкожно).

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время применения препарата Иренакс® и на протяжении не менее 3 месяцев после прекращения терапии необходимо пользоваться противозачаточными средствами.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (гипертермия - более 38 град. С, нейтрофилы - менее 1 тыс/мкл) следует назначить внутривенно антибиотики широкого спектра действия.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления инфузионного раствора препарата Иренакс®, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность управлять транспортным средством

Из-за вероятности проявления побочных эффектов при приеме препарата Иренакс®, таких как сонливость, головокружение, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

Упаковка

По 2 мл, 5 мл, 7,5 мл, 15 мл или 25 мл во флакон из темного стекла типа I, укупоренный резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком.

По 1, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения

Владелец Регистрационного удостоверения:Сандоз д.д.

Производитель

EBEWE PHARMA, Ges.m.b.H.Nfg.KG Австрия

САНДОЗ