Криксиван - инструкция по применению
РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: П N011421/02
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: КРИКСИВАН®
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ ИЛИ ГРУППИРОВОЧНОЕ НАЗВАНИЕ: индинавир
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: капсулы
СОСТАВ
на 1 капсулу:
Активное вещество: индинавира сульфат 250 мг (эквивалентно 200 мг индинавира) и 500 мг (эквивалентно 400 мг индинавира);
Вспомогательные вещества: лактоза - 74,8 мг и 149,6 мг, магния стеарат - 3,26 мг и 6,52 мг;
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, кремния диоксид, натрия лаурилсульфат, чернила для капсул 200 мг: TekPrint SB-6018, чернила синие; для капсул 400 мг: TekPrint SB-4020, чернила зеленые.
ОПИСАНИЕ:
Капсулы 200 мг - твердые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 1) с надписью «CRIXIVAN 200 mg», нанесенной чернилами синими.
Капсулы 400 мг - твердые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 00) с надписью «CRIXIVAN 400 mg», нанесенной чернилами зелеными.
Содержимое капсул: гранулированный порошок белого или почти белого цвета.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: Противовирусное [ВИЧ] средство.
КОД ATX: J05AE02
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Индинавир является специфическим ингибитором протеазы, обладающим активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Индинавир оказывает ингибирующее влияние в отношении рекомбинантной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причем обладает примерно в 10 раз большей селективностью в отношении ВИЧ-1 по сравнению с ВИЧ-2. Индинавир обратимо связывается непосредственно с активным участком протеазы, полностью блокируя фермент, и таким образом предотвращает расщепление белков-предшественников вируса, которое происходит при образовании окончательно сформированных новых вирусных частиц. Образующиеся частицы неинфекционные, они не способны включаться в цикл развития инфекционного процесса.
Индинавир не оказывает существенного воздействия на другие протеазы, включая ренин, катепсин D, эластазу и фактор Ха.
Микробиология
Применение индинавира в концентрации от 50 до 100 нмоль сопровождалось ингибированием распространения вируса на 95 % (IС95) (при сравнении с контролем, инфицированным вирусом, без лечения) в культурах Т-лимфоцитов человека, инфицированных несколькими вариантами ВИЧ-1, адаптированными к клеточной линии (LAI, MN и RF). Сходное подавление инфекции ВИЧ-1 наблюдалось в первичной культуре человеческих моноцитов/макрофагов, инфицированных макрофаготропным вариантом вируса (SF 162).
Кроме того, индинавир в концентрации от 25 до 100 нМ на 95 % ингибирует распространение вируса в культурах активированных митогеном мононуклеарных клеток периферической крови человека, зараженных различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в том числе изолятами, устойчивыми к ингибиторам обратной транскриптазы, включая зидовудин и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При инкубации Т-лимфоцитов человека, инфицированных вариантом LAI ВИЧ-1 с индинавиром и зидовудином, диданозином или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы наблюдалась синергичная антиретровирусная активность.
Устойчивость к лекарственным препаратам
У некоторых больных происходит утрата способности подавления вирусной РНК, однако, количество клеток CD4 часто остается выше уровня, наблюдавшегося до лечения. Потеря угнетения вирусной РНК обычно ассоциировалась с замещением циркулирующего чувствительного вируса резистентными вариантами. Резистентность коррелирует с накоплением мутаций вирусного генома, которые приводят к экспрессии аминокислотных замен в ферменте - вирусной протеазе.
Идентифицировано по крайней мере 11 позиций аминокислотных остатков в протеазе ВИЧ-1, замена в которых сопровождается резистентностью. Никакая одиночная замена не способна вызвать значимую резистентность к ингибитору; резистентность опосредована коэкспрессией множественных и разнообразных замен. В целом более высокий уровень резистентности является результатом коэкспрессии большего числа замен в 11 идентифицированных позициях. По-видимому, замены в этих позициях последовательно накапливаются, возможно, в результате постоянной репликации вируса.
Следует отметить, что уменьшение подавления уровней вирусной РНК чаще наблюдается тогда, когда лечение индинавиром начинается с более низких доз, чем доза 2,4 г/сут, рекомендованная для перорального применения.
Поэтому лечение индинавиром следует начинать в рекомендованных дозах, чтобы усилить подавление репликации вируса, а, следовательно, затормозить появление резистентных вирусов.
Перекрестная устойчивость
Изоляты от больных с ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к индинавиру проявляют перекрестную устойчивость различного характера и степени выраженности к ряду ингибиторов ВИЧ-протеазы, включая ритонавир и саквинавир. Отмечалась полная перекрестная устойчивость между индинавиром и ритонавиром, однако, перекрестная устойчивость к саквинавиру среди изолятов варьировала. Многие из аминокислотных замен в протеазе, которые определялись как связанные с устойчивостью к ритонавиру и саквинавиру, были также связаны с устойчивостью к индинавиру.
Одновременное применение индинавира с нуклеозидным аналогом (который ранее у данного больного не применялся) может уменьшить вероятность развития устойчивости как к индинавиру, так и к этому нуклеозидному аналогу.
Фармакокинетика
Абсорбция
При приеме внутрь натощак индинавир быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) составляет около 0,8 ч. Отмечено более выраженное дозо-пропорциональное увеличение концентрации индинавира в плазме крови в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг. В диапазоне доз 800-1000 мг этот прирост концентрации индинавира был менее выражен.
Благодаря короткому периоду полувыведения, составляющему около 1,8 ч, при многократном применении индинавира его концентрация в плазме крови повышалась незначительно. Биодоступность 800 мг индинавира при однократном приеме составила приблизительно 65%.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что существуют суточные колебания показателей фармакокинетики индинавира. При приеме 800 мг индинавира каждые 8 ч максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови после приема препарата утром, днем и вечером составила 15550 нмоль, 8720 нмоль и 8880 нмоль соответственно. Уровни концентрации в плазме крови через 8 ч после приема препарата составили 220 нмоль, 210 нмоль и 370 нмоль соответственно. У взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получены следующие геометрические средние показатели: площадь под кривой «концентрация-время» AUC0-8 ч - 27813 нмоль*ч, Сmax - 11144 нмоль, концентрация препарата в плазме крови через 8 ч после приема - 211 нмоль.
У ВИЧ-инфицированных детей при приеме капсул индинавира в дозе 500 мг/м2 каждые 8 ч AUC0-8 ч составляла 27412 нмоль*ч, Сmax - 12182 нмоль, и через 8 ч концентрация препарата составила 122 нмоль. Значения AUC0-8 ч и Сmax были в целом сходны со значениями, полученными ранее у ВИЧ-инфицированных взрослых, получавших индинавир в дозе 800 мг каждые 8 ч, минимальные концентрации были ниже.
Влияние приема пищи на абсорбцию
Прием индинавира с высококалорийной, с высоким содержанием жиров и белков пищей, приводил к замедлению и снижению абсорбции, при этом AUC0-8 ч уменьшалась приблизительно на 80 %, а Сmax - на 86 %. При приеме препарата с низкокалорийной пищей (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок и кофе с обезжиренным молоком и сахаром или кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром) показатели AUC0-8 ч и Сmax оказались сопоставимы с соответствующими показателями при приеме индинавира натощак.
Фармакокинетика индинавира, принятого в виде сульфатной соли индинавира (из открытых капсул), смешанной с яблочным пюре, была в целом сопоставима с фармакокинетикой индинавира, принятого в капсулах натощак. У ВИЧ-инфицированных детей показатели фармакокинетики индинавира, принятого с яблочным пюре, были следующими: AUC0-8 ч - 26980 нмоль*ч, Сmax - 13711 нмоль, а концентрация индинавира в плазме крови через 8ч - 146 нмоль.
Распределение
Индинавир обладает средней способностью связываться с белками плазмы крови (39% активного вещества остается в несвязанном состоянии). Не получено данных о проникновении индинавира в ткани центральной нервной системы.
Метаболизм
Метаболизм индинавира изучали у здоровых добровольцев, получавших препарат перорально в дозе 400 мг и 1000 мг. При приеме индинавира, меченного радиоактивным изотопом 14С, в дозе 400 мг, примерно 83 % активного вещества обнаруживалось в кале и 19 % - в моче. Определено семь основных метаболитов и следующие метаболические пути: глюкуронирование по нитрогруппе пиридина, пиридин-N-окисление с гидроксилированием инданового кольца в третьем положении и без гидроксилирования.
Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что единственным изоферментом Р450, играющим основную роль в окислительном метаболизме индинавира, является изофермент CYP3A4. Анализ проб мочи и плазмы исследуемых, получавших индинавир, показал, что метаболиты индинавира вносят незначительный вклад в ингибирование активности протеазы in vivo.
Выведение
В диапазоне доз 200-1000 мг, принятых здоровыми исследуемыми и ВИЧ-1 - инфицированными, наблюдалось незначительно большее, чем пропорциональное дозе, увеличение выведения индинавира с мочой. Почечный клиренс (116 мл/мин) индинавира в пределах клинического диапазона доз не зависит от концентрации. Менее 20 % индинавира выводится почками в неизмененном виде. Средний показатель почечной экскреции неизмененного препарата после разового приема натощак дозы 700 мг составляет 10,4 %, а после приема дозы 1000 мг - 12,0 %. Индинавир быстро выводится из организма с периодом полувыведения 1,8 ч.
Отдельные группы пациентов
Печеночная недостаточность вследствие цирроза
У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом были получены данные о снижении скорости метаболизма индинавира, что приводило к увеличению средней AUC0-8 ч после разового приема дозы 400 мг приблизительно на 60 %.
Средний период полувыведения индинавира увеличивался примерно до 2,8 ч. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью не изучались.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика индинавира не изучалась. С мочой в неизмененном виде выводится менее 20 % дозы индинавира.
Пол
Фармакокинетика индинавира у мужчин и женщин сопоставима. Эти данные были получены при проведении изучения фармакокинетики на 10 ВИЧ-серопозитивных женщинах, получавших КРИКСИВАН® в дозе 800 мг каждые 8 ч с зидовудином в дозе 200 мг каждые 8 ч и ламивудином в дозе 150 мг два раза в день в течение одной недели. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами индинавира у этих женщин и у ВИЧ-серопозитивных мужчин (суммарные контрольные ретроспективные данные) не имелось.
Раса
На фармакокинетику индинавира расовая принадлежность, по-видимому, не влияет.
Пожилые больные
Безопасность и эффективность индинавира у пожилых больных не установлена.
Дети
У ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, получавших индинавир в рекомендованной дозе, значения фармакокинетических показателей AUC0-8 ч и Сmax были в целом сопоставимы, концентрация препарата через 8 ч после приема препарата у детей были ниже.
ПОКАЗАНИЯ
Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (аналогами нуклеозидов) у взрослых и детей старше 4 лет.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к действующему веществу и вспомогательным веществам.
При монотерапии или в комбинации с ритонавиром - одновременный прием со следующимим препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.
Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4.
Ингибирование препаратами КРИКСИВАН® и ритонавир изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что потенциально может привести к тяжелым или угрожающим жизни реакциям.
В комбинации с низкими дозами ритонавира и без него - одновременное применение рифампицина.
Назначение в комбинации со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или с препаратами, содержащими зверобой продырявленный. Терапия ритонавиром и индинавиром у больных с заболеваниями печени в стадии декомпенсации (ритонавир подвергается метаболизму преимущественно в печени и выводится через печень).
Комбинированная терапия препаратами КРИКСИВАН® и ритонавир с алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином, ингибиторами протеаз.
У пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат содержит лактозу.
Детский возраст до 4 лет.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
У пациентов с мочекаменной болезнью, тубулоинтерстициальным нефритом, почечной недостаточностью, гемофилией А и В, гипергликемией, сахарным диабетом, липодистрофией, остеонекрозом, при поражениях опорно-двигательного аппарата, одновременном приеме с индукторами изофермента CYP3A4 (возможно снижение концентрации индинавира, повышение риска развития толерантности) с аторвастатином (взаимодействие с правастатином и флувастатином не изучалось), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, силденафилом, тадалафилом и варденафилом.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ
Адекватных строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. КРИКСИВАН® следует применять во время беременности, только если предполагаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.
Нетератогенные эффекты
У макак-резус введение индинавира новорожденным вызывало небольшое усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии, которая наблюдается у этого вида после рождения. Введение индинавира беременным макакам-резус в третьем триместре беременности не вызывало этого явления у новорожденных; однако, при этом происходило лишь ограниченное проникновение индинавира через плаценту.
Гипербилирубинемию выявляли как у здоровых испытуемых, так и у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших различные дозы препарата КРИКСИВАН®. Изредка это сопровождалось повышением сывороточных трансаминаз. Однако, в связи с тем, что это соединение потенциально может усиливать физиологическую билирубинемию, наблюдаемую у новорожденных детей, применение препарата КРИКСИВАН® у беременных женщин до момента родоразрешения должно быть тщательно взвешено.
ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание в связи с опасностью инфицирования новорожденного. Не установлено, экскретируется ли КРИКСИВАН® с молоком у человека. Однако, поскольку в грудное молоко могут проникать многие лекарственные препараты, а также в связи с возможностью нежелательных реакций препарата КРИКСИВАН®, матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью, если она получает КРИКСИВАН®.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИ
КРИКСИВАН® можно применять у детей с 4-х летнего возраста, при условии, если ребенок может проглотить капсулу. У детей необходимо особенно внимательно оценивать преимущества терапии и риск мочекаменной болезни.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Взрослые:
Рекомендуемая доза препарата КРИКСИВАН® составляет 800 мг (обычно в виде двух капсул по 400 мг) перорально каждые 8 ч. Максимальная суточная доза препарата КРИКСИВАН® составляет 2,4 г.
Альтернативно возможно комбинированное лечение с применением препарата КРИКСИВАН® в дозе 400 мг и ритонавира 100 мг, оба препарата принимают внутрь дважды в сутки, независимо от приема пищи.
Дети (в возрасте 4-х лет и старше, способные проглотить капсулы):
Рекомендуемая доза препарата КРИКСИВАН составляет 500 мг/м2 (доза препарата зависит от площади поверхности тела (ППТ), рассчитываемой по показателям роста и веса) перорально каждые 8 ч (см. таблицу и формулу ниже). Доза не должна превышать таковую для взрослых, составляющую 800 мг каждые 8 ч. КРИКСИВАН® не изучался у детей в возрасте до 4 лет.
Доза препарата КРИКСИВАН® для детей (500 мг/м2) каждые 8 ч:
| Площадь поверхности тела* (м2) | Доза каждые8 ч (мг) |
| 0,75 | 400 |
| 1,25 | 600 |
| 1,50 | 800 |
* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана с использованием следующей формулы:
ППТ (м2) = √Рост(см) x Вес(кг)/3600
КРИКСИВАН® следует применять:
- в комбинации с разрешенными антиретровирусными препаратами (например, ингибиторами обратной транскриптазы, как с аналогами нуклеозидов, так и с не аналогами нуклеозидов) для лечения взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1.
Поскольку КРИКСИВАН® необходимо принимать с интервалом 8 ч, подбирается схема приема препарата, удобная для больного. Для оптимальной абсорбции КРИКСИВАН® нужно принимать, запивая водой, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. КРИКСИВАН® можно принимать с другими жидкостями, например, обезжиренными молоком, соком, кофе или чаем. Возможен прием легкой пищи с низким содержанием жира. Чтобы обеспечить достаточное поступление жидкости, взрослым рекомендуется выпивать в сутки не менее 1,5 л жидкости.
Детям с массой тела менее 20 кг рекомендуется выпивать жидкости не менее 75 мл/кг/сут, а детям с массой тела от 20 до 40 кг - не менее 50 мл/кг/сут.
У пациентов с острым приступом почечной колики необходим кратковременный перерыв в приеме препарата КРИКСИВАН® (например, на 1- 3 дня), обильное питьё, в некоторых случаях может потребоваться отмена терапии.
Сопутствующее лечение
Рифабутин
При одновременном приеме рифабутина и препарата КРИКСИВАН® рекомендуется снизить дозу рифабутина до половины от стандартной (обратитесь к инструкции производителя по применению рифабутина) и увеличить дозу препарата КРИКСИВАН® до 1000 мг каждые 8 ч.
Кетоконазол
При одновременном приеме кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН® до 600 мг каждые 8 ч.
Итраконазол
При одновременном назначении итраконазола в дозе 200 мг два раза в сутки дозу препарата КРИКСИВАН® рекомендуется снизить до 600 мг каждые 8 ч.
Делавирдин
При одновременном приеме делавирдина в дозе 400 мг три раза в сутки следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН® до 600 мг каждые 8 ч.
Эфавиренз При одновременном приеме эфавиренза в дозе 600 мг рекомендуется увеличение дозы препарата КРИКСИВАН® до 1000 мг каждые 8 ч.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Печеночная недостаточность вследствие цирроза печени: у больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, вызванной циррозом, следует уменьшить дозу препарата КРИКСИВАН® до 600 мг каждые 8 ч.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Очень часто (≥10), часто (≥1/100, <1/10). нечасто (≥1/1000, <1/100). редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (согласно имеющимся данным, частота не установлена).
Наиболее частыми побочными эффектами, возможно, вероятно и определенно связанными с приемом препарата КРИКСИВАН®, были слабость/утомляемость, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сухость кожи, кожная сыпь и извращение вкуса. У 9,8 % пациентов была отмечена мочекаменная болезнь, проявляющаяся болью в спине, гематурией (включая микрогематурию). Как правило, эти явления не сопровождались нарушением функции почек и носили обратимый характер при кратковременном перерыве в лечении (на 1-3 дня) и достаточном приеме жидкости.
У детей 4-х лет и старше профиль нежелательных явлений был сходен с таковым у взрослых, за исключением более высокой частоты мочекаменной болезни - 24 % (13/55) у детей, получавших КРИКСИВАН® в рекомендованной дозе 500 мг/м2 каждые 8 ч.
Постмаркетинговый опыт
В постмаркетинговой практике применения препарата дополнительно сообщалось о следующих нежелательных явлениях, вне зависимости от их связи с приемом препарата:
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия;
часто - метеоризм, сухость слизистой полости рта, рефлюкс-эзофагит;
частота неизвестна - нарушения функции печени; гепатит, печеночная недостаточность; панкреатит.
Со стороны органов кроветворения (частота неизвестна): повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией; тромбоцитопения, анемия, включая острую гемолитическую анемию.
Со стороны эндокринной системы (частота неизвестна): впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, или обострение сахарного диабета.
Аллергические реакции (частота неизвестна): анафилактоидные реакции.
Со стороны центральной нервной системы и органов чувств:
очень часто - головная боль, головокружение;
часто - бессонница, гипостезия, парестезия;
частота неизвестна - нарушения чувствительности слизистой оболочки полости рта, нарушение четкости зрения.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
очень часто - сыпь, сухость кожи;
часто - кожный зуд;
частота неизвестна - сыпь, в том числе полиморфная эритема и синдром Стивенса-Джонсона; васкулит, алопеция, гиперпигментация; крапивница; случаи вросшего ногтя пальцев стоп и/или паронихии.
Со стороны костно-мышечной системы:
часто - миалгия;
частота неизвестна - миозит, рабдомиолиз; остеонекроз (у больных, длительно получающих комбинированное лечение противовирусными препаратами).
Со стороны мочеполовой системы:
очень часто - мочекаменная болезнь у детей 3 лет и старше; часто- мочекаменная болезнь у взрослых, дизурия;
у детей 3 лет и старше мочекаменная болезнь, сопровождающаяся острой или хронической почечной недостаточностью; пиелонефрит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит (иногда с отложением кристаллов индинавира); у некоторых пациентов явления интерстициального нефрита сохраняются после прекращения приема препарата КРИКСИВАН®.
Прочие:
очень часто - слабость/утомляемость, извращение вкуса, боль в животе.
частота неизвестна - при комбинированной противовирусной терапии - перераспределение жировой ткани (липодистрофия) с преимущественной локализацией в области лица, задней поверхности шеи, грудной клетки, передней брюшной стенки и области забрюшинного пространства; метаболические нарушения, повышение резистентности к инсулину и характерные изменения лабораторных показателей (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлактатемия).
Со стороны лабораторных показателей:
очень часто - повышение среднего объема эритроцитов, нейтропения; увеличение активности АЛТ, ACT, бессимптомная гипербилирубинемия (преимущественно с повышением непрямого билирубина), в отдельных случаях в сочетании с повышением активности АЛТ, ACT или щелочной фосфатазы; протеинурия, гематурия, у детей 3 лет и старше - лейкоцитурия, бессимптомная пиурия, в отдельных случаях в сочетании с повышением креатинина; кристаллурия;
Постмаркетинговый опыт
частота неизвестна - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение активности креатинкинзы.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Имелись сообщения о передозировке препарата КРИКСИВАН®. Наиболее частыми симптомами были следующие: со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, диарея и со стороны мочевыделительной системы - мочекаменная болезнь, боль в поясничной области, гематурия. При выявлении указанных симптомов рекомендуется кратковременный перерыв или отмена терапии препаратом КРИКСИВАН®, обильное питье, симптоматическая терапия.
Не установлено, выводится ли КРИКСИВАН® при перитонеальном диализе или гемодиализе.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Взаимодействие индинавира и его комбинированного лечения с ритонавиром с другими лекарственными препаратами изучалось только у взрослых. Значимость полученных данных в этих исследованиях для детей не установлена.
В метаболизме индинавира участвует изофермент CYP3А4 цитохрома Р450.
Поэтому другие препараты, биотрансформация которых происходит при участии этого изофермента, или способные изменить его активность, могут оказывать влияние на фармакокинетику индинавира. В свою очередь, индинаир способен влиять на фармакокинетические параметры других препаратов.
Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром, возможно, обладает дополнительным влиянием на фармакокинетику препаратов, обладающих тем же механизмом биотрансформации.
КРИКСИВАН® с ритонавиром или без него не следует одновременно сочетать со следующимим препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.
Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4.
Ингибирование препаратами КРИКСИВАН® и ритонавир изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что может привести к значительному увеличению концентрации этих препаратов в плазме крови, вызывая тяжелые или угрожающие жизни реакции.
Информация об особенностях лекарственного взаимодействия препарата КРИКСИВАН® представлена в таблицах.
Таблица 1. Взаимодействие индинавира с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию
| Медицинские препараты в соответствии с областью применения | Взаимодействие | Рекомендации при одновременном применении |
| Лечение ВИЧ-инфекции | ||
| Антиретровирусные препараты | ||
| Диданозин (буферосодержащая лекарственная форма) | Исследований по изучению взаимодействия не проводилось. Для абсорбции индинавира необходимо нормальное значение pH желудка, кислота способствует быстрому распаду диданозина, который содержит буферные вещества для повышения pH. При назначении диданозина через 3 ч после индинавира не отмечено изменения антиретровирусной активности. | Индинавир и диданозин, содержащий буферные вещества, назначаются натощак с перерывом не менее 1 ч. |
| Диданозин (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) 400 мг - однократно (Индинавир 800 мг однократно) | Индинавир: дозировка не изменяется (монотерапия индинавиром в дозе 800 мг однократно) Диданозин: дозировка не изменяется | Применяется без изменений дозы препаратов, независимо от времени приема пищи. |
| Ставудин 400 мг двукратный прием (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений Индинавир Cmin: без изменений (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Ставудин AUC: увеличивается на 21 % Cmin: не изучено | Индинавир и перечисленные лекарственные средства могут назначаться без изменения дозы. |
| Зидовудин 200 мг 3 раза/сут (Индинавир 1000 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений Индинавир Cmin: без изменений (Индинавир 1000 мг 3 раза/сут) Зидовудин AUC: без изменений Зидовудин Cmin: увеличение на 51% | |
| Зидовудин/Ламивудин 200/150 мг три раза в сутки (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений Индинавир Cmin: без изменений (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Зидовудин AUC: повышение на 39% Зидовудин Cmin: без изменений Ламивудин AUC: без изменений Ламивудин Cmin: без изменений | |
| Делавирдин 400 мг 3 раза/сут (Индинавир 600 мг 3 раза/сут) Делавирдин 400 мг 3 раза/сут | Индинавир AUC: повышение на 53% Индинавир Cmin: повышение на 298% (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Рекомендовано снижение дозы Криксивана до 400-600 мг (прием 3 раза/сут с интервалом 8 ч). |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут (Индинавир 1000 мг 3 раза/сут) Эфавиренз 200 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 46% Индинавир Cmin: снижение на 57% (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Повышение дозы Индинавира до 1000 мг не позволяет компенсировать действие эфавиренза. Индинавир AUC: снижение на 31% | Нет особых рекомендаций. |
| Невирапин 200 мг 2 раза/сут (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 28% Невирапин: без изменений (индуктор CYP3A) | Повышение дозы Индинавира до 1000 мг 3 раза/сут при комбинированном лечении с Невирапином. |
| Ампренавир 1200 мг 2 раза/сут (Индинавир 1200 мг 2 раза/сут) | Ампренавир AUC: повышение на 90% Индинавир: без изменений | Дозы при комбинированном лечении этими препаратами не установлены. |
| Ритонавир 100 мг 2 раза/сут. (Индинавир 800 мг 2 раза/сут) Ритонавир 200 мг 2 раза/сут (Индинавир 800 мг 2 раза/сут) Ритонавир 400 мг 2 раза/сут (Индинавир 800 мг 2 раза/сут) Ритонавир 400 мг 2 раза/сут (Индинавир 400 мг 2 раза/сут) Ритонавир 100 мг 2 раза/сут (Индинавир 400 мг 2 раза/сут) | Индинавир AUC24ч: повышение на 178% Индинавир Cmin: повышение в 11 раз (Монотерапия Индинавиром 800 мг 3 раза/сут) Ритонавир AUC: повышение на 72% Ритонавир Cmin: повышение на 62% Индинавир AUC24ч: повышение на 266% Индинавир AUC24ч: повышение на 220% Индинавир AUC24ч: повышение на 68% Индинавир AUC и Сmin: без изменений | Наиболее удобные дозы для данного комбинированного лечения с учетом эффективности, безопасности не установлены. Предварительные данные клинических исследований предполагают альтернативную схему дозирования с использованием препарата КРИКСИВАН в дозе 400 мг, а ритонавира 100 мг, оба применяются 2 раза/сут. Совместное применение 800 мг Индинавира и 100 мг ритонавира 2 раза/сут сопровождается повышением риска побочных эффектов. |
| Саквинавир 600 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Саквинавир 800 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Саквинавир 1200 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Саквинавир AUC: повышение на 500% Саквинавир Cmin: повышение на 190% (Относительно саквинавира 600 мг однократно) Саквинавир AUC: повышение на 620% Саквинавир AUC: повышение на 360% Дизайн данного исследования не позволил установить определенную оценку влияния саквинавира на индинавира, но предполагается почти двукратное увеличение AUC24ч индинавира при совместном назначении с саквинавиром. | Приемлемые дозы при комбинированном лечении этими препаратами не установлены. |
| Антибиотики | ||
| Сульфаметоксазол/Триметоприм 800 мг/160 мг 2 раза/сут. (Индинавир 400 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC и Cmin: без изменений (Относительно Индинавира 400 мг 4 раза/сут) Сульфаметоксазол AUC и Cmin: без изменений | Индинавир и сульфаметоксазол/триметоприм могут применяться без коррекции дозы. |
| Противогрибковые средства | ||
| Флуконазол 400 мг однократно (Индинавир 1000 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 24% Индинавир Cmin: без изменений (Относительно Индинавира 1000 мг 3 раза/сут) | Индинавир и флуконазол могут применяться без коррекции дозы. |
| Итраконазол 200 мг 2 раза/сут (Индинавир 600 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений Индинавир Cmin: повышение на 49% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) | Доза Криксивана снижается до 600 мг 3 раза/сут. |
| Кетоконазол 400 мг однократно (Индинавир 600 мг 3 раза/сут.) Кетоконазол 400 мг однократно (Индинавир 400 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 20% Индинавир Cmin: повышение на 29% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Индинавир AUC: снижение на 56% Индинавир Cmin: снижение на 27% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) | Следует снизить дозу Криксивана до 600 мг 3 раза/сут. |
| Препараты, активные в отношении микобактерий | ||
| Изониазид 300 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC и Cmin: без изменений (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Изониазид AUC и Cmin: без изменений | Индинавир и изониазид применяются одновременно без коррекции дозы. |
| Рифабутин 300 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Рифабутин 150 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 34% Индинавир Cmin: снижение на 39% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Рифабутин AUC: повышение на 173% Индинавир AUC: снижение на 32% | Адекватные дозы при одновременном применении не установлены, поэтому комбинированное лечение не рекомендуется. |
| Рифампицин 600 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 92% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Данный эффект является следствием индукции изофермента CYP3A4 рифампицином. | Совместное применение рифампицина с индинавиром противопоказано. |
| Анальгетики | ||
| Метадон 20-60 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Метадон AUC и Cmin: без изменений | Метадон и Индинавир могут применяться одновременно, коррекция дозы не проводится. |
| Антиаритмические препараты | ||
| Хинидин 200 мг - разовая доза (Индинавир 400 мг разовая доза) | Индинавир AUC и Cmin: без изменений (Относительно Индинавира 400 мг, разовая доза) Предполагается повышение концентрации хинидина (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4) | Одновременное применение хинидина и Криксивана - с осторожностью, контроль терапевтической концентрации хинидина. Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром с хинидином противопоказано. |
| Препараты для лечения бронхиальной астмы | ||
| Теофиллин 250 мг - разовая доза (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Теофиллин AUC и Cmin: : без изменений | Индинавир и теофиллин могут применяться без коррекции дозы. |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин | Не изучено, комбинированное применение может привести к повышению концентрации варфарина в плазме крови. | Может потребоваться коррекция дозы варфарина. |
| Противоэпилептические препараты | ||
| Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин | Индинавир оказывает ингибирующее влияние в отношении изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствует повышению концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови, а последние могут снизить концентрацию индинавира. | Необходим тщательный контроль терапевтической эффективности и побочных -эффектов при совместном применении с индинавиром. |
| Антидепрессанты | ||
| Венлафаксин 50 мг 3 раза/сут (Индинавир 800 мг - однократный прием) | Индинавир AUC: снижение на 28% (Относительно Индинавира 800 мг однократно) Венлафаксин и активный метаболит О-десметил-венлафаксин: без изменений | Клиническая значимость полученных результатов неизвестна. |
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | ||
| Дигидропиридиновые производные: например, фелодипин, нифедипин, никардипин | Повышение концентрации в плазме крови блокаторов «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда. Метаболизм блокаторов «медленных» кальциевых каналов осуществляется посредством изофермента CYP3A4, а индинавир является его ингибитором. | Применение с осторожностью, рекомендуется наблюдение за состоянием больных. |
| Лекарственные средства растительного происхождения | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)300 мг 3 раза/сут (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 54%, Индинавир Cmin: снижение на 81% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Снижение концентрации индинавира вследствие индукции метаболизма препарата и/или транспортных белков зверобоем продырявленным. | Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный, противопоказаны при терапии Криксиваном. Если больной получает препарат, содержащий зверобой продырявленный, следует прекратить его применение, определить концентрацию вируса и, если возможно, индинавира. Концентрация индинавира в плазме при отмене зверобоя продырявленного может увеличиться, что потребует снижения дозы Криксивана. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение 2 недель после отмены лечения зверобоем продырявленным. |
| Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов | ||
| Циметидин 600 мг 2 раза/сут (Индинавир 400 мг однократно) | Индинавир AUC и Cmin: : без изменений (Относительно Индинавира 400 мг однократно) | Индинавир и циметидин могут назначаться одновременно без коррекции дозы. |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
| Ловастатин, симвастатин | Индинавир является ингибитором CYP3A4 и способствует значительному повышению концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые зависят от метаболизма CYP3A4. | Комбинированное лечение противопоказано вследствие высокого риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. |
| Розувастатин | Взаимодействие не изучено. Проводилось исследование комбинации лопинавир/ритонавир + розувастатин: Розувастатин AUC: увеличение в 2,08 раз Розувастатин Сmax: увеличение в 4,66 раза (Механизм неизвестен) | Комбинация не рекомендуется |
| Аторвастатин | Повышение концентрации аторвастатина. Выраженность повышения концентрации аторвастатина в плазме крови в меньшей степени зависит от CYP3A4 по сравнению с ловастатином и симвастатином. | Применение минимально возможных доз аторвастатина с осторожностью, при тщательном наблюдении. |
| Правастатин, флувастатин | Взаимодействие не изучалось. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4. Взаимодействие с участием транспортных белков не исключается. | Взаимодействие не установлено. Если нет альтернативного выбора, применение возможно, при условии клинического наблюдения. |
| Иммунодепрессивные средства | ||
| Циклоспорин | Концентрация циклоспорина значительно повышается у больных, получающих терапию ингибиторами протеаз, включая индинавир. | Содержание циклоспорина в плазме крови требует значительной коррекции дозы препарата и клинического наблюдения. |
| Гормональные контрацептивы для системного применения | ||
| Норэтистерон/этинилэстрадиол 1/35 1 мкг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Норэтистерон AUC: повышение на 26% Норэтистерон Cmin: повышение на 44% | Одновременное применение индинавира и норэтистерон/этинилэстрадиола 1/35 возможно без коррекции дозы. |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 | ||
| Силденафил 25 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: повышение на 11 % Силденафил AUC: повышение на 340% Одновременное назначение Криксивана и силденафила, вероятно, приводит к увеличению концентрации силденафила за счет конкурентного ингибирования путей метаболизма. | У больных, получающих индинавир, доза силденафила не должна превышать 25 мг с интервалом между введениями 48 часов. |
| Варденафил 10 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Варденафил AUC: 16-кратное увеличение Одновременное назначение Криксивана и варденафила, вероятно, приводит к увеличению концентрации варденафила путем конкурентного ингибирования путей метаболизма. | У больных, получающих индинавир, доза варденафила не должна превышать 2,5 мг с интервалом введения 24 часа. |
| Тадалафил | Взаимодействие не изучалось Одновременное применение Криксивана и тадалафила, вероятно, сопровождается увеличением концентрации тадалафила путем конкурентного ингибирования путей метаболизма. | У больных, получающих индинавир, доза тадалафила не должна превышать 10 мг с интервалом введения 72 часа. |
| Седативные/снотворные препараты | ||
| Мидазолам (парентеральный способ введения) | Не изучалось, предполагается, что комбинированное применение значительно повышает концентрацию мидазолама, особенно при его приеме внутрь. Метаболизм мидазолама осуществляется с участием изофермента CYP3A4. | Одновременное применение внутрь Криксивана и мидазолама не допускается. С осторожностью - одновременное применение Криксивана и парентерального введения мидазолама. Введение мидазолама проводится в отделении интенсивной терапии, с обязательным клиническим наблюдением в связи с возможным угнетением дыхания и усиления седативного эффекта. Возможно, необходимо снижение дозы мидазолама, особенно если препарат вводится неоднократно. |
| Глюкокортикостероиды для системного применения | ||
| Дексаметазон | Взаимодействие не изучено. Предполагается увеличение дозы дексаметазона (угнетение изофермента CYP3A4). | Возможно снижение концентрации индинавира в плазме крови (индукция CYP3A4). Рекомендуется клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов при одновременном применении дексаметазона и индинавира. |
Таблица 2. Комбинированное лечение (индинавир и ритонавир). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию.
| Медицинские препараты в соответствии с областью применения | Взаимодействие | Рекомендации при одновременном применении |
| Лечение ВИЧ-инфекции | ||
| Антиретровирусные препараты | ||
| Ампренавир Делавирдин 400 мг 3 раза/сут | Ампренавир 1200 мг 2 раза/сут AUC: повышение на 90% при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут. Ампренавир 600 мг 2 раза/сут AUC: повышение на 64% при одновременном применении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза/сут. (Относительно ампренавира 1200 мг 2 раза/сут) Ритонавир повышает концентрацию ампренавира в плазме крови вследствие угнетения изофермента CYP3A4. Отсутствуют достаточные данные о взаимодействии индинавира/ритонавира и ампренавира. | Не установлены адекватные дозы для данной комбинации лекарственных препаратов. Растворы для приема внутрь, содержащие ритонавирир и ампренавир, не следует назначать детям одновременно из-за опасности токсических эффектов вспомогательных веществ. |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут (Индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 25%. Индинавир Cmin: снижение на 50%. (По отношению к Индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) Ритонавир AUC: снижение на 36%. Ритонавир Cmin: снижение на 39%. Эфавиренз AUC: без изменений. | Снижение дозы индинавира/ритонавира при комбинированном лечении эфавирензом не изучалось. |
| Препараты, активные в отношении микобактерий | ||
| Рифабутин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Предполагается снижение концентрации Индинавира в плазме крови и повышение концентрации рифабутина. | Адекватные дозы при комбинированном лечении индинавиром и ритонавиром и одновременном применении рифабутина не установлены, комбинированное лечение не рекомендуется. |
| Рифампицин | Рифампицин - индуктор изофермента CYP3A4, показано, что он снижает AUC индинавира на 92%, что может привести к развитию резистентности и вирусологической декомпенсации. При попытках компенсировать дозу и применении других ингибиторов протеазы с ритонавиром наблюдалась высокая частота поражения печени. | Совместное применение рифампицина и Криксивана совместно с низкими дозами ритонавира противопоказано. |
| Другие противомикробные средства | ||
| Атовахон | Взаимодействие с комбинированным применением индинавира/ритонавира не изучено. Ритонавир индуцирует глюкуронирование и, предполагается, снижает концентрацию в плазме атовахона. | Клиническое наблюдение и выявление побочных эффектов при совместном применении комбинированного лечения индинавиром и ритонавиром и атовахона. |
| Эритромицин, Итраконазол | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию в плазме крови эритромицина и итраконазола. | Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. |
| Кетоконазол | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию в плазме крови кетоконазола. Совместное применение ритонавира и кетоконазола сопровождается более высокой частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. | Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. Следует снижать дозу кетоконазола при одновременном лечении индинавиром и ритонавиром. |
| Анальгетики | ||
| Фентанил | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию фентанила в плазме крови. | Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. |
| Метадон | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Значительного эффекта монотерапии индинавира на AUC метадона не выявлено. Установлено снижение AUC метадона с другими ингибиторами протеаз. Ритонавир может индуцировать глюкуронирование метадона. | Может потребоваться увеличение дозы метадона при комбинированном лечении с ритонавиром/индинавиром. Коррекция дозы - в зависимости от эффективности применяемой терапии. |
| Морфин | Взаимодействие не изучено. Возможно снижение дозы морфина вследствие индукции глюкуронирования при совместном применении ритонавира. | Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. |
| Антиаритмические препараты | ||
| Дигоксин 0,4 мг однократно Ритонавир 200 мг 2 раза/сут | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Повышение AUC Дитоксина на 22% | Ритонавир может повышать концентрацию дигоксина в - плазме крови вследствие изменения опосредованного Р-гликопротеином высвобождения дигоксина. Необходим контроль концентрации дигоксина в плазме крови. |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин Ритонавир 400 мг 2 раза/сут | Взаимодейстие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Концентрация правовращающегося изомера варфарина может снижаться, приводя к повышению коагуляции вследствие индукции изоферментов CYP1А2 и CYP2C9 ритонавиром. | Показатели коагуляции необходимо контролировать при совместном применении варфарина с индинавиром/ритонавиром. |
| Противоэпилептические препараты | ||
| Карбамазепин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствуют повышению концентрации карбамазепина | Необходим тщательный контроль терапевтической эффективности и побочных эффектов при совместном применении с индинавиром. |
| Вальпроат семинатрий, ламотриджин, фенитоин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Ритонавир индуцирует глюкуронирование и окисление при участии изофермента CYP2C9 и, как предполагается, способствует снижению концентрации противоэпилептических препаратов. | Рекомендуется контроль концентрации препаратов данной группы в плазме крови при их совместном применении, а также клиническое наблюдение. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в плазме крови. |
| Антидепрессанты | ||
| Тразодон 50 мг однократно Ритонавир 200 мг 2 раза/сут | Взаимодействие не изучено. Тразодон AUC: повышение в 2,4 раза. При назначении с ритонавиром отмечено повышение частоты побочных эффектов тразодона. | С осторожностью применять данную комбинацию лекарственных препаратов, начиная с минимально возможных доз тразодона, клиническое наблюдение для оценки эффективности и переносимости. |
| Антигистаминные препараты | ||
| Фексофенадин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Ритонавир может изменять высвобождение фексофенадина, опосредованное Р-гликопротеином при совместном применении, приводя к повышению концентрации фексофенадина. | Рекомендуется клиническое наблюдение для оценки эффективности и безопасности применения данной комбинации лекарственных препаратов. |
| Лоратадин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствуют повышению концентрации лоратадина в плазме крови. | Рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности комбинированного лечения. |
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | ||
| Дилтиазем 120 мг однократно (Индинавир/ритонавир 800/100 2 раза/сут) | Дилтиазем: повышение AUC0-24Ч на 43%, AUC индинавира/ритонавира - без изменения | Необходимо учесть снижение концентрации препаратов блокаторов «медленных» кальциевых каналов, поскольку возможно повышение их эффективности. |
| Амлодипин 5 мг однократно. (Индинавир/ритонавир 800/100 2 раза/сут) | Амлодипин - повышение AUC0-24Ч на 80% AUC индинавира/ритонавира - без изменения | |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | Рекомендации те же, что при монотерапии индинавиром. | |
| Иммунодепрессивные средства | ||
| Циклоспорин (Индинавир/ритонавир 800/100 2 раза/сут.) | В одном исследовании до начала лечения индинавиром/ритонавиром 800/100 2 раза/сут или лопинавиром/ритонавиром 400/100 2 раза/сут необходимо было снизить дозу циклоспорина на 5-20% в пределах терапевтического диапазона доз. Концентрация циклоспорина значительно повышается у больных, получающих терапию ингибиторами протеаз, включая индинавир. | Необходима коррекция дозы циклоспорина в плазме крови в соответствии с минимальной концентрацией циклоспорина в плазме крови. |
| Такролимус | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиры изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствуют повышению концентрации такролимуса в плазме крови. | Рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности комбинированного лечения. |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 | ||
| Силденафил, тадалафил | Взаимодействие не изучалось. | Рекомендации те же, что при монотерапии индинавиром. |
| Варденафил | Взаимодействие не изучалось. | Не следует превышать максимальную дозу варденафила 2,5 мг с интервалом приема в 72 ч при комбинированном лечении ингибиторами протеаз. |
| Седативные/снотворные препараты | ||
| Буспирон | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Индинавир и ритонавир ингибиторы изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствуют повышению концентрации буспирона в плазме крови. | Необходимо клиническое наблюдение, оценка безопасности при комбинированном лечении буспирона с индинавиром/ритонавиром. |
| Мидазолам (парентеральный способ введения) | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Предполагается, что комбинированное применение значительно повышает концентрацию мидазолама, особенно при его приеме внутрь (угнетение изофермента CYP3A4). | Одновременное применение внутрь Криксивана и мидазолама не рекомендуется С осторожностью - одновременное применение Криксивана и мидазолама при его парентеральном введении. Введение мидазолама проводится в отделении интенсивной терапии, с обязательным клиническим наблюдением в связи с возможным угнетением дыхания и усиления седативного эффекта. Возможно, необходимо снижение дозы мидазолама, особенно если препарат вводится неоднократно. |
| Глюкокортикостероиды для системного применения | ||
| Дексаметазон | Взаимодействие не изучено. Предполагается увеличение дозы дексаметазона (угнетение изофермента CYP3A4) Возможно снижение концентрации индинавира в плазме крови (индукция CYP3A4). | Рекомендуется клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов при одновременном применении дексаметазона и комбинации индинавира/ритонавира. |
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата КРИКСИВАН® совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4 (например, аторвастатин или церивастатин), что может сопровождаться повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз.
Ритонавир повышает концентрацию индинавира в плазме крови, индинавир может влиять на концентрацию ритонавира. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности использования данной комбинации у пациентов.
Мочекаменная болезнь и тубулоинтерстициальный нефрит
При приеме препарата КРИКСИВАН® у детей и взрослых сообщалось о мочекаменной болезни. У детей мочекаменная болезнь развивался чаще, чем у взрослых. В некоторых случаях мочекаменная болезнь сопровождалась симптомами острой или хронической почечной недостаточности; в большинстве случаев эти явления были обратимы. При обострении мочекаменной болезни, при наличии болей в поясничной области, с гематурией (включая микрогематурию) или без нее, следует рассмотреть возможность кратковременного перерыва в лечении препаратом (на 1-3 дня) или отмены лечения. Всем больным, получающим лечение препаратом КРИКСИВАН®, рекомендуется обильное питье.
Изучены случаи интерстициального нефрита с кальцификацией медуллярного слоя и кортикальной атрофией у больных с бессимптомной лейкоцитурией (более 100 лейкоцитов в поле зрения). У больных группы повышенного риска, в первую очередь у детей, обязательно проведение общего анализа мочи. При обнаружении стойкой выраженной лейкоцитурии необходимо дальнейшее обследование (определение уровня креатинина, билирубина в плазме крови, проведение УЗИ мочевого пузыря и почек).
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных возникала необходимость во введении фактора свертывания VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или вновь начато. Причинная связь между лечением ингибиторами протеаз и этими эпизодами не установлена.
Больные с почечной недостаточностью: доза препарата КРИКСИВАН® должна быть уменьшена в связи со снижением скорости метаболизма препарата.
Острая гемолитическая анемия
Сообщалось об острой гемолитической анемии, которая в некоторых случаях была тяжелой и быстро прогрессировала. Сразу после того, как диагноз станет ясным, следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить отмена препарата КРИКСИВАН®.
Заболевания печени
Сообщалось, что у больных, получающих лечение препаратом КРИКСИВАН®, может развиваться гепатит, в том числе в редких случаях печеночная недостаточность. Поскольку у большинства этих больных имеются и другие заболевания, и/или они получают одновременно и другое лечение, причинная связь между препаратом КРИКСИВАН® и этими явлениями не установлена.
Гипергликемия
Имеются сообщения о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение ингибиторами протеаз.
Многие из этих сообщений относятся к больным с наличием нескольких заболеваний, которые требуют лечения препаратами, приводящими к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих нарушений требуется назначение или коррекция дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов. В некоторых случаях развивается диабетический кетоацидоз.
В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз продолжалось, в отдельных случаях лечение отменялось или приостанавливалось. У некоторых больных после отмены ингибитора протеаз гипергликемия сохранялась, независимо от того, был ли исходно обнаружен диабет. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и этими явлениями не установлена.
Предохраняйте препарат от влаги. Препарат должен отпускаться и храниться только в оригинальных флаконах. Силикагелевый десикант (влагопоглотитель) должен оставаться во флаконе.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТЫ С МЕХАНИЗМАМИ
Исследования по изучению влияния индинавира на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом Криксиван®, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
ФОРМА ВЫПУСКА
Капсулы 200 мг: по 180, 270 или 360 капсул в непрозрачный флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности (HDPE), с прокладкой из фольги на горлышке флакона, снабженный силикагелевым десикантом (влагопоглотителем), пластиковой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Капсулы 400 мг: по 90 или 180 капсул в непрозрачный флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности (HDPE), с прокладкой из фольги на горлышке флакона, снабженный силикагелевым десикантом (влагопоглотителем), пластиковой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Список Б.
В плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
СРОК ГОДНОСТИ
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту врача.
ПРОИЗВОДИТСЯ ФИРМОЙ
"Мерк Шарп и Доум Б.В.", Нидерланды
Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем
Врачи и пациенты могут получить необходимую информацию о препарате и обращаться с вопросами и претензиями в Представительство компании "Мерк Шарп и Доум ИДЕА, Инк." по адресу: 121059, Россия, Москва, площадь Европы, д.2, Гостиница "Славянская / Рэдиссон", Южное крыло.