Китруда - инструкция по применению
Регистрационный номер:
ЛП-003972Торговое название: Китруда®
Международное непатентованное название: пембролизумаб
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав
1 флакон содержит:
действующее вещество: пембролизумаб 100,0 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидин 1,2 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат 6,8 мг; полисорбат – 80 0,8 мг; сахароза 280 мг; вода для инъекций до 4,0 мл.
Описание
Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство – антитела моноклональные.
КОД АТХ: L01XC18
Фармакологические свойства
Пембролизумаб – это человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-LI и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
Механизм действия
PD-1 – это рецептор иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать метаболический путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, которое оказывает двойное блокирующее действие на лиганды метаболического пути с участием PD-1, включая PD-L1 и PD-L2 опухолевых или антигенпредставляющих клеток. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Фармакодинамика
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.
Фармакокинетика
Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2195 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели.
Всасывание
Препарат Китруда® вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 7 л; коэффициент вариации (CV): 19%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм
Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.
Выведение
Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV: 37%); и конечный период полувыведения (T1/2) составляет примерно 27 дней (CV: 38%).
Экспозиция пембролизумаба, выраженная как максимальная концентрация (Сmax) или площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 недели. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 19 неделе; средняя минимальная концентрация (Cmin) на 19 неделе составляла примерно 26 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Клиренс пембролизумаба увеличивался с повышением массы тела. При этом итоговые различия в экспозиции адекватно контролируются при расчете дозы для введения (мг/кг). Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ≤ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 90 мл/мин/1,73 м2, 937 пациентов) или умеренной (30 ≤ СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, 201 пациент) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2, 1027 пациентов). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤ СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Печеночная недостаточность
Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГП) или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН; 269 пациентов) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ ВГН; 1871 пациент). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ > 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степенью тяжести исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Показания к применению
Меланома
Препарат Китруда® показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.
Немелкоклеточный рак легкого
Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. У пациентов с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения специфическими препаратами при наличии данных мутаций прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.
- Тяжелая степень почечной недостаточности.
- Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности.
- Возраст до 18 лет.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 (иммуноглобулин) проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после введения последней инфузии пембролизумаба.
Период грудного вскармливания
Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.
Способ применения и дозы
Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей онкологов.
Для лечения НМРЛ препаратом Китруда® пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1 (количественный показатель ≥ 1%).
Доза
Рекомендованная доза препарата Китруда® составляет 2 мг/кг. Препарат вводится внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Лечение препаратом Китруда® проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).
Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Временная или полная отмена лечения
Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда® описаны далее (см. также «Особые указания»).
Применение препарата Китруда® следует временно отменить в случае возникновения следующих иммунологических нежелательных реакций, включая:
- пневмонит – 2 (умеренная) степень тяжести (согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4));
- колит – 2 или 3 (умеренная или тяжелая) степени тяжести;
- нефрит – 2 (умеренная) степень тяжести;
- эндокринопатии – 3 или 4 (тяжелая или жизнеугрожающая) степени тяжести;
- гепатиты, сопровождающиеся:
- увеличением активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН).
Применение препарата Китруда® следует возобновить у пациентов при ослаблении нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.
Применение препарата Китруда® следует отменить в следующих случаях:
- При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤ 10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель;
- Если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда®;
- В случае повторного развития любого нежелательного явления тяжелой степени;
- При нежелательных реакциях, включая:
- нежелательные реакции 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести, за исключением эндокринопатии, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной терапии;
- иммуноопосредованные пневмониты 3 или 4 (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести или рецидивирующие 2 (умеренной) степени тяжести;
- иммуноопосредованные нефриты 3 или 4 (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести;
- иммуноопосредованные гепатиты, сопровождающиеся:
– увеличением активности ACT или АЛТ (> 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (> 3 раз выше ВГН)
– у пациентов с метастазами в печень, начавших лечение с умеренной (2) степенью повышения АЛТ или ACT, если повышение АЛТ или АСТ ≥ 50% относительно исходных значений удерживается ≥ 1 недели; - Инфузионные реакции 3 или 4 (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
He сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Меланома глаза
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда® у пациентов с меланомой глаза.
Дети
Эффективность и безопасность препарата Китруда® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Способ применения Препарат Китруда® следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.
Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузии
Приготовление и введение
- Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.
- Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда® до комнатной температуры.
- Флакон с препаратом, до разведения, может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 часов.
- Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.
- Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
- Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
- Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до введения инфузии не должно превышать в сумме 24 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.
- Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.
- Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда®.
- Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.
Побочное действие
Безопасность препарата Китруда® изучалась при лечении неоперабельной или метастатической меланомы в двух контролируемых, рандомизированных исследованиях (KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006). а также при лечении неоперабельной или метастатической меланомы и метастатического НМРЛ в неконтролируемом открытом исследовании (KEYNOTE-001). Всего 1567 пациентов с меланомой (699 ранее получавших лечение ипилимумабом, и 868 ранее не получавших лечение ипилимумабом) и 550 пациентов с НМРЛ получили лечение. Безопасность применения описана для общей популяции 2117 пациентов (изучалась среди групп 3 дозировок: 2 мг/кг каждые 3 недели и 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели). Медиана длительности лечения составила 4,6 месяцев (диапазон от 1 до 28,3 месяцев), включая 906 пациентов, получавших лечение в течение ≥6 месяцев, и 203 пациентов, получавших лечение в течение ≥1 года.
Прием препарата Китруда® был отменен в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, у 4% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СНЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения препарата, отмечались у 9% пациентов, получавших препарат Китруда®. Среди этих, связанных с лечением и выявленных более чем у 5 пациентов (из 2117), СНЯ были пневмонит (n=24), колит (n=19), диарея (n=16), лихорадка (n=8), надпочечниковая недостаточность (n=6) и аутоиммунный гепатит (n=6).
Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»):
Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных среди 2117 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и НМРЛ. В таблице 1 в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций, которые отмечались у пациентов, получавших препарат Китруда®.
Таблица 1: Иммуноопосредованные нежелательные реакции
| Китруда® 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n=2117 |
|||||
| Нежелательная реакция | Все степени тяжести, (%) | 2 степень тяжести, (%) | 3 степень тяжести, (%) | 4 степень тяжести, (%) | 5 степень тяжести, (%) |
| Гипотиреоз | 7,8 | 5,9 | 0,1 | 0 | 0 |
| Гипертиреоз | 2,9 | 0,6 | 0,1 | 0 | 0 |
| Пневмонит | 2,4 | 0,9 | 0,6 | 0,1 | <0,1 |
| Колит | 1,7 | 0,4 | 1,0 | 0,1 | 0 |
| Гепатит | 0,8 | 0,1 | 0,5 | 0,1 | 0 |
| Гипофизит | 0,7 | 0,2 | 0,3 | <0,1 | 0 |
| Нефрит | 0,3 | 0,1 | 0,1 | <0,1 | 0 |
| Сахарный диабет 1 типа | 0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0 |
Другие нежелательные явления
В таблице 2 обобщены нежелательные явления, которые наблюдались, по крайней мере, у 10% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® в клиническом исследовании KEYNOTE-006. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были усталость и сыпь.
Таблица 2: Отдельные1 нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-006)
| Китруда® 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n=555 |
Ипилимумаб n=256 |
|||
| Нежелательные явления | Все степени тяжести2, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Усталость | 28 | 0,9 | 28 | 3,1 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Сыпь3 | 24 | 0,2 | 23 | 1,2 |
| Витилиго4 | 13 | 0 | 2 | 0 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||||
| Артралгия | 18 | 0,4 | 10 | 1,2 |
| Боль в спине | 12 | 0,9 | 7 | 0,8 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 17 | 0 | 7 | 0,4 |
| Одышка | 11 | 0,9 | 7 | 0,8 |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 16 | 0,5 | 14 | 0,8 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 14 | 0,2 | 14 | 0,8 |
1 – нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.
2 – степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
3 – включает сыпь, эритематозную сыпь, везикулезную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулезно-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и эксфолиативную сыпь.
4 – включая гипопигментацию кожи.
Таблица 3: Отдельные1 нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-006)
| Китруда® 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели |
Ипилимумаб | |||
| Лабораторный показатель2 | Все степени тяжести3, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипергликемия | 45 | 4,2 | 45 | 3,8 |
| Гипертриглицеридемия | 43 | 2,6 | 31 | 1,1 |
| Гипонатриемия | 28 | 4,6 | 26 | 7 |
| Повышение активности ACT | 27 | 2,6 | 25 | 2,5 |
| Гиперхолестеринемия | 20 | 1,2 | 13 | 0 |
| Гематологические нарушения | ||||
| Анемия | 35 | 3,8 | 33 | 4,0 |
| Лимфопения | 33 | 7 | 25 | 5 |
1 – нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.
2 – каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: Китруда® (520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (237 до 247 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда® n=429 и ипилимумаб n=183; гиперхолестеринемия: Китруда® n=484 и ипилимумаб n=205.
3 – градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
В таблице 4 обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 10% пациентов с меланомой, получавших терапию препаратом Китруда® в KEYNOTE-002. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были зуд, сыпь, запор и диарея.
Таблица 4: Отдельные1 нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-002)
| Китруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели, n=357 |
Химиотерапия2 n=171 |
|||
| Нежелательная реакция | Все степени тяжести3, (%) | 3-4 степени тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степени тяжести, (%) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Лихорадка | 14 | 0,3 | 9 | 0,6 |
| Астения | 10 | 2,0 | 9 | 1,8 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Зуд | 28 | 0 | 8 | 0 |
| Сыпь4 | 24 | 0,6 | 8 | 0 |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||||
| Запор | 22 | 0,3 | 20 | 2,3 |
| Диарея | 20 | 0,8 | 20 | 2,3 |
| Боль в животе | 13 | 1,7 | 8 | 1,2 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 18 | 0 | 16 | 0 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||||
| Артралгия | 14 | 0,6 | 10 | 1,2 |
1 – нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.
2 – химиотерапия: дакарбазин, темозоламид, карбоплатин с паклитакселом, паклитаксел или карбоплатин.
3 – степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
4 – включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулезно-папулезную сыпь, папулезную сыпь и зудящую сыпь.
Таблица 5: Отдельные1 нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-002)
| Китруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели |
Химиотерапия | |||
| Лабораторный показатель2 | Bсе степени тяжести3, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипергликемия | 49 | 6 | 44 | 6 |
| Гипоальбуминемия | 37 | 1,9 | 33 | 0,6 |
| Гипонатриемия | 37 | 7 | 24 | 3,8 |
| Гипертриглицеридемия | 33 | 0 | 32 | 0,9 |
| Повышение активности щелочной фосфатазы | 26 | 3,1 | 18 | 1,9 |
| Повышение активности ACT | 24 | 2,2 | 16 | 0,6 |
| Снижение концентрации бикарбоната | 22 | 0,4 | 13 | 0 |
| Гипокальциемия | 21 | 0,3 | 18 | 1,9 |
| Повышение активности АЛТ | 21 | 1,8 | 16 | 0,6 |
1 – нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.
2 – каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: Китруда® (320 до 325 пациентов) и химиотерапия (154 до 161 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда® n=247 и химиотерапия n=116; снижение концентрации бикарбоната: Китруда® n=263 и химиотерапия n= 123.
3 – градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
В целом профиль безопасности был схож между всеми дозами и между пациентами, ранее получавшими или не получавшими лечение ипилимумабом.
В таблице 6 обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 10% пациентов с НМРЛ, получавших терапию препаратом Китруда® в KEYNOTE-001.
Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка и кашель.
Таблица 6: Нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с НМРЛ, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-001)
| Китруда® 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, N=550 |
||
| Нежелательное явление | Все степени тяжести, (%) | 3 степень тяжести1, (%) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Усталость2 | 44 | 4 |
| Лихорадка | 12 | 1 |
| Периферический отек | 10 | 0 |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
| Снижение аппетита | 25 | 1 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Одышка | 23 | 4 |
| Кашель3 | 29 | <1 |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
| Тошнота | 18 | 1 |
| Диарея | 15 | 1 |
| Запор | 15 | <1 |
| Рвота | 12 | 1 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Артралгия | 15 | 1 |
| Боль в спине | 10 | 2 |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 12 | 2 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Зуд | 12 | 0 |
| Сыпь4 | 18 | <1 |
1 – из нежелательных явлений, отмечавшихся у ≥10% пациентов, не сообщалось ни одно явление 4 или 5 степени тяжести.
2 – включает термины усталость и астения.
3 – включает термины кашель, продуктивный кашель и кровохарканье.
4 – включает термины дерматит, акнеформный дерматит, мультиформная эритема, лекарственная сыпь, сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, сыпь макулезная /макулезно-папулезная, папулезнуая сыпь.
Таблица 7: Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с НМРЛ, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-001)
| Китруда® n=550 |
||
| Лабораторный показатель | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
| Биохимические показатели | ||
| Гипергликемия | 48 | 31 |
| Гипонатриемия | 38 | 6 |
| Гипоальбуминемия | 32 | 1 |
| Повышение активности щелочной фосфатазы | 26 | 1 |
| Гипетриглицеридемия | 23 | 0 |
| Повышение активности ACT | 20 | 1 |
| Гиперхолестеринемия | 20 | 11 |
| Гематологические нарушения | ||
| Анемия | 36 | 21 |
1 – нарушения 4 степени тяжести в данной таблице ограничиваются гипергликемией (n=4), гиперхолестеринемией (n=3) и анемией (n=1.)
Передозировка
Информация о передозировке препаратом Китруда® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.
В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда® с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом Китруда®, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда®. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»).
Особые указания
Иммуноопосредованные нежелательные реакции
У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема препарата Китруда®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием препарата Китруда® и назначить кортикостероиды (см. ниже). С момента улучшения до 1 степени тяжести или менее, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление приема препарата Китруда® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 степени тяжести или менее. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Иммуноопосредованный пневмонит
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).
Иммуноопосредованный колит
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития.
Терапию кортикостероидами назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и прием препарата Китруда® полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).
Иммуноопосредованный гепатит
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5-1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).
Иммуноопосредованный нефрит
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).
Иммуноопосредованные эндокринопатии
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой.
Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита (см. «Способ применения и дозы»).
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»).
У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда®.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции
Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение препаратом Китруда® в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит и тяжелые реакции со стороны кожи (1,1%).
Инфузионные реакции
Тяжелые инфузионные реакции сообщались у 3 (0,1%) из 2117 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема препарата Китруда® под тщательным наблюдением врача-онколога; премедикацией посредством жаропонижающих и антигистаминных препаратов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Китруда® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба (см. «Побочное действие»).
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл (100 мг/4 мл).
По 4,0 мл препарата во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм., Фарм. США) укупоренный пробкой из хлорбутилового каучука, обжатый алюминиевым колпачком и защищенный пластиковой крышкой.
В случае вторичной упаковки на Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия:
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.
В случае вторичной упаковки на ЗАО «ОРТАТ», Россия:
По 1 флакону в картонном поддоне вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Не встряхивать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия
Произведено
МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия
MSD Ireland (Carlow), Dublin Road, Carlow, Co. Carlow, Ireland
Упаковано
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия
Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium
или
ЗАО «ОРТAT», Россия
157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново
Выпускающий контроль качества
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия
Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium
или
ЗАО «ОРТАТ», Россия
157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново
Претензии потребителей направлять по адресу
ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Павловская, д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093