Капрелса - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-002238

Торговое наименование:

Капрелса^® (Caprelsa^®)

Международное непатентованное наименование:

вандетаниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Одна таблетка 100 мг содержит:
Активное вещество: вандетаниб 100,0 мг
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 105,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 25,0 мг, кросповидон 12,5 мг, повидон-К29-32 5,0 мг, магния стеарат 2,5 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 2910 4,9 мг, макрогол 300 1,0 мг, титана диоксид 1,6 мг.

Одна таблетка 300 мг содержит:
Активное вещество: вандетаниб 300,0 мг
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 315,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75,0 мг, кросповидон 37,5 мг, повидон-К29-32 15,0 мг, магния стеарат 7,5 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 2910 14,7 мг, макрогол 300 3,0 мг, титана диоксид 4,8 мг.

Описание

Таблетки 100 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с гравировкой Z100 на одной стороне.
Таблетки 300 мг: Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с гравировкой Z300 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы

Код АТХ:

L01XE12

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях ангиогенеза. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.

Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток in vitro.

In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированных во время трансфекции (RET) и тирозинкиназ рецептора-3 VEGF (Flt-4).

В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле над заболеванием, биохимическом ответе и времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.

Фармакокинетика
Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом приблизительно 13,2 л/час, объемом распределения приблизительно 7450 л и периодом полувыведения из плазмы приблизительно 19 дней.

Всасывание
После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, максимальная концентрация в плазме обычно достигается в среднем через 6 часов (диапазон 4-10 часов) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба, с достижением равновесного состояния примерно через 2 месяца.

Распределение
Вандетаниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90%. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема препарата в дозе 300 мг/сутки связывание препарата с белками в среднем составляло 93,7% (диапазон 92,2% - 95,7%).

Метаболизм
После приема внутрь ¹⁴С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и метаболиты вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб обнаружены в плазме, моче и фекалиях. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб, в основном, образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид - под действием флавинсодержащих монооксигеназ FMO1 и FMO3. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11% и 1,4%, соответственно, от концентрации вандетаниба.

Выведение
В течение 21 дня после однократного приема ¹⁴С-вандетаниба примерно 69% препарата выводилось: 44% с фекалиями и 25% с мочой. Выведение препарата происходило медленно, и, следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на периоде полувыведения из плазмы крови.

Вандетаниб не являлся субстратом hOCT2, экспрессированного в НЕК293 клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера ¹⁴С-креатинина НЕК-ОСТ2 клетками, при этом среднее значение IC50 составляет приблизительно 2,1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0,81 и 0,32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема препарата в дозах 300 мг и 100 мг, соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.

Показания

Нерезектабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вандетанибу или любому вспомогательному веществу.
Врожденный синдром удлинения интервала QT.
Беременность и период грудного вскармливания.
Пациенты с интервалом QTc более 480 мс.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающие трепетание/мерцание: мышьяк, цизаприд, эритромицин (внутривенно), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические средства IА и III класса.
Детский возраст до 18 лет.
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Печеночная недостаточность.

С осторожностью:

почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин).

Беременность и период грудного вскармливания

Беременность
Не проводились адекватные и хорошо-контролируемые исследования препарата Капрелса^® с участием беременных женщин. Согласно данным доклинических исследований прием препарата Капрелса^® может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологий эмбриона/плода. В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс.
Применение препарата в период беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные о применении препарата Капрелса^® у женщин в период грудного вскармливания. Вандетаниб выделялся в молоко крыс, и обнаруживался в плазме крови детёнышей после введения препарата лактирующим крысам. Грудное вскармливание противопоказано в период лечения препаратом Капрелса^®.

Способ применения и дозы

Внутрь по 300 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 300 мг или 3 таблетки 100 мг), вне зависимости от приема пищи.

Таблетка также может быть диспергирована в 60 мл негазированной питьевой воды.

Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку следует опустить в воду, не измельчая, помешивать в течение около 10 минут (таблетка полностью не растворится) и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 120 мл воды и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата Капрелса^® можно также вводить через назогастральный зонд или гастростому.

Терапию препаратом Капрелса^® следует продолжать до тех пор, пока пациенты с медуллярным раком щитовидной железы не перестанут получать пользу от проводимого лечения.

В случае, если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, следующую суточную дозу следует принять согласно назначенной схеме лечения.

Коррекция дозы
Необходим контроль состояния пациента.

В связи с 19-дневным периодом полувыведения, неблагоприятные реакции, связанные с токсичностью, включая удлинение интервала QT, могут не разрешиться быстро.

При развитии токсичности 3 степени СТСАЕ (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) или выше, или удлинении интервала QТ на электрокардиограмме (ЭКГ), необходимо временно приостановить терапию до разрешения токсичности или уменьшения её тяжести до СТСАЕ степени 1 (см. раздел «Особые указания»), затем возобновив лечение с более низкой дозы. Суточную дозу 300 мг можно уменьшить до 200 мг (две таблетки по 100 мг), и затем при необходимости до 100 мг.

Особые популяции пациентов
Дети или подростки
Препарат Капрелса^® не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Не требуется корректировать начальную дозу у пожилых пациентов. Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью
Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничены. Согласно имеющимся данным профиль безопасности у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести схож с профилем безопасности у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 200 мг. Вандетаниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поскольку опыт применения препарата в данной популяции ограничен, безопасность и эффективность не установлены.

Исследование фармакокинетики вандетаниба у добровольцев с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести показало, что экспозиция вандетаниба может увеличиваться до 2-х раз.

Пациенты с печеночной недостаточностью
Согласно результатам исследований фармакокинетики у добровольцев не требуется изменять начальную дозу препарата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата Капрелса^® у пациентов с печеночной недостаточностью (концентрация билирубина сыворотки выше верхней границы нормы более чем в 1,5 раза) ограничен. Применение препарата Капрелса^® у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности препарата у данной группы пациентов.

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении препарата Капрелса^® были диарея, сыпь, тошнота, повышение артериального давления и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов, получавших препарат Капрелса^® для лечения медуллярного рака щитовидной железы, если не указано иначе.³

Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердца и сосудов:
Очень часто: удлинение интервала QТс на ЭКГ^1,2, повышение артериального давления
Часто: ишемические цереброваскулярные явления, гипертонический криз
Нечасто: сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушение сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия
Часто: стоматит, сухость во рту, колит, дисфагия, запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение
Нечасто: панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала

Общие расстройства:
Очень часто: утомляемость, астения, боль, отек
Часто: лихорадка
Нечасто: нарушение заживления ран

Лабораторные и инструментальные данные:
Очень часто: удлинение интервала QTc на ЭКГ
Часто: снижение массы тела, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение концентрации креатинина в крови
Нечасто: повышение концентрации гемоглобина, повышение активности амилазы в сыворотке

Со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто: снижение аппетита, гипокальциемия
Часто: гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия
Нечасто: нарушение питания (истощение)

Со стороны эндокринной системы:
Часто: гипотиреоз

Нарушения психики:
Очень часто: бессонница
Часто: депрессия, тревожность

Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто: протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию
Нечасто: хроматурия, анурия

Со стороны дыхательной системы:
Часто: носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит
Нечасто: дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония

Со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто: сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности, поражение ногтей
Часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция
Нечасто: буллезный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона³, токсический эпидермальный некролиз

Со стороны органа зрения:
Очень часто: структурные изменения роговицы (включая роговичный преципитат и помутнение роговицы)
Часто: нечеткость зрения, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия
Нечасто: катаракта, нарушение аккомодации

Со стороны нервной системы:
Очень часто: головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение
Часто: тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушения вкуса
Нечасто: судороги, клонус, отек мозга

Инфекционные и паразитарные заболевания:
Очень часто: назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей
Часто: пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит
Нечасто: аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: желчнокаменная болезнь

¹ У 13,4 % пациентов в группе вандетаниба интервал QTc (по Базетту) составил ≥ 500 мс по сравнению с 1,0% в группе плацебо. Удлинение интервала QTcF на >20 мс отмечено у более чем 91% пациентов, >60 мс - у 35% пациентов, >100 мс - у 1,7% пациентов. В связи с удлинением интервала QTc у 8% пациентов была снижена доза препарата.
² Включая 2 случая со смертельным исходом (один в связи с сепсисом и один в связи с сердечной недостаточностью) у пациентов с интервалом QTc более 550 мс.
³ Частота основана на суммарном количестве пациентов (4684), принимавших препарат Капрелса^® в клинических исследованиях.

На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», мультиформной эритемы, интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.

Нарушения зрения, например, нечеткость зрения, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса^®. Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (вортикозные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.

В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок), повышение концентрации тиреотропного гормона, гемоглобина и креатинина в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1-2 степени СТСАЕ, что может быть связано с ингибированием ОСТ2 (см. раздел «Фармакокинетика»).

У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации гемоглобина в среднем на 0,5 - 1,5 г/дл по сравнению с исходным значением.

Передозировка

Специфического лечения при передозировке препаратом Капрелса^® не существует, возможные симптомы передозировки не установлены. Увеличение частоты развития и тяжести некоторых нежелательных реакций, таких как сыпь, диарея и артериальная гипертензия, отмечено при приеме препарата многократно в дозах 300 мг и выше. Следует учитывать возможное удлинение интервала QT и развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт».

В случае развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой, следует проводить симптоматическое лечение, в частности, назначить соответствующее лечение тяжелой диареи. При передозировке следует прекратить дальнейший прием препарата, и предпринять соответствующие меры для предотвращения развития нежелательных явлений, например, выполнять ЭКГ в течение 24 часов для определения удлинения интервала QTc.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Влияние вандетаниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов
Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с чем следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно эстроген/прогестерон комбинированными препаратами, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми препаратами подобно доцетакселу и бортезомибу. При совместном применении мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) и вандетаниба здоровыми добровольцами концентрация мидазолама не изменялась.

Применение вандетаниба с препаратами, выведение которых происходит при участии транспортера Р-гликопротеина (Р-gp) (например, дабигатран или дигоксин), может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме и потребовать пристального клинического и лабораторного наблюдения за состоянием пациента и даже снижения дозы этих препаратов (наблюдение за пациентами, получающими вандетаниб, описано в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). При совместном применении дигоксина и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено повышение AUC(o-t) (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и C_max(максимальная концентрация) дигоксина на 23 % и 29 %, соответственно. Следует учитывать возможность удлинения интервала QT, развития желудочковой тахиаритмии типа «пируэт» при совместном применении вандетаниба и дигоксина; может потребоваться коррекция дозы. Вандетаниб, являясь ингибитором транспортера органических катионов (ОСТ2), может замедлять выведение метформина и других субстратов ОСТ2, тем самым повышая их концентрацию. При совместном применении метформина (субстрат ОСТ2) и вандетаниба здоровыми добровольцами (дикий тип ОСТ2) отмечено повышение AUC(o-t) и C_max метформина на 74% и 50%, соответственно, а также снижение почечного клиренса метформина на 52%. Может потребоваться более тщательное наблюдение за пациентом и снижение дозы метформина (наблюдение за пациентами, получающими вандетаниб, описано в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику вандетаниба
При совместном применении омепразола и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено снижение C_max вандетаниба на 15%, при этом значение AUC(o-t) не изменилось. При совместном применении ранитидина и вандетаниба значения C_max и AUC_(o-t) вандетаниба не изменялись. При совместном применении вандетаниба и ранитидина или омепразола коррекция дозы не требуется.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия вандетаниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, итраконазола. Однако при совместном применении вандетаниба и итраконазола, и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира и кларитромицина) следует соблюдать осторожность.

При совместном применении вандетаниба и рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A4 у мужчин, концентрация вандетаниба снижалась на 40%, поэтому следует избегать совместного применения вандетаниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и препаратов зверобоя продырявленного) (см. раздел «Особые указания»).

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QTc
Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QTc, поэтому его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающими трепетание/мерцание:

• Противопоказано применение с мышьяком, цизапридом, эритромицином (внутривенно), торемифеном, мизоластином, моксифлоксацином, антиаритмическими средствами IA и III класса (см. раздел «Противопоказания»).
• Не рекомендовано применение с метадоном, галоперидолом, амисульпридом, хлорпромазином, сульпиридом, зуклопентиксолом, галофантрином, пентамидином и лумефантрином.

При отсутствии подходящей альтернативной терапии применение нерекомендуемой комбинации препаратов возможно, если обеспечен мониторинг интервала QTc на ЭКГ, контроль концентрации электролитов, и дополнительный контроль в случае возникновения или усиления диареи.

При совместном применении вандетаниба и ондансетрона наблюдали незначительный аддитивный эффект на удлинение интервала QTc (приблизительно на 10 мс), поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется. В случае применения ондансетрона совместно с вандетанибом требуется тщательный контроль концентрации электролитов в сыворотке и ЭКГ, а также интенсивная терапия любых нарушений.

Прием пищи не влияет на концентрацию вандетаниба.

Ввиду возможного взаимодействия антагонистов витамина К и химиотерапевтических препаратов, рекомендуется более частый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Особые указания

Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не является достаточным основанием для назначения вандетаниба.

Показатель изменения концентрации биомаркеров, таких как кальцитонин и/или раковоэмбриональный антиген (СЕА), а также темп роста опухоли во время динамического наблюдения помогут определить пациентов, нуждающихся в данной терапии, а также оптимальное время ее начала.

Удлинение интервала QTc
У пациентов, получавших препарат Капрелса^®, наблюдали удлинение интервала QTc на ЭКГ (см. раздел «Побочное действие»). У 8% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат в дозе 300 мг/сутки, в исследовании фазы III наблюдалось подтвержденное удлинение интервала QTc на ЭКГ. Удлинение QTc интервала на ЭКГ зависит от дозы, и поддается лечению путем соответствующего мониторинга, приостановки терапии и снижения дозы, если потребуется.

Нечасто сообщалось о случаях развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (Torsades de Pointes) и желудочковой тахикардии при применении препарата Капрелса^® в дозе 300 мг.

Не следует начинать терапию препаратом Капрелса^® у пациентов со скорректированным значением интервала QT на ЭКГ более 480 мс. Не следует назначать препарат Капрелса^® пациентам с аритмией желудочковой тахисистолической типа «пируэт» в анамнезе, кроме случаев, когда все факторы риска, способствующие ее развитию, скорректированы. Исследования применения препарата Капрелса^® у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не проводились.

ЭКГ и результаты измерений сывороточных концентраций калия, кальция, магния и ТТГ (тиреотропного гормона) необходимо получить до начала, через 2-4 недели и 8-12 недель после начала применения препарата Капрелса^®, и затем каждые 3 месяца на протяжении года. ЭКГ и анализы крови необходимо также выполнять по клиническим показаниям во время этого периода и впоследствии. Концентрация калия в сыворотке крови должна поддерживаться на значении 4 мэкв/л или выше, а концентрации магния и кальция должны быть в пределах нормы для снижения риска удлинения интервала QT (на ЭКГ).

При отсутствии альтернативной терапии препарат Капрелса^® можно применять с некоторыми препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Если такие препараты назначены пациенту, уже принимающему препарат Капрелса^®, то необходимо выполнять ЭКГ мониторинг интервала QT в соответствии с фармакокинетикой добавленного препарата.

При значении интервала QTc на ЭКГ более 500 мс при однократном измерении необходимо приостановить терапию препаратом Капрелса^®. После возврата интервала QTc к исходному значению или менее 450 мс можно возобновить прием препарата в более низкой дозе.

Кожные реакции
Во время терапии препаратом Капрелса^® у пациентов наблюдали развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдрома ладонноподошвенной эритродизестезии).

Слабо и умеренно выраженные кожные реакции обычно разрешаются при проведении симптоматической терапии или снижении дозы препарата Капрелса^®. При развитии более тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) пациенту рекомендуется обратиться за неотложной медицинской помощью. В этих случаях может потребоваться системная терапия, например, стероидными препаратами и рекомендуется отмена препарата Капрелса^®.

Во время терапии препаратом Капрелса^® необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.

Диарея
У пациентов, принимавших препарат Капрелса^®, наблюдалось развитие диареи. Для лечения диареи рекомендуется применение обычных противодиарейных средств. Необходимо внимательно контролировать сывороточные концентрации электролитов. При развитии тяжелой диареи (3-4 степени СТСАЕ) прием препарата необходимо приостановить до улучшения состояния, возобновляя терапию с меньшей дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).

Кровотечение
Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Капрелса^®у пациентов с метастазами в головной мозг.

Артериальная гипертензия
На фоне приема препарата Капрелса^® было отмечено развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. В связи с чем рекомендуется наблюдение пациентов и назначение соответствующего лечения артериальной гипертензии. Если высокое артериальное давление не поддается контролю лекарственными средствами, прием препарата Капрелса^® не следует возобновлять до нормализации артериального давления (см. раздел «Побочное действие»). Может потребоваться снижение дозы препарата.

Сердечная недостаточность
У пациентов, принимавших препарат Капрелса^®, отмечали развитие сердечной недостаточности, в некоторых случаях необратимой и с летальным исходом. При развитии сердечной недостаточности может потребоваться временная или полная отмена терапии препаратом Капрелса^®.

Повышение активности АЛТ
На фоне приема препарата Капрелса^® часто отмечали повышение активности АЛТ. Большинство случаев разрешалось по мере продолжения терапии, другие - после приостановки лечения на 1-2 недели. При применении препарата Капрелса^® рекомендуется периодически проводить оценку активности АЛТ.

Интерстициальное заболевание легких
При применении препарата Капрелса^® наблюдалось развитие интерстициального заболевания легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При возникновении таких респираторных симптомов как одышка, кашель и лихорадка, применение препарата Капрелса^® должно быть приостановлено и проведено незамедлительное обследование. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких, прием препарата Капрелса^® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)
У пациентов, принимавших препарат Капрелса^® в комбинации с химиотерапией, или у детей с опухолью мозга, получавших монотерапию препаратом Капрелса^®, отмечали развитие синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, синдрома подкоркового вазогенного отека, выявляемого на МРТ головного мозга. СОЗЛ отмечали у пациентов, принимавших вандетаниб. Данный синдром должен быть заподозрен при появлении у пациентов судорог, головной боли, нарушения зрения, спутанности сознания или нарушения умственной функции.

Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин) начальную дозу препарата следует уменьшить до 200 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность
Опыт применения препарата Капрелса^® у пациентов с печеночной недостаточностью (уровень билирубина сыворотки выше верхней границы нормы более чем в 1,5 раза) ограничен, безопасность и эффективность препарата в этой популяции больных не установлены. Препарат Капрелса^® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Индукторы изофермента CYP3A4
Следует избегать одновременного применения препарата Капрелса^® с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, карбамазепин, фенобарбитал (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Другое
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Капрелса^® и, как минимум, в течении 3-х месяцев после последнего приема препарата.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана. Преимущество терапии вандетанибом у пациентов с концентрацией кальцитонина менее 500 пг/мл не было изучено в клинических исследованиях, в связи с чем у таких пациентов может потребоваться тщательный контроль за концентрацией кальцитонина для снижения риска терапии вандетанибом.

Влияние на способность управлять автомобилем и иными механизмами

Не проводились исследования по изучению влияния препарата Капрелса^® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако, во время терапии может отмечаться повышенная утомляемость и нечеткость зрения. В случае возникновения данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг и 300 мг.
По 10 таблеток в блистере, сформированном из непластифицированной поливинилхлоридной (ПВХ) пленки с поливинилиденхлоридом (ПВДХ), запечатанном алюминиевой фольгой высокой твердости, покрытой термолаком; по 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Джензайм Европа Б.В., Нидерланды
Гуимиир 10, 1411 ДД Наарден, Нидерланды
Genzyme Europe B.V., the Netherlands
Gooimeer 10, 14 DD Naarden, the Netherlands

Производитель

АйПиЭр Фармасьютикалс Инк, Пуэрто-Рико
КАРР 188 Лот 17, Сан Исидро Индастриал Парк, Канованас, Пуэрто-Рико
IPR Pharmaceuticals Inc, Puerto Rico, Carr 188 Lote 17, San Isidro Industrial Park, Canovanas, Puerto Rico

Выпускающий контроль качества

АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания
Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, Чешир SK 10 2NA, Великобритания
AstraZeneca UK Limited, United Kingdom
Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK 10 2NA, United Kingdom

Претензии потребителей направлять по адресу:

АО «Санофи Россия», Россия 125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22.