Кальциумфолинат-Эбеве капсулы - инструкция по применению

Регистрационный номер:

П N014892/01

Торговое название препарата:

Кальциумфолинат-Эбеве^®

Международное непатентованное название:

кальция фолинат.

Лекарственная форма:

капсулы.

Состав:

1 капсула содержит:
Активные вещества: кальция фолината пентагидрат 19,06 мг (эквивалент 15,0 мг фолиниевой кислоты и 16,21 мг кальция фолината);
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 23,00 мг; кремния диоксид коллоидный 1,50 мг; магния стеарат 2,00 мг; кроскармеллоза натрия 20,00 мг;
оболочка капсулы: крышечка: желатин 15,547 мг; вода очищенная 2,784 мг; титана диоксид (Е 171) 0,768 мг; индиго-кармин FD&C Blue 2 (Е132) 0,005 мг; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,096 мг;
корпус: желатин 24,048 мг; титана диоксид (Е 171) 0,576 мг; вода очищенная 4,176 мг.

Описание:
твердые желатиновые капсулы № 3 c корпусом белого цвета и крышечкой светло-зеленого цвета. Содержимое капсул - однородный порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

витамин - антидот антагонистов фолиевой кислоты (модификатор биологического действия фторурацила).

КодАТХ: V03AF03.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика
Кальция фолинат представляет собой 5-формилтетрагидрофолат кальция. Является восстановленной формой фолиниевой кислоты и необходимым коферментом для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии. Используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.
Кальция фолинат часто применяют для снижения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одними и теми же транспортными агентами и конкурируют за них друг с другом для переноса в клетку, что вызывает отток антагонистов фолатов. Это также защищает клетки от действия последних за счет снижения пула фолатов. Кальция фолинат служит источником H4 фолата, поэтому он может обойти блок антагонистов фолатов и предоставить источник для различных коферментных форм в качестве фолиевой кислоты.
Также кальция фолинат часто используют для биохимической модуляции фторурацила для усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу, ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает ингибирование тимидинситетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом, стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность.

Фармакокинетика
При приеме внутрь единичной дозы 20 мг кальция фолината 98 % абсорбируется из ЖКТ. При приеме внутрь 60 мг и 100 мг биодоступность снижается с 62 % до 42 %, поскольку процесс абсорбции кальция фолината в ЖКТ является насыщаемым.
Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат). Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидро-фолиевая кислота, которая преимущественно образуется в слизистой оболочке кишечника и печени.
Объем распределения фолиниевой кислоты неизвестен.
Весь период полувыведения активных метаболитов при пероральном приеме составляет 6,0±1,9 ч. При приеме внутрь 200 мг кальция фолината 20 % выводится почками в первые 24 ч (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 16 % в виде 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.

Показания к применению

• профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах;
• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (триметоприма, пириметамина);
• мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту препарата;
• редкие наследственные формы непереносимости лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе содержится лактоза);
• мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12) (т.к. на фоне лечения возможно улучшение гематологических показателей, тогда как неврологические проявления продолжают прогрессировать);
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью
следует применять у пациентов с эпилепсией, хронической почечной недостаточностью, алкоголизмом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Поскольку контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, то применение во время беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.
Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь.
При необходимости применения дневной дозы более 50 мг рекомендуется применять внутривенную/внутримышечную лекарственные формы фолиниевой кислоты, поскольку процесс абсорбции кальция фолината в кишечнике является насыщаемым.
Профилактика токсического действия метотрексата
Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за соответствующей информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.
Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината у взрослых, пожилых и детей. Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от типа и доз терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата.
При применении высоких доз метотрексата дозы кальция фолината до 120 мг могут вводиться в течение 12-24 ч внутримышечно или внутривенно с последующим введением препарата в дозах 12-15 мг внутримышечно или 15 мг внутрь каждые 6 ч в течение последующих 48 ч.
При применении более низких доз метотрексата кальция фолинат применяется в дозе 15 мг внутрь каждые 6 ч в течение 48-72 ч.
Через 48 ч после начала инфузии метотрексата должен быть измерен его остаточный уровень, при котором кальция фолинат назначается следующим образом:

• при остаточном уровне метотрексата >0,5 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 15 мг/м²;
• при остаточном уровне метотрексата >1,0 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 100 мг/м²;
• при остаточном уровне метотрексата >2,0 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 200 мг/м²;

Также неотъемлемым дополнением к применению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата являются мероприятия, способствующие ускорению экскреции метотрексата (обеспечение адекватности мочевыделительной функции и защелачивание мочи). Функция почек должна ежедневно контролироваться измерением концентрации креатинина сыворотки крови.
Рекомендуется измерять концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии.
Профилактика токсического действия метотрексата кальция фолинатом у пациентов с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными расстройствами (рвота, диарея и т.д.), где снижена энтеральная абсорбция, должна проводиться путем парентерального введения.
Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, пириметамин)

Токсичность триметоприма

После прекращения введения триметоприма применяют кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до восстановления показателей периферической крови.

Токсичность пириметамина

В случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном лечении низкими дозами одновременно следует применять кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сутки в зависимости от показателей периферической крови.
При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг (максимум до 15 мг) в сутки.
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции печени и/или почек коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы
очень редко: аллергические реакции, включая анафилактический шок и крапивницу.
Существуют данные о возникновении таких нежелательных явлений, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, иногда с летальным исходом, в развитии которых нельзя исключать роль кальция фолината.
Нарушения психики
редко: бессонница, тревожность, депрессия (при применении высоких доз).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта редко: тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).
Нарушения со стороны нервной системы
редко: возникновение эпилептических приступов (при применении высоких доз) или повышение их частоты (у пациентов с эпилепсией).
Общие расстройства и нарушения в месте введения
нечасто: лихорадка.

Передозировка

О последствиях приема значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако, высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Не рекомендуется одновременно применять кальция фолинат с антагонистами фолиевой кислоты (например, с котримоксазолом, пириметамином), так как эффективность последних может снижаться или полностью устраняться. После применения метотрексата передозировка кальция фолинатом может привести к снижению эффективности цитостатической терапии.
Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона, фенитоина, сукцинимидов) и повышать частоту эпилептических приступов (вследствие снижения концентрации ферментных индукторов противоэпилептических средств в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени, так как фолаты являются одним из ко-факторов).
При комбинированном применении кальция фолината и фторурацила эффективность и токсичность последнего повышаются в связи с усилением ингибирования тимидилатсинтетазы. При этом могут возникать стоматит, диарея, а также дозозависимые лейкоцитопения и тромбоцитопения, частота возникновения которых уменьшается при снижении дозы цитостатических препаратов.

Особые указания

Лечение метотрексатом и препаратом Кальциумфолинат-Эбеве^® должен проводить квалифицированный врач-онколог в стационаре, при наличии необходимых средств контроля. Необходим строгий контроль показателей крови, таких как количество лейкоцитов, тромбоцитов, содержания электролитов (Na⁺, K⁺, Ca²⁺) и концентрации креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Кальциумфолинат-Эбеве^® может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина B₁₂.
Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты - гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиевой кислотой. У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск повышения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентрации противоэпилептических средств. В данном случае рекомендуется проведение клинического мониторинга, контроля концентраций препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекции дозы противоэпилептических средств во время применения препарата Кальциумфолинат-Эбеве^® и после окончания курса терапии.
Препарат Кальциумфолинат-Эбеве^® не защищает от токсических эффектов не гематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии препаратом Кальциумфолинат-Эбеве^®.
В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба препарата переносятся одной и той же транспортной системой.
При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между применением метотрексата и препарата Кальциумфолинат-Эбеве^® приводит к снижению эффективности последнего.
При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).

Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами
При применении препарата Кальциумфолинат-Эбеве^® не наблюдалось никакого влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 15 мг
Первичная упаковка
По 20 капсул в белый полипропиленовый флакон, закрытый пробкой из полиэтилена низкой плотности.
Вторичная упаковка
Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата
Не применимо.

Срок годности

3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Держатель РУ:
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерахам-Аттерзее, Австрия.

Производитель:
Хаупт Фарма Амарег ГмбХ, Донауштауфер Штрассе 378, 93055 Регенсбург, Германия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3; телефон: 7