А -Б -В -Г -Д -Е -Ж -З -И -К -Л -М -Н -О -П -Р -С -Т -У -Ф -Х -Ц -Ч -Ш -Э -Ю -Я

Кутерн - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-005718

Торговое наименование:

Кутерн

Международное непатентованное или группировочное наименование:

дапаглифлозин + саксаглиптин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит:
Ядро таблетки: Действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат 12,3 мг, в пересчете на дапаглифлозин 10 мг: вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 134,7 мг, лактоза безводная 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 8,0 мг, кремния диоксид коллоидный/кремния диоксид дентальный 3,0 мг, магния стеарат 2,0 мг; первый слой (защитная оболочка): вспомогательные вещества: Опадрай^® II белый¹ 6,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты q.s., натрия гидроксид q.s., вода очищенная q.s.; второй слои (активный): действующее вещество: саксаглиптин² 5,0 мг; вспомогательные вещества: Опадрай^® II белый¹ 10,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты q.s., натрия гидроксид q.s., вода очищенная q.s.; третий слон (окрашенный): вспомогательные вещества: Опадрай^® II желтовато-коричневый³ 7,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты q.s., натрия гидроксид q.s., вода очищенная q.s.; чернила для нанесения надписи: чернила Опакод^® синий⁴ q.s.
¹ Опадрай^® II белый содержит спирт поливиниловый (40,0%) (Е1203), титана диоксид (25,0%) (Е171), макрогол/ПЭГ (20,2%) (Е1521), тальк (14,8%) (Е553b).
² В таблетке саксаглиптин присутствует в виде сакcаглиптина гидрохлорида в количестве 5,95 мг.
³ Опадрай^® II желтовато-коричневый содержит спирт поливиниловый (40,0%) (Е1203), титана диоксид (19,6%) (Е171), макрогол/ПЭГ (20,2%) (Е1521), тальк (14,8%) (Е553b), железа оксид желтый (5,0%) (Е172), железа оксид красный (0,42%) (Е172).
⁴ Чернила Опакод^® синий для нанесения надписи содержат шеллак 45% в этаноле 55,4% (м/м), FD&C синий № 2/ индигокармина алюминиевый лак 16,0% (м/м) (Е132), аммония гидроксид 0,1% (28%, Е527). Смесь спирта изопропилового 3,0%, спирта н-бутилового 15,0% и пропиленгликоля 10,5% (Е1520), используется в качестве основы для чернил; указанные растворители удаляются в процессе высушивания.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от светло-коричневого до коричневого цвета, с надписями «5/10» на одной стороне и «1122» на другой стороне, нанесёнными синими чернилами.

Фармакотерапевтическая группа:

гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа + дипептидилпептидазы-4 ингибитор)

Код ATX:

A10BD21

Фармакологические свойства

Механизм действия
Препарат Кутерн объединяет два средства с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля: дапаглифлозин и саксаглиптин. Дапаглифлозин, селективный ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (SGLT2), подавляет реабсорбцию глюкозы в почках независимо от инсулина. Саксаглиптин, селективно ингибируя активность фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина (эффект инкретина). Действие обоих лекарственных средств регулируется концентрацией глюкозы в плазме крови.
Комбинация обоих средств клинически значимо снижает концентрацию гликированного гемоглобина (HbAlc), улучшая гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Хотя саксаглиптин не оказывает влияния на массу тела, выведение глюкозы с мочой (глюкозурия), вызываемое дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела.
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором SGLT2. SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым, усиливая ее выведение почками. В результате снижается концентрация глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи.
Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела, в основном, за счет уменьшения массы жировой ткани, в том числе, висцерального жира.
Саксаглиптин
Саксаглиптин является мощным, селективным, обратимым, конкурентным ингибитором фермента ДПП-4, отвечающего за расщепление гормонов инкретинов. При повышении концентрации глюкозы в крови гормоны инкретины, глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), усиливают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Повышая и длительно сохраняя концентрацию активных инкретинов, саксаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает концентрацию глюкагона в кровотоке, тем самым, снижая концентрации глюкозы натощак и после приема пищи у пациентов с СД2.

Фармакодинамика
Клиническая эффективность и безопасность
Гликемический контроль
Сопутствующая терапия саксаглиптином и дапаглифлозином у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне приема метформина
В 24-недельном исследовании комбинации саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг в добавление к метформину XR в сравнении с саксаглиптином 5 мг или дапаглифлозином 10 мг в добавление к метформину XR принимали участие пациенты с СД2 и неадекватным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином.
В группе комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина было достигнуто существенно большее снижение концентрации HbAlc через 24 недели по сравнению с группой саксаглиптина и группой дапаглифлозина. Скорректированное среднее изменение концентрации HbAlc от исходного значения составило -1,47% у пациентов, получавших комбинацию саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг с метформином XR, -0,88% у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг с метформином XR, и -1,20% у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг с метформином XR.
В целом, среднее снижение концентрации HbAlc от исходных значений было более выражено у пациентов с более высокой исходной концентрацией HbAlc.
Добавление дапаглифлозина пациентам с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии саксаглиптином и метформином
В 24-недельном исследовании с последующим его продлением до 52-х недель последовательное добавление дапаглифлозина 10 мг к саксаглиптину 5 мг и метформину сравнивали с добавлением плацебо к саксаглиптину 5 мг и метформину у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и саксаглиптином.
Через 24 недели в группе дапаглифлозина в добавление к саксаглиптину и метформину было достигнуто статистически значимо большее снижение концентрации HbAlc по сравнению с группой плацебо в добавление к саксаглиптину и метформину: скорректированное среднее изменение концентрации HbAlc от исходного значения составило, соответственно, -0,82% и -0,10%. Эффект на снижение концентрации HbAlc через 24 недели терапии сохранялся до 52 недель.
Добавление саксаглиптина пациентам с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии дапаглифлозином и метформином
В 24-недельном исследовании с последующим его продлением до 52-х недель последовательное добавление саксаглиптина 5 мг к дапаглифлозину 10 мг и метформину сравнивали с добавлением плацебо к дапаглифлозину 10 мг и метформину у пациентов с СД2 и неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и дапаглифлозином.
Через 24 недели в группе саксаглиптина в добавление к дапаглифлозину и метформину было достигнуто статистически значимо большее снижение концентрации HbAlc по сравнению с группой плацебо в добавление к дапаглифлозину и метформину: скорректированное среднее изменение концентрации HbAlc от исходного значения составило, соответственно, -0,51% и -0,16%. Эффект на снижение концентрации HbAlc через 24 недели терапии сохранялся до 52 недель.
Масса тела
Терапия комбинацией дапаглифлозина и саксаглиптина приводила к снижению массы тела от исходного значения. В исследовании сопутствующей терапии саксаглиптином и дапаглифлозином у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне приема метформина, скорректированное среднее изменение массы тела через 24 недели от исходного значения (исключая данные пациентов, которым были назначены дополнительные сахароснижающие препараты) составило -2,05 кг в группе комбинации саксаглиптина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг и метформина, -2,39 кг в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, тогда как в группе саксаглиптина 5 мг и метформина изменения массы тела отмечено не было (0,00 кг).
Артериальное давление
Терапия комбинацией дапаглифлозина и саксаглиптина приводила к снижению систолического артериального давления (САД) на 1,3-2,2 мм рт. ст. от исходного значения и диастолического артериального давления (ДАД) на 0,5-1,2 мм рт. ст. Умеренное снижение АД сохранялось с течением времени, к 24 неделе терапии САД<130 мм рт. ст. или ДАД<80 мм рт. ст. было отмечено у схожего количества пациентов в группах лечения.
Макроваскулярные осложнения
Клинические исследования, убедительно показывающие снижение риска макроваскулярных осложнений при применении дапаглифлозина или другого антидиабетического препарата, не проводились. В ходе мета-анализа 21 клинического исследования дапаглифлозина применение дапаглифлозина не сопровождалось повышением риска развития нежелательных сердечно-сосудистых осложнений.
Применение у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистым заболеванием
Дапаглифлозин
Терапия дапаглифлозином 10 мг в добавление к текущей сахароснижающей терапии в течение 24 недель приводила к существенному снижению концентрации HbAlc и улучшению клинических показателей у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) по сравнению с плацебо. Также отмечено значимое снижение массы тела и САД в положении сидя, с сохранением данных эффектов в течение 104 недель терапии.
Саксаглиптин
В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [ОР] 1,00; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,89,1,12).
Не отмечено увеличения риска вторичной комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий, по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96, 1,27).
В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимостью (т.е. без выполнения поправки для множественных конечных точек) в пользу плацебо (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51; Р=0,007). У пациентов с сердечной или почечной недостаточностью в анамнезе, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной комбинированной конечной точки, вторичной комбинированной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо.
В группе саксаглиптина динамика значения HbAlc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbAlc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика
Биоэквивалентность таблетки препарата Кутерн 10 мг+5 мг и раздельно принятых таблеток дапаглифлозина К) мг и саксаглиптина 5 мг подтверждена в исследовании на здоровых добровольцах с однократным приемом препаратов натощак.
Прием препарата Кутерн с пищей с высоким содержанием жиров снижает максимальную плазменную концентрацию (С_max) дапаглифлозина на 35% и увеличивает время ее достижения (Т_max) примерно на 1,5 ч, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми. Прием пищи не влияет на фармакокинетику саксаглиптина. Препарат Кутерн можно принимать независимо от приема пищи.
Абсорбция
Дапаглифлозин
После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается и может применяться независимо от приема пищи. С_max обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения С_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после приема внутрь в дозе 10 мг составляла 78%.
Саксаглиптин
Саксаглиптин быстро всасывается после приема внутрь натощак с достижением С_max саксаглиптина и его основного метаболита в течение 2 и 4 ч (Т_max), соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина отмечается пропорциональное увеличение значений С_max и AUC саксаглиптина и его основного метаболита, дозозависимость наблюдалась вплоть до дозы 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита в плазме составили 78 нгч/мл и 214 нгч/мл, а значения С_max в плазме – 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности С_max и AUC саксаглиптина были менее 12%. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина.
Распределение
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. При различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) этот показатель не меняется.
Саксаглиптин
Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками плазмы крови in vitro было ниже предела обнаружения, поэтому можно предположить, что изменения белкового состава крови при различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) не будут влиять на распределение саксаглиптина.
Метаболизм
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизировалось в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_0-12Ч), а на долю неизмененного дапаглифлозина – 39% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, а изоферменты цитохрома Р450 (CYP) вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени.
Саксаглиптин
Метаболизм саксаглиптина, главным образом, происходит под действием изофермента CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина, 5-гидроксисаксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.
Выведение
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности: 75% в моче и 21% в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.
Саксаглиптин
Саксаглиптин выводится почками и печенью. После однократного приема 50 мг ¹⁴С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде саксаглиптина и 36% – в виде основного метаболита. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы саксаглиптина. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) (примерно 120 мл/мин), что указывает на активную почечную экскрецию. Для основного активного метаболита почечный клиренс был сопоставим с рСКФ. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции почек
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м² или КК<60 мл/мин). В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз в сутки в дозе 20 мг в течение 7 дней) средняя системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была на 32%, 60% и 87% выше, соответственно, чем у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек. При приеме в дозе 20 мг 1 раз в сутки более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек не приводила к соответствующему увеличению клиренса глюкозы почками или экскреции глюкозы в течение суток. Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии зависела от состояния функции почек: у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы, соответственно. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина.
Саксаглиптин
Степень нарушения функции почек не влияла на С_max саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина (КК) >50 до ≤80 мл/мин) значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были, соответственно, в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК от 30 до ≤50 мл/мин) или тяжелой степени (КК<30 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были, соответственно, в 2,1 и 4,5 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени
Дапаглифлозин
У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью, соответственно) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Саксаглиптин
У пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами средние значения С_max и AUC саксаглиптина после однократного приема в дозе 10 мг были выше на 8% и 77%, соответственно. Значения С_max и AUC основного метаболита были ниже на 59% и 33%. соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Индекс массы тела, пожилой возраст, пол, раса
Индекс массы тела, возраст >65 лет, пол и раса не оказывали значимого влияния на фармакокинетику дапаглифлозина и саксаглиптина.
Дети и подростки
Исследования по изучению фармакокинетики препарата у детей не проводились.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии дапаглифлозином или у пациентов, которые уже получали комбинацию дапаглифлозина и саксаглиптина в виде монопрепаратов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к дапаглифлозину, саксаглиптину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата.
Серьезная реакция гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к ингибиторам ДПП-4.
Сахарный диабет 1 типа.
Диабетический кетоацидоз.
Печеночная недостаточность тяжелой степени.
Нарушение функции почек средней тяжести и тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м² или КК<60 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности.
Пациенты, принимающие «петлевые» диуретики, или со сниженным объемом циркулирующей крови, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания).
Пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапии препаратом Кутерн).
Беременность и период грудного вскармливания.
Наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная непереносимость.
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).

С осторожностью:

инфекции мочевыводящих путей; риск снижения объема циркулирующей крови (ОЦК); у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет и менее 75 лет); хроническая сердечная недостаточность; повышенное значение гематокрита; панкреатит в анамнезе (связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена); у пациентов с наличием ССЗ в анамнезе; получающих гипотензивную терапию или с эпизодами гипотензии в анамнезе; у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Адекватные и хорошо контролируемые исследования эффективности и безопасности комбинированного препарата Кутерн или его действующих веществ у беременных женщин не проводились. В исследованиях дапаглифлозина на крысах отмечено токсическое воздействие на развитие почек в период, соответствующий второму и третьему триместрам беременности человека. В исследованиях саксаглиптина у животных отмечена токсичность в отношении репродуктивной функции при применении больших доз. Прием препарата Кутерн во время беременности противопоказан. В случае диагностирования беременности терапия препаратом Кутерн должна быть прекращена.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникают ли дапаглифлозин или саксаглиптин, и/или их метаболиты в грудное молоко человека. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные у животных свидетельствуют о проникновении дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также о фармакологически опосредованном влиянии на потомство, находящееся на грудном вскармливании. В исследованиях на животных отмечено проникновение саксаглиптина и/или метаболита в молоко. Прием препарата Кутерн в период грудного вскармливания противопоказан.

Способ применения и дозы

Внутрь, один раз в сутки в дозе 10 мг + 5 мг (по одной таблетке) в любое время, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком.
В случае если очередной прием препарата пропущен и до следующего приема остается 12 часов и более, следует принять дозу препарата. Если очередной прием препарата пропущен, но до следующего приема остается менее 12 часов, пропущенную дозу не следует принимать, а следующую дозу принять в обычное время.

Применение у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Кутерн можно применять пациентам с нарушением функции почек легкой степени.
Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. Препарат Кутерн противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней тяжести и тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м² или КК<60 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания», «Побочное действие» и «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Кутерн можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. До начала и во время терапии препаратом Кутерн следует оценивать показатели функции печени у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Безопасность и эффективность препарата Кутерн у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучались. Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Дети и подростки до 18 лет
Безопасность и эффективность препарата Кутерн у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.
Пожилые пациенты
Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов в зависимости от функции почек (см. раздел «Особые указания»). Поскольку опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию препаратом Кутерн в этой популяции (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с риском снижения ОЦК
У пациентов со снижением ОЦК необходимо скорректировать это состояние до начала применения препарата Кутерн (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Побочное действие

Профиль безопасности комбинации дапаглифлозина/саксаглиптина
Профиль безопасности применения комбинации дапаглифлозина и саксаглиптина в клинических исследованиях был сопоставим с профилями безопасности отдельных компонентов. Частота гипогликемии была низкой (1,4%); эпизодов тяжелой гипогликемии отмечено не было, ни один пациент не прекратил исследуемую терапию из-за развития гипогликемии.

Перечень нежелательных реакции (HP) в виде таблицы
В таблице ниже представлены HP, отмеченные на фоне приема препарата Кутерн. HP перечислены по классу систем и органов и абсолютной частоте. Категории частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10000, <1/1000).

Класс систем органов	Очень часто	Часто^А	Нечасто^В	Редко
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекция верхних дыхательных путей¹	Инфекция мочевыводящих путей², вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции³, гастроэнтерит^D	Грибковая инфекция
Нарушения со стороны иммунной системы			Реакции гипер-чувствительности^C	Анафилактические реакции, включая анафилактический шок^C
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипогликемия^D (при применении в комбинации с производным сульфонил-мочевины)	Дислипидемия⁴	Снижение ОЦК^F, жажда	Диабетический кетоацидоз^C
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль, головокружение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Боль в животе^C, диарея, диспепсия^D, гастрит^D, тошнота^C, рвота^D	Запор, сухость во рту, панкреатит^C
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Дизурия, полиурия^D,5	Никтурия, нарушение функции почек^F
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожная сыпь⁶	Дерматит^C, кожный зуд^C, крапивница^C	Ангио-невротический отек^C
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Артралгия, боль в спине, миалгия^D
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы			Эректильная дисфункция, генитальный зуд, вульвовагинальный зуд
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Повышенная утомляемость^D, периферический отек^D
Лабораторные и инструментальные данные		Снижение почечного клиренса креатинина^F, повышение значения гематокрита^E	Повышение концентрации креатинина в крови^F, повышение концентрации мочевины в крови, снижение массы тела

^A HP отмечены у ≥2% пациентов, получавших комбинированную терапию дапаглифлозином/саксаглиптином, в объединенном анализе данных по безопасности, или у <2% пациентов в объединенном анализе данных по безопасности на основании частоты при применении монопрепаратов.
^В Частота всех нечастых HP основана на данных применения монокомпонентов.
^C HP выявлена в период пострегистрационного наблюдения за применением дапаглифлозина или саксаглиптина.
^D HP отмечены у ≥2% пациентов, получавших любой из монокомпонентов и на ≥1% чаще, чем при применении плацебо, но не в объединенном анализе.
^E Значения гематокрита >55% отмечены у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.
^FДанные о явлениях в программе дапаглифлозина приведены в соответствующих подразделах ниже.
¹ Инфекция верхних дыхательных путей включает следующие предпочтительные термины: назофарингит, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит, бактериальный фарингит, тонзиллит, острый тонзиллит, ларингит, вирусный фарингит и вирусная инфекция верхних дыхательных путей.
² Инфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины: инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, пиелонефрит и простатит.
³ Вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции включают следующие предпочтительные термины: вульвовагинальная грибковая инфекция, баланопостит, генитальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция и вульвовагинит.
⁴ Дислипидемия включает следующие предпочтительные термины: дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.
⁵ Полиурия включает следующие предпочтительные термины: полиурия и поллакиурия.
⁶ Кожную сыпь отмечали при пострегистрационном применении дапаглифлозина и саксаглиптина.

Описание отдельных HP
Генитальные инфекции
Комбинация дапаглифлозина/саксаглиптина
Нежелательные явления вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, отмеченные в объединенном анализе данных по безопасности, отражали профиль безопасности дапаглифлозина. Генитальные инфекции отмечены у 3,0% пациентов в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина, 0,9% пациентов в группе саксаглиптина/метформина и 5,9% пациентов в группе дапаглифлозина/метформина. Большинство инфекций отмечено у женщин (84% от всех пациентов с генитальными инфекциями), были слабо или умеренно выражены, развивались однократно и у большинства пациентов не приводили к прекращению терапии.
Инфекции мочевыводящих путей
Комбинация дапаглифлозина/саксаглиптина
В объединенном анализе данных по безопасности частота инфекций мочевыводящих путей была сбалансирована в 3 группах лечения: 5,7% в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина, 7,4% в группе саксаглиптина/метформина и 5,6% в группе дапаглифлозина/метформина. Большинство инфекций мочевыводящих путей было отмечено у женщин (81% от всех пациентов с инфекциями мочевыводящих путей), были слабо или умеренно выражены, развивались однократно и у большинства пациентов не приводили к прекращению терапии.
Гипогликемия
Комбинация дапаглифлозина/саксаглиптина
Общая частота гипогликемии была низкой: 1,4% в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина, 0,3% в группе саксаглиптина/метформина, и 1,8% в группе дапаглифлозина/метформина. Эпизодов тяжелой гипогликемии не отмечено, ни один пациент не прекратил исследуемую терапию из-за развития гипогликемии.
Снижение ОЦК
Комбинация дапаглифлозина/саксаглиптина
Явления, связанные со снижением ОЦК (гипотензия, дегидратация и гиповолемия), отражали профиль безопасности дапаглифлозина, и были отмечены у 2 пациентов (0,4%) в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина (включая снижение диуреза и серьезное нежелательное явление в виде обморока) и у 3 пациентов (0,9%) в группе дапаглифлозина/метформина (2 обморока и 1 эпизод гипотензии).
Явления, связанные со сниженной функцией почек
Комбинация дапаглифлозина/саксаглиптина
В объединенном анализе данных по безопасности частота нежелательных явлений, связанных со сниженной функцией почек, составила 2,0% пациентов в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина, 1,8% – в группе саксаглиптина/метформина, и 0,6% – в группе дапаглифлозина/метформина. У пациентов с нарушением функции почек отмечены более низкие средние значения рСКФ исходно (61,8 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с 93,6 мл/мин/1,73 м² в общей популяции. Большинство явлений были несерьезными, слабо или умеренно выраженными, и разрешились. Изменение среднего значения рСКФ к 24 неделе от исходного составило -1,17 мл/мин/1,73 м² в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина, -0,46 мл/мин/1,73 м² в группе саксаглиптина/метформина, и 0,81 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина/метформина.
Сердечно-сосудистая безопасность
Комбинация дапаглифлозина/саксаглиптина
Подтвержденные сердечно-сосудистые осложнения были зарегистрированы у 1,0% пациентов в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина, 0,6% пациентов в группе саксаглиптина/метформина, и 0,9% пациентов в группе дапаглифлозина/метформина.
Злокачественные опухоли
Комбинация дапаглифлозина/саксаглиптина
При анализе объединенных данных по безопасности злокачественные и неуточненные новообразования отмечены у 3 пациентов в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина. Они включали новообразование желудка, рак поджелудочной железы с метастазами в печень и инвазивный протоковый рак молочной железы. Учитывая короткий латентный период между первым приемом препарата и диагностикой опухоли, причинно-следственная связь с развитием любого типа опухоли оценивается как маловероятная.
Дапаглифлозин
По объединенным данным 21 исследования с активным препаратом и плацебо в качестве контроля общая доля пациентов со злокачественными или неуточненными опухолями была схожей в группе дапаглифлозина (1,50%) и группе плацебо/препарата сравнения (1,50%). В исследованиях на животных дапаглифлозин не проявлял канцерогенных или мутагенных свойств. При рассмотрении случаев развития опухолей различных систем органов, относительный риск, ассоциировавшийся с дапаглифлозином, был выше 1 для некоторых опухолей (например, мочевой пузырь и молочная железа) и ниже 1 для других (например, кровь и лимфатическая система, яичники, мочевыделительная система). Повышенный/пониженный риск не был статистически значимым ни для одной системы органов. Учитывая отсутствие в доклинических исследованиях сведений о развитии опухолей, а также короткий латентный период между первой экспозицией препарата и диагностикой опухоли, причинно-следственная связь с развитием любого типа опухоли оценивается как маловероятная.
Параметры жизненно важных функции
Комбинация дапаглифлозина/саксаглиптина
Среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного значения в 3 группах лечения было схожим. Ввиду незначительного диуретического эффекта терапия, содержащая дапаглифлозин, сопровождалась снижением САД и ДАД. Небольшое влияние на АД сохранялось с течением времени. У схожей доли пациентов в каждой из 3 групп лечения было достигнуто САД <130 мм рт. ст. и ДАД <80 мм рт. ст.
Результаты лабораторных исследований
Снижение числа лимфоцитов
Саксаглиптин
В объединенных данных 5 плацебо-контролируемых исследований отмечалось небольшое снижение абсолютного числа лимфоцитов, примерно на 100 клеток/мкл, по сравнению с плацебо. Среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном приеме препарата продолжительностью до 102 недель. Снижение среднего абсолютного числа лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми HP.
Липиды
Комбинация дапаглифлозина/саксаглиптина
Данные, полученные в 3 исследованиях 3 фазы в группах саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина, показали тенденцию к среднему процентному увеличению от исходного значения концентрации общего холестерина (в диапазоне от 0,4% до 3,8%), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) (в диапазоне от 2,1% до 6,9%) и ХС-ЛПВП (в диапазоне от 2,3% до 5,2%) в сочетании со средним процентным снижением концентрации триглицеридов (в диапазоне от -3,0% до -10,8%).

Опыт пострегистрационного применения
Поскольку сообщения об этих HP получены добровольно от популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить частоту их развития.
Дапаглифлозин
При пострегистрационном применении дапаглифлозина были отмечены следующие HP: кожная сыпь (включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты развития в клинических исследованиях: кожная сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулёзная сыпь, макулопапулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, везикулёзная сыпь и эритематозная сыпь).
Саксаглиптин
При пострегистрационном применении саксаглиптина были отмечены следующие HP: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Передозировка

Информация о передозировке препарата Кутерн отсутствует. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, в соответствии с состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакодинамические взаимодействия
Диуретики
Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см. раздел «Особые указания»).
Применение с препаратами, вызывающими развитие гипогликемии
При применении препарата Кутерн в комбинации с препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины) может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические взаимодействия
Дапаглифлозин: Метаболизм дапаглифлозина, главным образом, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1А9).
Саксаглиптин: Метаболизм саксаглиптина, главным образом, происходит под действием цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5).
Взаимодействие с другими пероральными гипогликемическими препаратами и препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
Дапаглифлозин: Дапаглифлозин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику саксаглиптина, метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибозы, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина. Данные препараты не влияли на фармакокинетику дапаглифлозина.
Саксаглиптин: Саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику дапаглифлозина, метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, дилтиазема или симвастатина. Данные препараты не влияли на фармакокинетику саксаглиптина или его основного активного метаболита.
Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин или саксаглиптин
Дапаглифлозин: После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Коррекции дозы не рекомендуется. При применении других индукторов (например, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала) клинически значимых эффектов не ожидается.
После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток.
Саксаглиптин: Сопутствующее применение саксаглиптина с дилтиаземом, умеренным ингибитором CYP3A4/5, увеличивало С_max и AUC саксаглиптина соответственно на 63% и в 2,1 раза, а также снижало эти значения для активного метаболита соответственно на 44% и 34%. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.
Сопутствующее применение саксаглиптина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4/5, увеличивало С_max и AUC саксаглиптина соответственно на 62% и в 2,5 раза, а также снижало эти значения для активного метаболита соответственно на 95% и 88%. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.
Одновременное применение саксаглиптина с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4/5, снижало С_max и AUC саксаглиптина соответственно на 53% и 76%. Рифампицин не влиял на экспозицию активного метаболита и ингибирование активности ДПП-4 в плазме крови в течение междозового интервала.
Сопутствующее применение саксаглиптина и индукторов CYP3A4/5, за исключением рифампицина (таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не изучено и может приводить к снижению концентрации саксаглиптина в плазме крови и повышению концентрации его основного метаболита. При совместном применении саксаглиптина с мощными индукторами CYP3A4/5 следует осуществлять тщательный гликемический контроль.
В исследованиях у здоровых добровольцев не отмечалось значимого влияния метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, омепразола, антацидов или фамотидина на фармакокинетику саксаглиптина и его основного метаболита.
Влияние дапаглифлозина или саксаглиптина на другие лекарственные препараты
Дапаглифлозин: В исследованиях лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев, в основном с однократным приемом препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона (основной субстрат CYP2C8 и второстепенный субстрат CYP3A4), ситаглиптина, глимепирида (субстрат CYP2C9), гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат CYP2C9) или на антикоагулянтный эффект варфарина, оцениваемый по Международному нормализованному отношению (МНО). Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрат CYP3A4) приводило к повышению AUC симвастатина на 19% и AUC симвастатиновой кислоты на 31%. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
Саксаглиптин: Саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида (субстрат CYP2C9), пиоглитазона (основной субстрат CYP2C8 и второстепенный субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат P-gp), симвастатина (субстрат CYP3A4), действующие вещества перорального комбинированного (этинилэстрадиол и норгестимат) контрацептивного средства, дилтиазема или кетоконазола.
Влияние ни определение 1,5-ангидроглюцитола
Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Особые указания

Пациенты с нарушением функции почек
Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность препарата снижена у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Среди пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1,73 м²) у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечено повышение концентрации креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия, в сравнении с группой пациентов, получавших плацебо. Препарат Кутерн противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней тяжести или тяжелой степени (КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1,73 м²). Препарат Кутерн не изучали при нарушении функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин или рСКФ<30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадии почечной недостаточности.
Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом:

до начала терапии препаратом Кутерн и далее не реже одного раза в год (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);
до начала приема сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут снизить функцию почек, и периодически впоследствии;
при нарушении функции почек, близкому к средней тяжести, по крайней мере 2-4 раза в год. При снижении функции почек ниже значения КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1,73 м², необходимо прекратить прием препарата Кутерн.

Применение у пациентов с риском снижения ОЦК’ развития артериальной гипотензии и/или нарушения электролитного баланса
В соответствии с механизмом действия дапаглифлозина препарат Кутерн усиливает диурез, что сопровождается небольшим снижением АД (см. раздел «Фармакодинамика»).
Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.
Препарат Кутерн противопоказан пациентам, принимающим «петлевые» диуретики (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), или пациентам со сниженным ОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания).
Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например, у пациентов с ССЗ в анамнезе, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе, а также у пожилых пациентов.
При приеме препарата Кутерн рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК (например, физикальный осмотр, измерение АД, лабораторные анализы, включая гематокрит) и концентрации электролитов на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК. При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема препарата Кутерн до коррекции этого состояния (см. раздел «Побочное действие»).
Кетоацидоз
При пострегистрационном применении дапаглифлозина и других ингибиторов SGLT2 отмечены случаи кетоацидоза, в том числе, диабетического кетоацидоза, у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, хотя причинно-следственная связь не установлена. Препарат Кутерн не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Пациенты, принимающие препарат Кутерн, с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения препарата Кутерн и немедленно провести обследование пациента.
Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность бета-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Препарат Кутерн следует применять с осторожностью у этих пациентов.
Применение с препаратами, вызывающими развитие гипогликемии
Применение препарата Кутерн в комбинации с инсулином и препаратами, повышающими секрецию инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, не изучалось. Саксаглиптин и дапаглифлозин по отдельности могут повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или препаратом, повышающим секрецию инсулина. С целью снижения риска гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, при совместном применении с препаратом Кутерн (см. раздел «Побочное действие»).
Инфекции мочевыводящих путей
В объединенных данных по безопасности инфекции мочевыводящих путей часто отмечали в 3 группах лечения: у 5,7% пациентов в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина. 7,4% пациентов в группе саксаглиптина/метформина и 5,6% пациентов в группе дапаглифлозина/метформина к 52 неделе терапии (см. раздел «Побочное действие»). Кроме того, инфекции мочевыводящих путей часто отмечали в программах клинических исследований саксаглиптина и дапаглифлозина.
Уросепсис и пиелонефрит
При пострегистрационном применении дапаглифлозина и других ингибиторов SGLT2 были отмечены случаи тяжелых инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, потребовавших госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей, и, при наличии показаний, незамедлительно проводить лечение (см. раздел «Побочное действие»).
Реакции гиперчувствительности
При пострегистрационном применении саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата Кутерн, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).
Панкреатит
При пострегистрационном применении саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить прием препарата Кутерн (см. разделы «С осторожностью» и «Побочное действие»).
Частота развития подтвержденного панкреатита в исследовании SAVOR среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо (см. разделы «С осторожностью» и «Побочное действие»).
Пожилые пациенты
Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов в зависимости от функции почек (см. раздел «С осторожностью»). Наиболее частыми HP, связанными с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, у пациентов в возрасте ≥65 лет в любой группе лечения в ходе клинических исследований дапаглифлозина были снижение почечного клиренса креатинина, почечная недостаточность и повышение концентрации креатинина в крови.
Опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен. Противопоказано начинать терапию препаратом Кутерн в этой популяции пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Сердечная недостаточность
Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-II функционального класса по классификации NYHA ограничен. В клинических исследованиях дапаглифлозин не применялся у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA.
В исследовании SAVOR было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не установлена. Следует соблюдать осторожность при применении саксаглиптина у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней тяжести и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах (см. раздел «Фармакодинамика» Применение у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистым заболеванием).
Артралгия
В пострегистрационных сообщениях описана боль в суставах, в том числе сильная, при применении ингибиторов ДПП-4. У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приема препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или наблюдаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема саксаглиптина в каждом отдельном случае (см. раздел «Побочное действие»).
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Препарат Кутерн можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Безопасность и эффективность препарата Кутерн у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучались. Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
Повышение значения гематокрита
При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита (см. раздел «Побочное действие»), в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.
Оценки результатов анализа мочи
Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Кутерн, будут положительными.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая регистрацию случаев головокружения на фоне приема препарата, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, или при выполнении работы, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций; пациенты должны быть информированы о симптомах гипогликемии и ее предупреждению при совместном применении препарата с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг + 5 мг.
По 10 таблеток в блистер из полиамид/алюминиевой фольги/ПВХ-алюминиевой фольги (ПА/Ал/ПВХ-Ал). По 3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения

АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция
AstraZeneca АВ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden

Производитель

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛИ, США
4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, Индиана, 47620, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana, 47620, USA

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества

АстраЗенека АБ, Гартунаваген, Содерталье, 151 85, Швеция
AstraZeneca АВ, Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя:

Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в г. Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз
125284 Москва, ул. Беговая д. 3, стр. 1