Кепайра-веро - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-003652

Торговое наименование препарата

Кепайра-веро®

Международное непатентованное наименование

Леветирацетам

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На одну таблетку:

	250 мг	500 мг	750 мг	1000 мг
Активное вещество:
Леветирацетам	250 мг	500 мг	750 мг	1000 мг
Вспомогательные вещества для получения таблетки-ядра массой:
	324,5 мг	650,0 мг	973,5 мг	1300 мг
[Крахмал кукурузный	58,0 мг	116,0 мг	174,0 мг	232,0 мг
Повидон (поливинилпирролидон)	7,0 мг	15,0 мг	21,0 мг	30,0 мг
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)	4,0 мг	8,0 мг	12,0 мг	16,0 мг
Тальк	5,0 мг	10,0 мг	15,0 мг	20,0 мг
Магния стеарат]	0,5 мг	1,0 мг	1,5 мг	2,0 мг
Вспомогательные вещества для получения таблетки, покрытой пленочной оболочкой, массой:
	334,5 мг	670,0 мг	1003,5 мг	1340 мг
Опадрай II серый или желтый, или оранжевый, или белый	10,0 мг	20,0 мг	30,0 мг	40,0 мг
[Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)	28,0%	28,0%	28,0%	28,0%
Лактозы моногидрат	36,0%	36,0%	36,0%	36,0%
Макрогол (полиэтиленгликоль 4000)	10,0%	10,0%	10,0%	10,0%
Для Опадрай II серого красители:
Титана диоксид	24,94%
Железа оксид черный	0,250%
Железа оксид желтый	0,250%
Алюминиевый лак на основе красителя индигокармина	0,560%
Для Опадрай II желтого красители:
Титана диоксид		22,87%
Железа оксид красный		0,04%
Алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого		3,090%
Для Опадрай II оранжевого красители:
Титана диоксид			8,4%
Железа оксид желтый			1,15%
Алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого			16,4%
Алюминиевый лак на основе красителя индигокармина			0,05%
Для Опадрай II белого красители:
Титана диоксид]				26,0%

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета (для дозировки 250 мг), желтого цвета (для дозировки 500 мг), оранжевого цвета (для дозировки 750 мг) и белого цвета (для дозировки 1000 мг), продолговатые, двояковыпуклые с риской.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AX

Фармакодинамика:

Действующее вещество препарата, леветирацетам, является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид), по химической структуре отличается от других противосудорожных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но он отличается от механизма действия других противосудорожных средств. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что леветирацетам не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.

В исследованиях in vitro показано, что, частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. В дополнение к этому он частично устраняет уменьшение токов ГАМК- и глициновых каналов, вызванных цинком и β-карболинами. Более того, в исследованиях in vitro показано, что леветирацетам связывается с особыми участками головного мозга крыс. Этим участком является белок 2А синаптических пузырьков, который, как предполагается, вовлечен в процесс слияния пузырьков и экзоцитоз нейротрансмиттеров. Леветирацетам и его аналоги, связывающиеся с белком 2А синаптических пузырьков, проявляют противосудорожную активность на аудиогенной модели эпилепсии у мышей, причем, чем сильнее связь, тем выше активность. Эти данные подразумевают, что связывание леветирацетама с белком 2А синаптических пузырьков обуславливает его противосудорожное действие.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорог у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.

Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный выброс/фотопароксизмальный ответ), что подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.

Фармакокинетика:

Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.

Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддается прогнозированию на основании дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношения слюна/плазма колеблются в пределах 1-1,7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100%.

Максимальная концентрация в плазме (С_mах) достигается через 1,3 ч. Равновесное состояние достигается через два дня при приеме препарата два раза в сутки.

С_mах обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после соответственно однократного приема 1000 мг и приема 1000 мг препарата два раза в сутки.

Степень абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи.

Распределение

Данные о распределении у человека отсутствуют.

Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Биотрансформация

Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6% дозы.

Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена.

Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro.

Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о in vitro и данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение

Период полувыведения у взрослых составляет 7±1 чине зависит от дозы, пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг. Основным путем элиминации является выведение с мочой (около 95% дозы, из них 93% выводится в течение 48 ч). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3% дозы.

Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24 % от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита - наряду с клубочковой фильтрацией - путем активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые

Период полувыведения у пожилых увеличивает на 40% (до 10-11 ч), что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения (см. раздел "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность

Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от клиренса креатинина. В связи с этим у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел "Способ применения и дозы").

У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью период полувыведения составляет 25 ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 3,1 ч в течение самой процедуры.

В течение обычного 4-часового сеанса гемодиализа удаляется около 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%, что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью (см. раздел "Способ применения и дозы").

Дети младше 12 лет

Дети в возрасте 4-12 лет

После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг период полувыведения у детей 6-12 лет составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией.

После длительного приема препарата в дозе 20-60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. С_mах достигается в течение 0,5-1 ч. С_mах и площадь под кривой "концентрация-время" носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный период полувыведения составляет 5 ч. Кажущийся клиренс - 1,1 мл/мин/кг.

Дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет

После однократного приема препарата в виде раствора для приема внутрь с дозировкой 100 мг/мл в дозе 20 мг/кг леветирацетам у детей с эпилепсией в возрасте от 1 месяца до 4 лет быстро всасывается, С_mах в плазме достигается через 1 ч. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что период полувыведения у данной категории пациентов короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а кажущийся клиренс выше (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет кажущийся объем распределения и кажущийся клиренс сильно зависели от массы тела (последний с увеличением массы тела повышался). Возраст также оказывает влияния на оба параметра. Данный эффект наиболее выражен у маленьких детей и постепенно снижается по мере взросления, полностью исчезая в возрасте 4 лет.

В обоих анализах популяционной фармакокинетики кажущийся клиренс леветирацетама повышался на 20%, если его применяли с противосудорожными средствами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени.

Показания:

Леветирацетам показан в качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов старше 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсии.

В качестве вспомогательной терапии леветирацетам показан для лечения:

- парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией с 6 лет.

- миоклонических судорог у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет.

- первично-генерализованных тонико-клонических судорог у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к леветирацетаму или производным пирролидона, другим компонентам препарата.

Детский возраст до 6 лет.

Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция, этот препарат принимать не следует.

Беременность и лактация:

Беременность

В пострегистрационных данных нескольких проспективных регистров беременностей описаны исходы у более чем 1000 женщин, получавших монотерапию леветирацетамом в I триместре беременности. Эти данные, в целом, не свидетельствуют о существенном повышении риска грубых врожденных аномалий, тем не менее, тератогенный риск полностью не исключается. По сравнению с монотерапией терапия несколькими противосудорожными лекарственными препаратами ассоциирована с повышенным риском врожденных аномалий, в связи с чем рекомендуется проводить монотерапию. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности.

В отсутствие веских оснований леветирацетам не следует применять во время беременности, а также у женщин с детородным потенциалом, не применяющих надежные методы контрацепции.

Подобно другим противосудорожным лекарственным препаратам, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности отмечается снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в течение III триместра (до 60% от базовой концентрации, наблюдавшейся до беременности). За беременными, принимающими леветирацетам, следует установить надлежащее наблюдение. Отмена противосудорожной терапии может привести к обострению заболевания, что может негативным образом сказаться на состоянии матери и плода.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.

Однако если терапию леветирацетамом следует продолжить во время грудного вскармливания, следует соотнести ожидаемую пользу и возможный риск лечения и важность грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния на фертильность не обнаружено. Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Способ применения и дозы:

Режим дозирования

Монотерапия у взрослых и подростков с 16 лет

Рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, которую необходимо повысить через две недели до начальной терапевтической 500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать с шагом 250 мг два раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза - 1500 мг два раза в сутки.

Вспомогательная терапия у взрослых (18 лет и старше) и подростков (12-17 лет) с массой тела 50 кг и более

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг два раза в сутки. Такую дозу допускается применять с первого дня лечения.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу допускается повышать до 1500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать или снижать на 500 мг два раза в сутки каждые 2-4 недели.

Особые группы пациентов

Пожилые (65 лет и старше)

У пожилых пациентов с нарушенной функцией почек необходима коррекция дозы (см. ниже "Почечная недостаточность").

Почечная недостаточность

В зависимости от степени нарушения функции почек суточную дозу подбирают индивидуально. Чтобы воспользоваться таблицей коррекции дозы, необходимо рассчитать клиренс креатинина (КК) пациента в мл/мин.

КК в мл/мин можно определить, используя величину сывороточной концентрации креатинина (мг/дл) по следующей формуле (для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более):

КК (мл/мин) = [(140 - возраст, годы) х масса тела, кг / 72 х концентрация креатинина в плазме, мг/дл] х (0,85 для женщин)

Затем вводится поправка на площадь поверхности тела (ППТ) следующим образом:

КК (мл/мин/1,73 м²) = [КК, мл/мин / ППТ пациента, м²] х 1,73

Коррекция дозы у взрослых и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых превышает 50 кг:

Группа	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)	Доза и частота приема
Норма	>80	500-1500 мг 2 раза в сутки
Легкая	50-79	500-1000 мг 2 раза в сутки
Средней степени	30-49	250-750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая	<30	250-500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия почечной недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе (1)		500-1000 мг 1 раз в сутки (2)

⁽¹⁾ В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы, равной 750 мг.

⁽²⁾ По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы, равной 250-500 мг.

В связи с тем, что клиренс леветирацетама зависит от функции почек, детям с почечной недостаточностью его дозу подбирают в зависимости от КК. Настоящие рекомендации основаны на исследованиях у взрослых пациентов.

КК в мл/мин/1,73 м² у детей и подростков можно оценить по плазменной концентрации креатинина (в мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м²) = рост (см) х ks/ концентрация креатинина в плазме (мг/дл),

где ks=0,45 для детей до 1 года; 0,55 - для детей 1-13 лет и подростков женского пола; 0,7 - подростков мужского пола.

Коррекция дозы у детей и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых меньше 50 кг:

Группа	КК (мл/мин/1,73 м2)	Доза и частота приема
1-6 месяцев	От 6 месяцев
Норма	>80	7-21 мг/кг (0,07-0,21 мл/кг) 2 раза в сутки	10-30 мг/кг (0,1-0,3 мл/кг) 2 раза в сутки
Легкая	50-79	7-14 мг/кг (0,07-0,14 мл/кг) 2 раза в сутки	10-20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) 2 раза в сутки
Средней степени	30-49	3,5-10 мг/кг (0,035-0,105 мл/кг) 2 раза в сутки	5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжелая	<30	3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг) 2 раза в сутки	5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия почечной недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе (1)		7-14 мг/кг (0,07-0,14 мл/кг) 1 раз в сутки(2) (4)	10-20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) 1 раз в сутки(3) (5)

⁽¹⁾ При дозах, меньше 250 мг, и у пациентов, не способных проглатывать таблетки, применяется раствор для приема внутрь.

⁽²⁾ В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы, равной 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾ В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы, равной 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽⁴⁾ По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы, равной 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾ По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы, равной 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью величина КК может вводить в заблуждение о степени почечной недостаточности.

Поэтому при КК <60 мл/мин/1,73 м² следует снизить поддерживающую дозу препарата на 50 %.

Дети

Препарат назначают в наиболее удобной лекарственной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела и необходимой дозы.

Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет. Таким пациентам препарат рекомендуется назначать в лекарственной форме раствор для приема внутрь. К тому же имеющиеся дозировки таблеток не предназначены для начального подбора дозы у детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, не способным проглатывать таблетки, а также при необходимости приема дозы, меньше 250 мг. Во всех указанных случаях рекомендуется применять раствор для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама у детей и подростков младше 16 лет в качестве монотерапии не установлена.

Данные отсутствуют.

Вспомогательная терапия у детей 6-23 месяцев, 2-11 лет и подростков (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг

У детей в возрасте младше 6 лет рекомендуется применять раствор для приема внутрь. Начальная доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу допускается повышать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу допускается повышать или снижать с шагом 10 мг/кг два раза в сутки каждые две недели. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу. Режим дозирования у детей с массой тела 50 кг и более не отличается от взрослых.

Рекомендуемые дозы у детей старше 6 месяцев:

Масса тела	Начальная доза: 10 мг/кг 2 раза в сутки	Максимальная доза: 30 мг/кг 2 раза в сутки
6 кг(1)	60 мг (0,6 мл) 2 раза в сутки	180 мг (1,8 мл) 2 раза в сутки
10 кг(1)	100 мг (1 мл) 2 раза в сутки	300 мг (3 мл) 2 раза в сутки
15 кг(1)	150 мг (1,5 мл) 2 раза в сутки	450 мг (4,5 мл) 2 раза в сутки
20 кг(1)	200 мг (2 мл) 2 раза в сутки	600 мг (6 мл) 2 раза в сутки
25 кг(1)	250 мг 2 раза в сутки	750 мг 2 раза в сутки
От 50 кг(2)	500 мг 2 раза в сутки	1500 мг 2 раза в сутки

⁽¹⁾ Детям с массой тела 25 кг и менее рекомендуется назначать препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь, 100 мг/мл

⁽²⁾ Режим дозирования у детей с массой тела 50 кг и более не отличается от взрослых.

Вспомогательная терапия у детей в возрасте 1-6 месяцев

Препарат применяется в лекарственной форме "раствор для приема внутрь".

Способ применения

Внутрь, запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи. Суточная доза делится на два равных приема.

Побочные эффекты:

Резюме по профилю безопасности

Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям (общее количество пациентов - 3416). Эти данные дополнены сведениями о применении леветирацетама в рамках открытых продленных клинических исследований, а также пострегистрационными данными. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит, сонливость, головная боль, слабость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей) и одобренных показаний к применению (вариантов эпилепсии).

Табличные данные о нежелательных реакциях

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в рамках пострегистрационного мониторинга (у взрослых, подростков и детей старше 1 -го месяца), представлены в таблице по системно-органным классам и частоте. Градация частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Системно-органный класс MedDRA	Категория частоты
Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии	Назофарингит			Инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы			Тромбоцитопения, лейкопения	Панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз
Со стороны иммунной системы				Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)
Нарушения метаболизма и питания		Анорексия	Снижение или повышение массы тела	Гипонатриемия
Психические нарушения		Депрессия, враждебность/ агрессия, бессонница, нервозность/ раздражительность	Суицидальные попытки, суицидальные мысли, психотические расстройства, нарушение поведения, галлюцинации, злоба, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/ изменения настроения, ажитация	Состоявшийся суицид, расстройство личности, нарушение мышления
Со стороны нервной системы	Сонливость, головная боль	Судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор	Амнезия, нарушение памяти, нарушение координации движений или атаксия, парестезия, расстройство внимания	Хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия
Со стороны органа зрения			Диплопия, нарушение зрения
Со стороны органа слуха и равновесия		Вертиго
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель
Со стороны желудочно- кишечного тракта		Боли в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота		Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функциональных проб печени	Печеночная не достаточность, гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь	Алопеция, экзема, зуд	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема
Со стороны мышечно-скелетной и соединительной тканей			Мышечная слабость, миалгия
Общие расстройства и расстройства в месте введения		Астения/ утомляемость
Травмы, отравления и осложнения процедур			Травма

Описание отдельных нежелательных реакций

При одновременном применении топирамата и леветирацетама риск развития анорексии возрастает.

В некоторых случаях алопеция подвергалась обратному развитию после отмены леветирацетама.

У некоторых пациентов с панцитопенией выявлялось угнетение костного мозга.

Дети

В рамках плацебо-контролируемых и открытых продленных исследований леветирацетама проводилось лечение 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет, 60 из которых получали леветирацетам в рамках плацебо-контролируемых исследований. В рамках плацебо-контролируемых и открытых продленных исследований проводилось лечение 645 пациентов в возрасте 4-16 лет, 233 из которых получали леветирацетам в рамках плацебо-контролируемых исследований. Для обоих возрастных диапазонов дополнительно имеются данные по пострегистрационному опыту применения леветирацетама.

Профиль нежелательных явлений леветирацетама, в целом, не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (вариантов эпилепсии). За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых, в плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей был сопоставим с таковым у взрослых. У детей в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), ажитация (часто, 3,4%), изменения настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушение поведения (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации движений (часто, 3,3%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности.

Когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей 4-16 лет с парциальными судорогами оценивались в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях профиля безопасности с использованием дизайна не меньшей безопасности. Было показано, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале "Внимание и Память Лейтер-Р" (Leiter-R Attention and Memory), шкале "Комплексное Наблюдение за Памятью" (Memory Screen Composite) у пациентов, подвергнутых анализу "по протоколу". Результаты исследования поведенческих и эмоциональных функций, подтверждающие, что на фоне применения леветирацетама возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента - Опросника поведения детей Ахенбаха (Achenbach Child Behavior Checklist). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам долгосрочно в рамках открытых исследований, нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало, в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

После государственной регистрации лекарственного препарата очень важно сообщать о его подозреваемых нежелательных реакциях. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в Росздравнадзор.

Передозировка:

Симптомы

При передозировке леветирацетамом отмечались сонливость, ажитация, агрессия, угнетение сознания, угнетение дыхания и кома.

Лечение

После острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Антидот леветирацетама не найден. Лечение является симптоматическим, может включать применение гемодиализа. Диализирующая активность в отношении леветирацетама равна 60%, в отношении основного метаболита - 74%.

Взаимодействие:

Противосудорожные средства

Согласно предрегистрационным клиническим исследованиям леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противосудорожных лекарственных препаратов: фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона, - а эти противосудорожные лекарственные препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Аналогично взрослым, у детей в дозах до 60 мг/кг/сут леветирацетам не взаимодействует с другими лекарственными препаратами.

Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (4-17 лет) подтверждает, что леветирацетам в качестве вспомогательной терапии не влияет на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако имеются данные, что клиренс леветирацетама у детей, принимающих противосудорожные лекарственные препараты - индукторы микросомальных ферментов печени, - повышается на 20%. Коррекции дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки) является блокатором канальцевой секреции в почках, показано, что он ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация основного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные препараты, экскретирующиеся посредством активной канальцевой секреции, могут снижать почечный клиренс основного метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось; влияние леветирацетама на другие лекарственные препараты, экскретирующиеся путем активной канальцевой секреции, включая нестероидные противовоспалительные препараты, сульфонамиды и метотрексат, не известно.

Пероральные контрацептивы и прочие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в дозе 1000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); гормональный статус (содержание лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялся. Леветирацетам в дозе 2000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику дигоксина и варфарина, протромбиновое время не изменялось. Одновременное применение дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина не оказывало влияние на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды

Данные о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама отсутствуют.

Слабительные средства

Имеются единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном его приеме вместе с осмотическим слабительным средством макроголом. В связи с этим макрогол не следует принимать за один час до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Пища не влияет на степень абсорбции леветирацетама, но несколько снижает ее скорость. Данные о взаимодействии леветирацетама с этанолом отсутствуют.

Особые указания:

Отмена терапии

Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг снижение дозы следует осуществлять с шагом 500 мг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые 2-4 недели; у детей старше 6 месяцев с массой тела менее 50 кг снижение дозы следует осуществлять с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые две недели; у детей младше 6 месяцев снижение дозы следует осуществлять с шагом не более 7 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые две недели.

Почечная недостаточность

Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Суицид

У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации не известен.

В связи с вышеизложенным необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и (или) суицидальных мыслей и поведения.

Дети

Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет.

По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и фертильность детей не известно.

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве противосудорожного средства у детей младше одного года с эпилепсией изучена недостаточно. В рамках клинических исследований препарат принимали лишь 35 младенцев в возрасте до года с парциальными судорогами, из них лишь 13 было менее 6 месяцев.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Вследствие индивидуальных различий восприимчивости у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии и после повышения дозы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. При возникновении указанных симптомов пациентам следует отказаться от таких видов деятельности, пока они не убедятся, что эти симптомы не оказывают на них значимого влияния.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 таблеток в банку из полимерных материалов.

Каждую банку или 3 или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество "ВЕРОФАРМ" (АО "ВЕРОФАРМ"), 308013, г. Белгород, ул. Рабочая, д. 14, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО "ВЕРОФАРМ"