Ксермело - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-007518

Торговое наименование:

КСЕРМЕЛО^®

Международное непатентованное наименование:

телотристат

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка препарата содержит:

Действующее вещество: телотристата этипрат 327,9 мг^1,2 в пересчете на телотристата этил 250,0 мг

Вспомогательные вещества:

Внутригранулярный наполнитель: лактоза безводная 145,1 мг², гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 29,17 мг, кроскармеллоза натрия 29,17 мг, магния стеарат 4,375 мг

Внегранулярный наполнитель: лактоза безводная 22,81 мг, кроскармеллоза натрия 17,50 мг, кремния диоксид коллоидный 2,917 мг, магния стеарат³ 4,375 мг

Оболочка: Опадрай II 85F18422 Белый⁴ 20,42 мг

¹ – 327,9 мг телотристата этипрата, эквивалентного 250,0 мг телотристата этила
² – Количество телотристата этипрата и лактозы безводной корректируют с учетом содержания телотристата этипрата (в виде свободного основания, в %).
³ – Из растительного сырья
⁴ – Оболочка Опадрай II 85F18422 Белый состоит из частично гидролизованного поливинилового спирта (Е1203), титана диоксида (Е171), макрогола (Полиэтиленгликоля) (MW 3350, Е1521), талька (Е553b).

Описание

От белого до почти белого цвета овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Т-Е» на одной стороне и «250» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа:

прочие препараты для лечения заболеваний ЖКТ и нарушения обмена веществ

Код АТХ:

А16АХ15

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Как предшественник действующего вещества (телотристата этил), так и его активный метаболит (телотристат) являются ингибиторами L-триптофан гидроксилаз (ТФГ1 и ТФГ2, ограничивающих скорость биосинтеза серотонина). Серотонин играет важную роль в регуляции некоторых основных физиологических процессов, включая секрецию, моторику, воспаление и раздражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Серотонин чрезмерно секретируется у пациентов с карциноидным синдромом. Благодаря ингибированию периферической ТФГ1 телотристат снижает выработку серотонина, облегчая тем самым симптомы, обусловленные карциноидным синдромом.

В клиническом исследования 1 фазы введение телотристата здоровым добровольцам в диапазоне доз от 100 мг 1 раз в сутки до 500 мг 3 раза в сутки приводило к статистически значимому снижению по сравнению с исходным уровнем содержания серотонина в цельной крови и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в суточном анализе мочи по сравнению с плацебо.

Применение телотристата для лечения диареи при карциноидном синдроме у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями (НЭО) приводило к снижению 5-ГИУК. Статистически значимое снижение 5-ГИУК наблюдалось при приеме телотристата 250 мг 3 раза в сутки по сравнению с плацебо в двух клинических исследованиях 3 фазы.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения телотристата для лечения карциноидного синдрома были установлены в 12-недельном двойном слепом, плацебо контролируемом, рандомизированном многоцентровом исследовании 3 фазы у взрослых пациентов с метастатическими НЭО, которые получали терапию аналогом соматостатина (АСС). Исследование включало также 36-недельный продленный открытый период, во время которого все пациенты получали телотристат.

Эффективность оценивалась у 135 пациентов. Средний возраст составлял 64 года (в диапазоне от 37 до 88 лет). У всех пациентов отмечались высокодифференцированные метастатические НЭО и карциноидный синдром, и диарея – частота стула у них была ≥4 раз в сутки.

Пациенты получали плацебо (n = 45), телотристат 250 мг 3 раза в сутки (n = 45) и телотристат 500 мг 3 раза в сутки (n = 45) на фоне применения АСС длительного действия в стабильных дозах. Телотристат принимали в пределах 15 минут до или в пределах 1 часа после приема пищи.

В 12-недельном периоде терапии средние недельные уменьшения частоты стула при применении телотристата наблюдались уже с 3 недели, а максимальные уменьшения частоты стула отмечались в течение последних 6 недель двойного слепого периода терапии по сравнению с плацебо.

В течение последних 6 недель терапии доля пациентов, ответивших на лечение, по крайней мере, с 30% уменьшением частоты стула составляла 51% (23/45) в группе применения телотристата в дозе 250 мг и 22% (10/45) в группе применения плацебо (ретроспективный анализ).

В исследовании 3 фазы с подобным дизайном эффективность телотристата была оценена у 76 пациентов. Средний возраст составлял 63 года (в диапазоне от 35 до 84 лет).

У всех пациентов отмечались высокодифференцированные метастатические НЭО и карциноидный синдром. У большинства пациентов (92,1%) было меньше 4 актов дефекации в сутки. Все пациенты, кроме 9, получали терапию АСС.

Первичной конечной точкой было изменение процентной доли от исходной точки в выведении 5-ГИУК почками на 12 неделе. В среднем, выведение 5-ГИУК почками в исходной точке составляло 69,1 мг/24 часа в группе телотристата 250 мг (n = 17) и 84,8 мг/24 часа в группе плацебо (n = 22). Процент изменения от исходной точки в выведении 5-ГИУК почками на 12 неделе составлял +97,7% в группе плацебо по сравнению с -33,2% в группе 250 мг.

Среднее число актов дефекации в сутки в исходной точке составляло 2,2 и 2,5, соответственно, в группе плацебо (n = 25) и в группе телотристата 250 мг (n = 25). Изменение по отношению к исходной точке в частоте стула в сутки в среднем на протяжении 12 недель составляло +0,1 и -0,5 в группах плацебо и телотористата 250 мг, соответственно. При применении телотристата 250 мг консистенция стула по Бристольской шкале стула/формы кала улучшилась по сравнению с применением плацебо. У 40% (10/25) отмечался продолжительный ответ в группе применения телотристата 250 мг по сравнению с 0% в группе плацебо (0/26) (р = 0,001).

Безопасность и переносимость при длительном применении оценивали в неосновном рандомизированном многоцентровом открытом долгосрочном дополнительном исследовании 3 фазы в течение как минимум 84 недель. Новых значимых сигналов безопасности обнаружено не было. Вторичная цель этого исследования состояла в оценке изменения качества жизни пациентов на протяжении 84 недель. Качество жизни в целом было стабильно в течение всего исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетика телотристата этила и телотристата была изучена у здоровых добровольцев и пациентов с карциноидным синдромом.

Всасывание

После перорального приема здоровыми добровольцами телотристата этил быстро всасывался и почти полностью превращался в телотристат. Максимальные концентрации (С_max) телотристата этила в плазме достигались через 0,53-2 ч, а телотристата – через 1,5-3 ч после перорального приема. После приема однократной дозы 500 мг телотристата этила (вдвое превышающей рекомендуемую дозу) натощак у здоровых добровольцев среднее значение С_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-inf) для телотристата этила составляло 4,4 нг/мл и 6,23 нг·ч/мл соответственно. Средние значения С_max и AUC_0-inf для телотристата составили 610 нг/мл и 2320 нг·ч/мл соответственно.

У пациентов с карциноидным синдромом, получавших длительную терапию аналогом соматостатита, также наблюдалось быстрое превращение телотристата этила в телотристат. Наблюдалась высокая вариабельность (диапазон коэффициента вариабельности (CV, %) от 18% до 99%) общих фармакокинетических параметров телотристата этила и телотристата. Средние значения параметров фармакокинетики для телотристата этила и телотристата оставались неизменными между 24-й и 48-й неделями, что свидетельствует о достижении равновесной концентрации на 24-й неделе или ранее.

Влияние приема пищи

В исследовании влияния пищи прием телотристата этила в дозе 500 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира приводил к более высокой экспозиции исходного вещества (значения C_max, AUC_0-tlast и AUC_0-∞ выше на 112%, 272% и 264%, соответственно по сравнению с приемом натощак) и телотристата (значения C_max, AUC_0-tlast и AUC_0-∞ выше на 47%, 32% и 33%, соответственно по сравнению с приемом натощак).

Распределение

Как телотристата этил, так и телотристат связываются с белками плазмы крови человека более чем на 99%.

Метаболизм

После перорального приема, телотристата этил подвергается гидролизу под действием карбоксилэстераз до активного и основного метаболита. Единственным метаболитом телотристата (активным метаболитом), составляющим соответственно больше 10% от общего количества производных препарата в плазме, является его окисленный декарбоксилированный дезаминированный метаболит, LP-951757. Системная экспозиция LP-951757 составляла около 35% системной экспозиции телотристата в исследовании баланса масс. LP-951757 был фармакологически не активен в отношении ТФГ1 in vitro.

Выведение

После однократного перорального приема этил ¹⁴С-телотристата в дозе 500 мг было выведено приблизительно 93% дозы. Большая часть выводилась через кишечник, менее чем 1% – почками.

Кажущийся период полувыведения телотристата этила у здоровых добровольцев после перорального приема однократной дозы 500 мг этил ¹⁴С-телотристата составлял приблизительно 0,6 ч, а телотристата – 5 ч. После приема в дозе 500 мг 3 раза в сутки кажущийся конечный период полувыведения составил приблизительно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Влияние возраста на фармакокинетику телотристата этила и телотристата окончательно не оценивалось. Не проводилось никаких целевых исследований у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Было проведено исследование для изучения влияния нарушения функции почек на фармакокинетику однократной дозы телотристата этила 250 мг. В это исследование были включены 8 пациентов с нарушением функции почек тяжелой или средней степени тяжести, не нуждающихся в диализе [рСКФ ≤33 мл/мин при скрининге и ≤40 мл/мин в день перед приемом препарата] и 8 пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени тяжести [рСКФ ≥88 мл/мин при скрининге и ≥83 мл/мин за день до приема препарата].

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или средней степени тяжести наблюдалось увеличение (1,3-кратное) С_max телотристата этила и увеличение (<1,52 раза) экспозиции в плазме крови (AUC) и С_max телотристата по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени тяжести.

Вариабельность основных фармакокинетических параметров телотристата в плазме крови была выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой или средней степени тяжести, с CV% в диапазоне от 53,3% для С_max до 77,3% для AUC по сравнению с 45,4% для С_max и 39,7% для AUC у пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени тяжести, соответственно.

В целом нарушение функции почек тяжелой или средней степени тяжести не приводило к клинически значимому изменению фармакокинетического профиля или безопасности телотристата этила и его метаболита телотристата. Таким образом, коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести, которым не требуется проведение диализа.

Фармакокинетика телотристата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требуется диализ (рСКФ <15 мл/мин/ 1,73 м²), не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

В исследовании нарушения функции печени, проведенном при приеме однократной дозы 500 мг, экспозиция исходного вещества и его активного метаболита (на основе AUC_0-tlast) была выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (в 2,3 и 2,4 раза соответственно) и у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (в 3,2 и 3,5 раза соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Телотристат не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, так как данные отсутствуют.

Показания к применению

Препарат Ксермело^® показан для лечения диареи при карциноидном синдроме в сочетании с аналогом соматостатина у взрослых пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями, у которых не был достигнут адекватный контроль на фоне проведения терапии аналогом соматостатина.

Противопоказания

Гиперчувствительность к телотристату и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

Печеночная недостаточность тяжелой степени.

Возраст до 18 лет.

Беременность, период грудного вскармливания.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Клинических данных о применении телотристата у беременных нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность телотристата. Применение препарата Ксермело^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении телотристата этила или его метаболита в грудное молоко человека. Невозможно исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение препарата Ксермело^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Рекомендуемая доза 250 мг 3 раза в сутки.

По имеющимся данным клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель терапии. При отсутствии ответа у пациента в течение данного периода времени рекомендуется повторная оценка «пользы-риска» продолжения терапии.

Рекомендуется пересмотреть эффективность продолжения терапии у пациентов, не отвечающих на лечение в течение этого периода времени.

На основании наблюдаемой высокой межиндивидуальной вариабельности, нельзя исключить кумуляцию в подгруппе пациентов с карциноидным синдромом. Поэтому прием более высоких доз не рекомендуется.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата пациент должен принять свою следующую таблетку в запланированный момент времени. Не следует принимать двойную дозу препарата для восполнения пропущенной дозы.

Применение препарата в особых группах пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, которым не требуется диализ, коррекция дозы не требуется. В качестве меры предосторожности рекомендуется проводить мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени на наличие признаков пониженной переносимости.

Препарат Ксермело^® не рекомендуется принимать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (рСКФ <15 мл/мин), поскольку эффективность и безопасность препарата Ксермело^® у таких пациентов не установлена.

У пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) может потребоваться уменьшить дозу до 250 мг 2 раза в сутки в зависимости от переносимости. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), может потребоваться снижение дозы до 250 мг 1 раз в сутки в зависимости от переносимости. Телотристат не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку данные отсутствуют.

У детей и подростков

Отсутствует показание к применению препарата Ксермело^® у детей и подростков для терапии карциноидного синдрома.

Способ применения

Внутрь.

Препарат Ксермело^® следует принимать во время приема пищи.

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших телотристат, были боль в животе (26%), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (11%) и слабость (10%). Все они были в основном легкой или средней степени тяжести. Наиболее частой нежелательной реакцией, приводящей к прекращению приема телотристата, была боль в животе у 7,1% пациентов (5/70).

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в объединенном анализе данных 70 пациентов с карциноидным синдромом, получавших телотристат в дозе 250 мг 3 раза в сутки в сочетании с терапией аналогом соматостатина в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, перечислены в Таблице 1.

Нежелательные реакции, возможные на фоне терапии телотристатом, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100).

¹ – Боль в животе (включая боль в верхних и нижних отделах живота)
² – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (включая предпочтительные термины повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, гамма-глутамилтрансфераза и функциональная печёночная проба, несоответствующая норме/повышение активности «печеночных» ферментов, в том числе повышение активности гамма-глутамилтрансферазы
³ – Копролиты наблюдались только в клиническом исследовании при применении препарата в дозе 500 мг три раза в сути (вдвое больше рекомендуемой дозы).

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение активности «печеночных» ферментов

У пациентов, получавших терапию телотристатом, отмечалось повышение активности АЛТ в 3 раза от верхней границы нормы или щелочной фосфатазы в 2 раза от верхней границы нормы, при этом большинство случаев регистрировалось при применении препарата в более высокой дозе (500 мг). Они не были связаны с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина сыворотки. Увеличение было в значительной степени обратимым при прекращении применения препарата или уменьшении дозы, или восстанавливалось при сохранении лечения в той же дозе.

Нарушения со стороны ЖКТ

Наиболее частой нежелательной реакцией у пациентов, получавших телотристат 250 мг 3 раза в сутки, по сравнению с плацебо, была боль в животе (25,7%; 18/70) против (19,7%; 14/71). Вздутие живота отмечалось у 7,1% пациентов (5/70), получавших телотристат, по сравнению с группой плацебо (4,2%; 3/71). Метеоризм наблюдался у 5,7% пациентов (4/70) и 1,4% (1/71) в группах телотристата 250 мг и плацебо, соответственно. Большинство событий были легкой или средней степени тяжести и не ограничивали лечение в рамках исследования.

Запор был зарегистрирован у 5,7% пациентов (4/70) в группе, получавшей телотристат 250 мг, и у 4,2% пациентов (3/71) в группе плацебо. Серьезный запор наблюдался у 3 пациентов, получавших более высокую дозу (500 мг) в общей популяции безопасности (239 пациентов).

Передозировка

Симптомы: количество случаев передозировки в клиническом применении телотристата ограничено. В исследовании I фазы, при приеме здоровыми добровольцами дозы телотристата 1500 мг, регистрировались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, боль в области живота и диарею.

Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных средств на телотристат

Октреотид короткого действия

Одновременное применение октреотида короткого действия с телотристатом способствовало значительному снижению системной экспозиции телотристата этила и телотристата. Октреотид короткого действия следует вводить минимум через 30 минут после приема телотристата, при необходимости их совместного применения.

Ингибиторы карбоксилэстеразы

Лоперамид вызывал уменьшение образования телотристата (активного метаболита) менее чем на 30% in vitro. В клинических исследованиях 3 фазы телотристат регулярно применялся с лоперамидом без влияния на профиль безопасности.

Влияние телотристата на другие лекарственные средства

Субстраты CYP2B6

Телотристат индуцировал CYP2B6 in vitro. Одновременный прием телотристата может снизить эффективность лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP2B6 (например, вальпроевой кислоты, бупропиона, сертралина), за счет снижения их системной экспозиции. Рекомендуется мониторинг субоптимальной эффективности.

Субстраты CYP3A4

Одновременный прием препарата телотристата может снизить эффективность лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 (например, мидазолам, эверолимус, сунитиниб, симвастатин, этинилэстрадиол, амлодипин, циклоспорин), уменьшая их системную экспозицию. Рекомендуется мониторинг субоптимальной эффективности.

Особые указания

Повышение активности «печеночных» ферментов

В клинических исследованиях наблюдалось повышение активности «печеночных» ферментов. Рекомендуется лабораторный мониторинг ферментов печени до и во время терапии телотристатом в соответствии с клиническими показаниями. Пациентов с нарушением функции печени следует постоянно контролировать на предмет нежелательных реакций и ухудшения функции печени.

Пациентам, у которых развиваются симптомы нарушения функции печени, необходимо проведение определения активности «печеночных» ферментов. В случае подозрения на ухудшение функции печени, прием телотристата следует прекратить. Терапия телотристатом не должна возобновляться до выяснения причины нарушения функции печени.

Запор

Телотристат снижает частоту дефекации. Запор был зарегистрирован у пациентов, принимающих препарат в более высокой дозе (500 мг). Пациентов следует контролировать на предмет признаков и симптомов запора. В случае развития запора, следует повторно оценить применение телотристата и других сопутствующих методов лечения, влияющих на моторику кишечника.

Депрессивные расстройства

Депрессия, депрессивное настроение и снижение либидо были зарегистрированы в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде применения у некоторых пациентов, получавших телотристат. Пациентам рекомендуется сообщать о любых симптомах депрессии, депрессивном настроении и снижении либидо своим лечащим врачам.

Фертильность

Исследования влияния телотристата на фертильность человека не проводились. В исследованиях на животных телотристат не оказывал влияние на фертильность. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения телотристатом

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Телотристат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. После приема телотристата может возникнуть слабость.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

По 15 таблеток в блистер из ПВХ/ПТФХЭ/ПВХ и алюминиевой фольги. 6 или 12 блистеров с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производитель

Каталент СТС
10245 Хикман Миллс Драйв, Канзас-Сити, Миссури, МО 64137, Соединенные Штаты Америки

Фасовщик (первичная упаковка)/ Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка/ Выпускающий контроль качества:

Бофур Ипсен Индастри
Рю Эте Виртон, Дре, 28100, Франция

Владелец регистрационного удостоверения/ организация, принимающая претензии потребителей.

Владелец регистрационного удостоверения: Ипсен Фарма, Франция.
Организация, принимающая претензии потребителей: ООО «ИПСЕН», 109147, Москва, ул. Таганская, 17-23