Ламитор - инструкция по применению
Регистрационный номер:
НД 42-11270-06
Торговое название препарата:
ЛАМИТОР®
Международное непатентованное название:
ламотриджин
Лекарственная форма:
таблетки
Состав:
1 таблетка содержит: действующее вещество: ламотриджин 25 мг/50 мг/100 мг (соответственно); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 48,75 мг/97,5 мг/195,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 6 мг/12 мг/24 мг, краситель железа оксид желтый 0,25 мг/0,5 мг/1 мг, повидон-К30 1,25 мг/2,5 мг/5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 1,5 мг/3 мг/6 мг, магния стеарат 0,75 мг/1,5 мг/3 мг, тальк 1 мг/2 мг/4 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг/1 мг/2 мг.
Описание:
Таблетки светло-желтого цвета, плоские, круглые, с риской на одной стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа:
противоэпилептическое средство.
Код ATX: [N03AX09].
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ламотриджин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптических мембран нейронов, подавляя избыточное высвобождение глутаминовой кислоты (нейромедиатор, играющий важную роль в развитии эпилептических припадков) и связанное с последним распространение эффекторных импульсов.
Фармакокинетика
Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму «первого прохождения». Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после приема препарата.
Время достижения максимальной концентрации несколько увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного больного. Связывание с белками плазмы приблизительно 55%. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.
Метаболизм протекает с участием фермента уридиндифосфат (УДФ) глюкуронилтрансфераза. Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. У взрослых клиренс ламотриджина в равновесном состоянии составляет в среднем 39±14 мл/мин. Метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой (менее 10% выводится с мочой в неизмененном виде), около 2% – с фекалиями. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у взрослых составляет в среднем 24-35 ч. У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса ламотриджина на 32%, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Выделяется с грудным молоком в концентрациях, составляющих 40-60% от плазменной.
У некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрации в плазме достигали терапевтических.
У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых (наиболее высок у детей до 5 лет). Период полувыведения обычно короче, чем у взрослых.
Его среднее значение равняется 7 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронировани, и повышается в среднем до 45-50 ч при совместном применении с вальпроевой кислотой (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у больных пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.
При значительном снижении функции почек может потребоваться снижение дозы ламотриджина.
Дозы ламотриджина должны быть уменьшены у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Показания к применению
• в качестве дополнительной или монотерапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у взрослых и детей старше 12 лет;
• в качестве дополнительной терапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у детей от 3 до 12 лет;
• монотерапия типичных абсансов;
• профилактика нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у взрослых с биполярными расстройствами.
Противопоказания
Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, детский возраст до 3-х лет, беременность и период лактации.
С осторожностью
Почечная недостаточность.
Применение при беременности и в период лактации
Прием ламотриджина во время беременности противопоказан за исключением случаев, когда ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина во время беременности. Постмаркетинговые наблюдения позволили документировать исходы беременности около 2000 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение I триместра беременности. Несмотря на то, что полученные данные не подтверждают общего увеличения риска развития врожденных аномалий, по нескольким регистрам имеется сообщение об увеличении риска пороков развития ротовой полости.
Информация о применении ламотриджина во время кормления грудью ограничена. По предварительным данным ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрациях соответствующих примерно 40-60% от концентрации в плазме матери. Необходимо соотносить потенциальную пользу кормления грудным молоком и потенциальный риск развития побочных эффектов у ребенка.
Способ применения и дозы
Внутрь. Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при назначении детям или пациентам с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки в более низкой дозировке.
Повторное назначение
В случае возобновления приема ламотриджина врачи должны оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у больных, которые прекратили прием препарата по каким-либо причинам, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемых доз ассоциируется с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.
Не рекомендуется возобновлять назначение ламотриджина больным, которые прекратили прием препарата в связи с возникновением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от применения препарата очевидно превышает возможные риски.
Эпилепсия
Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет представлен в Таблице 1, и у детей в возрасте от 3 до 12 лет – в Таблице 2.
Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.
При необходимости более точного дозирования, например, в составе комплексной терапии у детей, используются лекарственные формы, содержащие ламотриджин в меньших дозировках.
При отмене сопутствующих противоэпилептических средств, переводе на терапию ламотриджином или назначении на фоне приема ламотриджина других лекарственных средств или противоэпилептических препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказывать влияние на фармакокинетику ламотриджина.
Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет
| Режим дозирования | Неделя 1+2 | Неделя 3+4 | Поддерживающая доза |
|---|---|---|---|
| Монотерапия | |||
| 25 мг 1 раз/сут | 50 мг 1 раз/сут | 100-200 мг/сут (в 1 или 2 приема); для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 50-100 мг каждые 1-2 недели Некоторым пациентам требуется до 500 мг/сут | |
| Комбинированная терапия ламотриджином С препаратами валъпроевой кислоты (ингибитором глюкуронирования ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | |||
| Этот режим применяется с препаратами вальпроевой кислоты вне зависимости от другой сопутствующей терапии | 25 мг через день | 25 мг 1 раз/сут | 100-200 мг/сут (в 1 или в 2 приема); для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 25-50 мг каждые 1-2 недели |
| Комбинированная терапия БЕЗ препаратов вальпроевой кислоты, но С индукторами глюкуронирования ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | |||
| Этот режим применяется без препаратов вальпроевой кислоты, но с: фенитоином карбамазепином фенобарбиталом примидоном рифампицином лопинавиром/ритонавиром | 50 мг 1 раз/сут | 100 мг/сут (в 2 приема) | 200-400 мг/сут (в 2 приема); для достижения терапевтического эффекта дозу увеличивают на 100 мг каждые 1-2 недели Некоторым пациентам требуется до 700 мг/сут |
| Комбинированная терапия БЕЗ препаратов вальпроевой кислоты и БЕЗ индукторов глюкуронирования памотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | |||
| Этот режим применяется с другими лекарственными средствами, мало влияющими на глюкуронирование ламотриджина | 25 мг 1 раз/сут | 50 мг 1 раз/сут | 100-200 мг/сут (в 1 или в 2 приема); для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 50-100 мг каждую 1-2 недели |
| У больных, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим, рекомендованный для назначения ламотриджина в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты | |||
Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования при лечении детей с эпилепсией в возрасте от 3 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела)
| Режим дозирования | Неделя 1+2 | Неделя 3+4 | Поддерживающая доза |
| Монотерапия типичных абсансов | |||
| 0,3 мг/кг (в 1 или 2 приема) | 0,6 мг/кг (в 1 или 2 приема) | 1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема), хотя некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта требовалась более высокая доза (до 15 мг/кг/сут) Повышение дозы не более чем на 0,6 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы | |
| Комбинированная терапия ламотриджином С препаратами вальпроевой кислоты (ингибитором глюкуронирования ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | |||
| Вне зависимости от другой сопутствующей терапии | 0,15 мг/кг 1 раз/сут | 0,3 мг/кг 1 раз/сут | 1-5 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) Повышение дозы не более чем на 0,3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения терапевтического эффекта; максимальная поддерживающая доза 200 мг/сут |
| Комбинированная терапия БЕЗ препаратов вальпроевой кислоты, но С индукторами глюкуронирования ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | |||
| Этот режим применяется без препаратов вальпроевой кислоты, но с: фенитоином карбамазепином фенобарбиталом примидоном рифампицином лопинавиром/ритонавиром | 0,6 мг/кг/сут (в 2 приема) | 1,2 мг/кг/сут (в 2 приема) | 5-15 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) Повышение дозы не более чем на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения терапевтического эффекта; максимальная поддерживающая доза 400 мг/сут |
| Комбинированная терапия БЕЗ препаратов вальпроевой кислоты и БЕЗ индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | |||
| Этот режим применяется с другими лекарственными средствами, мало влияющими на глюкуронирование ламотриджина | 0,3 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) | 0,6 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) | 1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) Повышение дозы на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения терапевтического эффекта; максимальная , поддерживающая доза 200 мг/сут |
| У больных, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим, рекомендованный для назначения ламотриджина в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты | |||
| Если рассчитанная поддерживающая доза у детей составляет менее 25 мг/сут, Ламитор® назначать не следует. | |||
| У детей с массой тела менее 25 кг препарат Ламитор® назначать не следует из-за невозможности точно , дозировать препарат в начале лечения в соответствии с приведенными выше рекомендациями. | |||
Для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо систематически контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении.
Вероятнее всего, детям в возрасте от 3 до 6 лет потребуются наибольшие поддерживающие дозы.
После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в качестве монотерапии;
Биполярные нарушения у взрослых
Схема увеличения доз для достижения поддерживающей дозы у взрослых (старше 18 лет) при биполярных расстройствах представлена в нижеприведенных таблицах.
Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего, при наличии показаний, можно отменять другие лекарственные препараты (Таблица 4).
Изменение дозы ламотриджина при дополнительном назначении других препаратов и/или ПЭП представлено в Таблице 5.
Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.
Таблица 3. Рекомендуемая схема увеличения доз для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы при биполярных нарушениях у взрослых
| Режим дозирования | 1-2 неделя | 3-4 неделя | 5 неделя | Целевая стабилизирующая доза (с 6 недели)* |
|---|---|---|---|---|
| Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия БЕЗ препаратов вальпроевой кислоты и БЕЗ индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | ||||
| Этот режим применяется с другими лекарственными средствами, мало влияющими на глюкуронирование ламотриджина | 25 мг (1 раз в сутки) | 50 мг/сут (в 1-2 приема) | 100 мг/сут (в 1-2 приема) | 200 мг/сут (от 100 мг/сут до 400 мг/сут в 1-2 приема) |
| Комбинированная терапия С препаратами вальпроевой кислоты (ингибитором глюкуронирования ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | ||||
| Вне зависимости от другой сопутствующей терапии | 12,5 мг/сут (25 мг через день) | 25 мг (1 раз в сутки) | 50 мг/сут (в 1-2 приема) | 100 мг/сут (в 1-2 приема), максимальная суточная доза 200 мг |
| Комбинированная терапия БЕЗ препаратов вальпроевой кислоты, но С индукторами глюкуронирования ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | ||||
| Этот режим применяется без препаратов вальпроевой кислоты, но с: фенитоином карбамазепином фенобарбиталом примидоном рифампицином лопинавиром/ритонавиром | 50 мг 1 раз в сутки | 100 мг/сут (в 2 приема) | 200 мг/сут (в 2 приема) | 300 мг/сут на 6 неделе терапии, при необходимости увеличить дозу до 400 мг/сут на 7 неделе терапии (в 2 приема) |
| Примечание: у больных, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином не изучено, необходимо пользоваться режимом повышения доз, как рекомендовано для ламотриджина в сочетании с препаратами вальпроевой кислоты | ||||
Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая суточная доза для лечения биполярных расстройств после отмены сопутствующих препаратов
После достижения целевой поддерживающей стабилизирующей дозы другие лекарственные препараты могут быть отменены.
| Режим дозирования | Текущая стабилизирующая суточная доза ламотриджина (до отмены) | 1 неделя (после отмены) | 2 неделя | 3 неделя и далее* |
|---|---|---|---|---|
| После отмены препаратов вальпроевой кислоты (ингибитор глюкуронирования (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), в зависимости от исходной дозы ламотриджина | ||||
| После отмены препаратов вальпроевой кислоты удваивают стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/неделю | 100 мг/сут | 200 мг/сут | Сохраняют дозу 200 мг/сут в 2 приема. | |
| 200 мг/сут | 300 мг/сут | 400 мг/сут | Сохраняют дозу 400 мг/сут | |
| После отмены индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), в зависимости от исходной дозы ламотриджина | ||||
| Этот режим применяется после отмены следующих препаратов: фенитоина карбамазепина фенобарбитала примидона рифампицина лопинавира/ритонавира | 400 мг/сут | 400 мг/сут | 300 мг/сут | 200 мг/сут |
| 300 мг/сут | 300 мг/сут | 225 мг/сут | 150 мг/сут | |
| 200 мг/сут | 200 мг/сут | 150 мг/сут | 100 мг/сут | |
| После отмены лекарственных препаратов, мало влияющих на глюкуронирование ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | ||||
| Этот режим применяется после отмены лекарственных препаратов, мало влияющих на глюкуронирование ламотриджина | Поддерживают целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут в 2 приема; диапазон доз от 100 мг до 400 мг). | |||
| Примечание: Пациентам, принимающим лекарственные препараты, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время не известен, рекомендуется режим дозирования, как при приеме ламотриджина с препаратами вальпроевой кислоты | ||||
Таблица 5. Коррекция суточных доз ламотриджина у больных с биполярным нарушением после присоединения к терапии других препаратов.
Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации:
| Режим дозирования | Текущая стабилизирующая доза ламотриджина | 1 неделя | 2 неделя | 3 неделя и далее |
|---|---|---|---|---|
| Присоединение препаратов вальпроевой кислоты (ингибитор глюкуронирования – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), в зависимости от исходной дозы ламотриджина | ||||
| Этот режим применяется при добавлении препаратов вальпроевой кислоты вне зависимости от другой сопутствующей терапии | 200 мг/сут | 100 мг/сут | сохранить дозу 100 мг/сут | |
| 300 мг/сут | 150 мг/сут | сохранить дозу 150 мг/сут | ||
| 400 мг/сут | 200 мг/сут | сохранить дозу 200 мг/сут | ||
| Присоединение индукторов глюкуронирования ламотриджина у пациентов, НЕ получающих вальпроевую кислоту, в зависимости от исходной дозы ламотриджина | ||||
| Этот режим используется при присоединении следующих препаратов (без вальпроевой кислоты): фенитоина карбамазепина фенобарбитала примидона рифампицина лопинавира/ритонавира | 200 мг/сут | 200 мг/сут | 300 мг/сут | 400 мг/сут |
| 150 мг/сут | 150 мг/сут | 225 мг/сут | 300 мг/сут | |
| 100 мг/сут | 100 мг/сут | 150 мг/сут | 200 мг/сут | |
| Присоединение лекарственных препаратов, мало влияющих на глюкуронирование ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») | ||||
| Этот режим используется при присоединении других лекарственных препаратов, мало влияющих на глюкуронирование ламотриджина | Поддерживают целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут; диапазон доз от 100 мг до 400 мг). | |||
| Примечание: пациентам, принимающим лекарственные препараты, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время не известен, рекомендуется режим дозирования, как при приеме ламотриджина с вальпроевой кислотой. | ||||
Прекращение терапии ламотриджином у больных с биполярным расстройством
Отменять Ламитор® можно сразу, без постепенного снижения его дозы.
Ламотриджин не показан при биполярных расстройствах детям и подросткам младше 18 лет. Безопасность и эффективность ламотриджина при биполярном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались.
Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий больных
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
а) Назначение ламотриджина больным, уже принимающим гормональные контрацептивы:
несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, специальные режимы повышения доз ламотриджина не разрабатывались.
Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, назначается ли ламотриджин с вальпроевой кислотой (ингибитор глюкуронирования ламотриджина) или индуктором глюкуронирования ламотриджина; или ламотриджин назначается в отсутствие вальпроевой кислоты или индукторов глюкуронирования ламотриджина.
б) Назначение гормональных контрацептивов больным, уже принимающим поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимающим индукторов глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев требуется повышение дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать эти цифры, если клиническое состояние больного не требует дальнейшего повышения дозы ламотриджина.
в) Прекращение приема гормональных контрацептивов больными, уже принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимающими индукторов глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев требуется снижение дозы ламотриджина в 2 раза.
Рекомендуется постепенное снижение дозы ламотриджина на 50 -100 мг каждую неделю (снижение не более 25% суточной дозы в неделю) в течение 3 недель в зависимости от индивидуального клинического эффекта
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Изменения схемы подбора доз препарата не требуется.
Нарушение функции печени
Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% у пациентов со средней печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) и на 75% – при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью). Возрастающую и поддерживающую дозы следует корректировать в зависимости от клинического эффекта.
Нарушение функции почек
Пациентам со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы.
Побочное действие
Информация разделена на неблагоприятные реакции у больных с эпилепсией и неблагоприятные реакции у больных с биполярным расстройством. Однако при рассмотрении профиля безопасности ламотриджина в целом, необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.
Использована следующая условная классификация частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Эпилепсия
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – кожная сыпь; редко – синдром Стивенса-Джонсона, очень редко – токсический эпидермальный некролиз.
В двойных слепых клинических исследованиях у взрослых, где ламотриджин применялся в качестве комбинированной терапии, частота развития кожной сыпи у пациентов, принимавших ламотриджин, составляла 10%, а у пациентов, принимавших плацебо, – 5%. В 2% случаев возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина.
Сыпь, в основном макуло-папулезного характера, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата.
Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата.
Общий риск развития сыпи в значительной степени можно связать с:
- нарушениями рекомендованного режима титрования доз (высокой начальной дозой и превышением скорости повышения доз ламотриджина)
- сопутствующим назначением препаратов вальпроевой кислоты
Развитие сыпи также может рассматриваться как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.
Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: очень редко – гематологические нарушения (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз), лимфаденопатия.
Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть, а могут и не быть связаны с синдромом гиперчувствительности.
Со стороны иммунной системы: очень редко – синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), полиорганная недостаточность.
Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью тяжести и может в редких случаях приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомов больной должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин должен быть отменен.
Со стороны психической сферы: часто – агрессивность, раздражительность; очень редко – тики, галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: при монотерапии: очень часто – головная боль; часто – сонливость, головокружение, бессонница, тремор; нечасто – атаксия; редко – нистагм.
При других типах клинического использования: очень часто – сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто – нистагм, тремор, бессонница; очень редко – ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков, асептический менингит.
Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать экстрапирамидные симптомы паркинсонизма у больных с сопутствующей болезнью Паркинсона, а в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы и хореоатетоз у больных без предшествующих нарушений.
Со стороны органов зрения: при монотерапии: нечасто – диплопия, нечеткость зрения; при других типах клинического использования: очень часто – диплопия, нечеткость зрения; редко – конъюнктивит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: при монотерапии: часто – тошнота, рвота, диарея; при других типах клинического использования: очень часто – тошнота, рвота; часто – диарея;
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко. – волчаночноподобный синдром.
Нарушения общего характера: часто – утомляемость.
Биполярное расстройство
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – кожная сыпь; редко – синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – ажитация, сонливость, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: часто – сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия.
Нарушения общего характера: часто – боль, боль в спине.
Передозировка
Симптомы:
Сообщалось об однократном приеме доз, превышавших максимальные терапевтические в 10-20 раз. Передозировка проявилась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания и кому.
Лечение:
Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей терапии в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Лекарственное взаимодействие изучалось только у взрослых пациентов.
УДФ глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование макросомальных ферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующи-мися изоферментами цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.
Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронирование ламотриджина
| Мощные ингибиторы глюкуронирования ламотриджина | Мощные индукторы глюкуронирования ламотриджина | Средства, мало влияющие на глюкуронирование ламотриджина |
|---|---|---|
| вальпроевая кислота | карбамазепин фенитоин примидон фенобарбитал рифампицин лопинавир/ритонавир атазанавир/ритонавир комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел** | окскарбазепин фелбамат габапентин леветирацетам прегабалин топирамат зонизамид препараты лития бупропион оланзапин |
Взаимодействия с ПЭП
Вальпроевая кислота, которая подавляет глюкуронирование ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.
Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые индуцируют систему метаболизирующих ферментов печени, ускоряют глюкуронирование ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у больных, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приеме ламотриджина и окскарбазепина здоровыми добровольцами, результат снижения доз не изучался.
При одновременном применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин и ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг друга.
Сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза/сут и ламотриджина 100 мг 2 раза/сут не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.
При совместном применении ламотриджина и габапентина видимый клиренс ламотриджина не менялся.
Возможные лекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались при оценке сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин и леветирацетам не влияют на фармакокинетику друг друга.
Не наблюдалось влияния прегабалина в дозе 200 мг 3 раза/сут на равновесные концентрации ламотриджина, т.е. прегабалин и ламотриджин не взаимодействуют фармакокинетически друг с другом.
Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме. Однако, прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.
Прием зонизамида (в дозе 200-400 мг/сут) в ходе клинической программы совместно с ламотриджином (в дозе 150-500 мг/сут) не приводил к изменению фармакокинетических параметров ламотриджина.
Исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрации в плазме крови других противоэпилептических препаратов. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из связи с белками плазмы крови.
Взаимодействия при сочетанном применение с другими психотропными средствами
Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение AUC (площади под кривой «концентрация-время») ламотриджина глюкуронида.
Оланзапин в дозе 15 мг снижает AUC и Сmax ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет кинетику оланзапина.
Многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг/сут не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг здоровыми добровольцами. При этом отмечалась сонливость: у 12 из 14 пациентов при сочетанном приеме ламотриджина и рисперидона; у 1 из 20 пациентов при приеме только рисперидона; ни у одного пациента при приеме одного ламотриджина.
Ингибирование действия ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, элиминирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, флуоксетин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на метаболизм ламотриджина.
Взаимодействия с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина
Прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводит к снижению AUC и Сmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии.
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов
Период равновесных концентраций ламотриджина в дозе 300 мг не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола – компонента комбинированного орального контрацептива. Отмечается небольшое повышение клиренса второго компонента орального контрацептива – левоноргестрела, что приводило к снижению AUC и Сmax левоноргестрела на 19%и 12% соответственно. Измерение сывороточных ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных концентраций фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) на овуляционную активность яичников не установлено.
Взаимодействия с другими препаратами
Рифампицин повышает клиренс ламотриджина и снижает его период полувыведения благодаря индукции микросомальных ферментов печени, ответственных за глюкуронирование. Больным, принимающим рифампицин в качестве сопутствующей терапии, режим назначения ламотриджина должен соответствовать схеме, рекомендуемой при совместном назначении ламотриджина и средств, индуцирующих глюкуронирование ламотриджина.
При применении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50% концентрации ламотриджина в плазме, возможно, вследствие индукции глюкуронирования. Пациентам, принимающим сопутствующее лечение лопинавиром/ритонавиром, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронирования.
В исследовании у здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и Сmax ламотриджина (в разовой дозе 100 мг) примерно на 32% и 6%, соответственно. Пациентам, принимающим сопутствующее лечение атазанавиром/ритонавиром, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронирования.
Органические катионные переносчики (ОСТ2)
Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин, но не метаболит ламотриджина 2-N-глюкуронид, имеет потенциал ингибирования переноса органических катионов выше, чем у циметидина. Совместное применение ламотриджина с выводимыми почками лекарственными средствами, которые являются субстратами органических катионных переносчиков (например, метформин, габапентин и варениклин) может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме. Клиническая значимость этого четко не определена, тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов.
Особые указания
Кожная сыпь
Имеются данные о развитии нежелательных кожных реакций, которые обычно отмечались в течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином. В большинстве случаев кожные высыпания выражены незначительно и проходят самостоятельно, но вместе с тем иногда отмечались серьезные случаи, требующие госпитализации пациента и отмены приема ламотриджина (например, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла).
Тяжелые кожные реакции у взрослых, принимающих ламотриджин в соответствии с общепринятыми рекомендациями, развиваются с частотой примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). У больных с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 больных.
У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей, больных эпилепсией, составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.
У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому следует принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии.
Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с высокой начальной дозой и превышением скорости повышения доз ламотриджина, а также с совместным применением с вальпроевой кислотой.
Осторожность необходима при назначении пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в 3 раза чаще при назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.
При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть быстро осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, кроме случаев, когда потенциальная польза от применения препарата очевидно превышает возможные риски.
Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, и асептический менингит. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи. При развитии подобных симптомов больной должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, прием ламотриджина следует прекратить.
Риск развития асептического менингита
Сообщалось, что у детей и взрослых, принимающих ламотриджин, имеется повышенный риск развития асептического менингита. Необходимо рекомендовать пациентам немедленно обратиться к врачу, если у них развились симптомы и признаки менингита. Врачам рекомендуется быть внимательными при назначении ламотриджина. В случае появления симптомов менингита и при исключении других факторов развития этого заболевания препарат следует отменить и начать соответствующее лечение.
При отмене препарата в большинстве случаев симптомы менингита исчезли, но у некоторых больных они возобновлялись при повторном назначении ламотриджина. Не следует возобновлять назначение больным, которые прекратили прием препарата в связи с асептическим менингитом, связанным с предшествующим приемом ламотриджина.
Клиническое ухудшение и риск суицида
Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) показал небольшое увеличение суицидального риска. Механизм этого действия неизвестен, и доступные данные не исключают возможность повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.
У пациентов с биполярным расстройством могут отмечаться клиническое ухудшение и/или усугубление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) на фоне приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, а также и без лечения. В этой связи у пациентов, принимающих ламотриджин для лечения биполярного расстройства, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и риск суицида, особенно в начале курса лечения или в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты, у которых было выявлено возникновение в значительной степени суицидальных мыслей до начала терапии, находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения.
Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов, включая появление новых симптомов, и/или появлением суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются.
При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в режим терапии, включая возможность отмены препарата у пациентов, у которых имеется клиническое ухудшение, включая развитие новых симптомов, и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечавшиеся.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина
Прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно двухкратное повышение клиренса ламотриджина, что приводит к снижению его концентрации в плазме. Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более, чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронирования ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерьвз в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина будет проводиться непосредственно перед или в период приема неактивного препарата.
Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.
Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов
Совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (этинилэстрадиол/левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациенток, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.
Дигидрофолатредуктаза
Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность влияния препарата на метаболизм фолатов при его длительном применении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке при длительном применении препарата до 1 года и не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при применении ламотриджина длительностью до 5 лет.
Почечная недостаточность
Однократное назначение ламотриджина больным с конечной стадией почечной недостаточности не выявило значительных изменений концентрации препарата. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении больных с почечной недостаточностью.
Больные, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин
Нельзя назначать Ламитор® больным, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.
Вспомогательное вещество
В состав вспомогательных веществ препарата входит лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать препарат Ламитор®.
Эпилепсия
Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-х недель. В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, мультиорганных нарушений и ДВС-синдрома, иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении больных ламотриджином.
Биполярные расстройства
Дети и подростки младше 18 лет
Лечение антидепрессантами связано с увеличением рисков суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большой депрессией и другими психическими нарушениями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами
В период применения препарата рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки 25, 50, 100 мг. По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и ПВХ пленки. По 3 или 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Срок годности
3 года
Не применять по истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Торрент Фармасьютикалс Лтд.
Торрент Хаус, Офф Ашрам Роуд, Ахмедабад 380 009, Индия
Адрес места производства:
Торрент Фармасьютикалс Лтд.
Индрад-382721, Дист. Мехсана, Индия
или
Торрент Фармасьютикалс Лтд.
Вилладж: Бхуд и Макхну Мажра, Техсил:
Бадди-173205, Дист.: Солан. (Х.П.), Индия
За дополнительной информацией обращаться:
Представительство фирмы «Торрент Фармасьютикалс Лтд.»: г. Москва
117418 ул. Новочеремушкинская, д. 61