Левосимендан-натив - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-004348
Торговое наименование препарата
Левосимендан-натив
Международное непатентованное наименование
Левосимендан
Лекарственная форма
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав
На 1 мл:| Наименование компонента | Количество, мг |
| Действующее вещество: |
|
| Левосимендан | 2,5 |
| Вспомогательные вещества: |
|
| Повидон | 10,0 |
| Лимонная кислота безводная | 2,0 |
| Спирт этиловый абсолютированный | 785,0 |
Описание
Прозрачный раствор от желтого или оранжево-желтого до коричневато-оранжевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Кардиотоническое средство негликозидной структуры
Код АТХ
C01CX
Фармакодинамика:
Левосимендан повышает чувствительность к кальцию сократительных белков, связываясь с тропонином С миокарда (связывание зависит от кальция), увеличивает силу сердечных сокращений, открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов и индуцирует расширение артерий, в том числе коронарных, и вен.
In vitro продемонстрирована селективная ингибирующая активность левосимендана в отношении фосфодиэстеразы III. Значение этого эффекта при применении левосимендана в терапевтических концентрациях не установлено.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью положительное кальций зависимое инотропное и вазодилатирующее действие левосимендана приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению преднагрузки и постнагрузки, не ухудшая диастолическую функцию.
Левосимендан активирует ишемизированный миокард у пациентов после чрескожной транслюминальной ангиопластики коронарных артерий или тромболизиса.
Изучения гемодинамики у здоровых добровольцев и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект нагрузочной дозы (3 мкг/кг массы тела) и длительной инфузии (0,05-0,2 мкг/кг массы тела за 1 минуту). Левосимендан повышает сердечный выброс, ударный объем, увеличивает фракцию выброса и частоту сердечных сокращений (ЧСС), снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), давление заклинивания в капиллярах легких, давление в правом предсердии и общее периферическое сосудистое сопротивление.
При введении левосимендана в рекомендуемой дозе образуется один активный метаболит, который дает сходные с левосименданом гемодинамические эффекты. Они сохраняются в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана.
Инфузия левосимендана вызывает увеличение коронарного кровотока у пациентов, перенесших вмешательство на коронарных артериях, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты не сопровождаются значительным увеличением потребления миокардом кислорода.
Значительно снижает содержание эндотелина 1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
При соблюдении рекомендованной скорости введения левосимендан не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови.
Применение левосимендана в сочетании со стандартной терапией (за исключением внутривенного введения милринона) у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка ≤35% и одышкой в покое, показало, в большинстве случаев, улучшение, у меньшего числа пациентов состояние ухудшилось. У пациентов наблюдалось незначительное увеличение частоты смертности на 90 день по сравнению с плацебо (15% и 12% соответственно).
Показано, что исходный уровень систолического АД < 100 мм рт. ст. или диастолического АД < 60 мм рт. ст. повышают риск смертности.
Фармакокинетика:
Фармакокинетика левосимендана в терапевтических дозах от 0,05 до 0,2 мкг/кг/мин является линейной.
Всасывание и распределение
Объем распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами.
Связывание активных метаболитов (OR-1855 и OR-1896) с белками плазмы крови - 39% и 42% соответственно.
Метаболизм
Левосимендан в основном метаболизируется путем конъюгирования с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и конъюгатами цистеина. Только около 5% дозы левосимендана метаболизируется в тонком кишечнике путем окисления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции в системный кровоток биотрансформируется в плазме крови под действием N-ацетилтрансферазы до активного метаболита OR-1896. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. У "быстрых ацетиляторов" концентрации метаболита OR-1896 несколько выше, чем у "медленных". Однако это не отражается на клинически значимых гемодинамических эффектах левосимендана в рекомендуемых дозах.
В системном кровотоке в значительных количествах определяются только 2 метаболита - OR-1855 и OR-1896. У "медленных ацетиляторов" преобладает OR-1855, а у "быстрых" - OR-1896. Однако суммарное количество этих метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковые у "быстрых" и "медленных ацетиляторов". Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7-9 суток после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).
In vitro левосимендан и метаболиты OR-1855 и OR-1896 в концентрации, создающейся при применении рекомендуемых доз левосимендана, не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Левосимендан не ингибирует CYP1A1, а его метаболизм не нарушается под воздействием CYP3A ингибиторов.
Выведение
Клиренс левосимендана составляет около 3,0 мл/мин/кг, а период полувыведения (Т1/2) - около 1 часа. Более 95% дозы левосимендана выводится в течение 1 недели в виде неактивных метаболитов. Незначительная часть дозы (< 0,05%) выводится почками в неизмененном виде. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно, их период Т1/2
около 75-80 часов. Концентрации OR-1855 и OR-1896 в плазме крови достигают максимума примерно через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно почками.
Фармакокинетика у отдельных групп патентов
При популяционном анализе не выявлено, что возраст, этническая принадлежность или пол влияют на фармакокинетику левосимендана. Однако объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при циррозе печени фармакокинетика левосимендана и его связывание с белками плазмы крови не отличаются от таковых у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика левосимендана и метаболитов OR-1855 и OR-1896 одинакова у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), за исключением того, что период полувыведения этих метаболитов несколько удлиняется при печеночной недостаточности средней степени тяжести.
Пациенты с нарушениями функции почек
Фармакокинетика левосимендана сходна у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени фармакокинетические показатели могут быть несколько снижены. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у тех, которые находятся на гемодиализе, свободная фракция левосимендана слегка повышена, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) метаболитов OR-1855 и OR-1896 выше на 170%.
Предполагается, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести оказывает меньшее влияние на фармакокинетику метаболитов OR-1855 и OR-1896. Левосимендан не выводится при гемодиализе. Хотя метаболиты OR-1855 и OR-1896 выводятся при гемодиализе, их клиренс низкий (приблизительно 8-23 мл/мин).
Дети
Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика левосимендана после однократного введения у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) сходна с таковой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась. Левосимендан не следует применять у детей.
Показания:
Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) при неэффективности стандартной терапии и необходимости в инотропной терапии.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к левосимендану или другим компонентам препарата;
- механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков;
- выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
- выраженная печеночная недостаточность (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пью);
- выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
- выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин);
- желудочковая тахикардия по типу "пируэт" в анамнезе;
- возраст до 18 лет;
- нескорректированная гипокалиемия;
- нескорректированная гиповолемия;
- период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Почечная и печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, тахикардия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий с высокой частотой сокращения желудочков, потенциально опасные для жизни аритмии, сопутствующая ишемия миокарда, анемия, гипокалиемия, удлинение интервала QT независимо от этиологии, одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, ишемическая болезнь сердца, беременность.
Нет достаточного опыта повторного применения левосимендана, а также опыта применения при сердечной недостаточности после хирургических вмешательств, при тяжелой хронической сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца, в сочетании с вазоактивными лекарственными средствами, включая лекарственные средства с инотропным эффектом (кроме дигоксина).
Нет данных по применению левосимендана при кардиогенном шоке, рестриктивной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, тяжелой недостаточности митрального клапана, разрыве миокарда, тампонаде сердца, остром инфаркте миокарда правого желудочка.
Беременность и лактация:
Опыта применения левосимендана у беременных женщин нет. В связи с этим левосимендан у беременных женщин можно применять только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода и/или ребенка.
Сведений о выведении левосимендана с грудным молоком нет. Женщины не должны кормить грудью при применении и в течение 14 дней после инфузии левосимендана.
Способ применения и дозы:
Только для применения в стационаре!
Препарат Левосимендан-натив 2,5 мг/мл следует применять только в разведенном виде!
Приготовление раствора для инфузии и скорость инфузии
Чтобы приготовить раствор для инфузии 0,05 мг/мл, следует 10 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл развести в 500 мл 5 % раствора декстрозы (глюкозы).
В таблице 1 приведена скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,05 мг/мл раствора левосимендана в зависимости от массы тела.
Таблица 1.
|
Масса тела (кг) |
Скорость инфузии нагрузочной дозы в течение 10 минут (мл/ч) |
Скорость непрерывной инфузии (мл/ч) | |||
|
6 мкг/кг |
12 мкг/кг |
0,05 мкг/кг/мин |
0,1 мкг/кг/мин |
0,2 мкг/кг/мин | |
|
40 |
29 |
58 |
2 |
5 |
10 |
|
50 |
36 |
72 |
3 |
6 |
12 |
|
60 |
43 |
86 |
4 |
7 |
14 |
|
70 |
50 |
101 |
4 |
8 |
17 |
|
80 |
58 |
115 |
5 |
10 |
19 |
|
90 |
65 |
130 |
5 |
11 |
22 |
|
100 |
72 |
144 |
6 |
12 |
24 |
|
100 |
79 |
158 |
7 |
13 |
26 |
|
120 |
86 |
173 |
7 |
14 |
29 |
Чтобы приготовить раствор для инфузии 0,025 мг/мл, следует 5 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл развести в 500 мл 5 % раствора декстрозы (глюкозы).
В таблице 2 приведена скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,025 мг/мл левосимендана в зависимости от массы тела.
Таблица 2.
|
Масса тела (кг) |
Скорость инфузии нагрузочной дозы в течение 10 минут (мл/ч) |
Скорость непрерывной инфузии (мл/ч) | |||
|
6 мкг/кг |
12 мкг/кг |
0,05 мкг/кг/мин |
0,1 мкг/кг/мин |
0,2 мкг/кг/мин | |
|
40 |
58 |
115 |
5 |
10 |
19 |
|
50 |
72 |
144 |
6 |
12 |
24 |
|
60 |
86 |
173 |
7 |
14 |
29 |
|
70 |
101 |
202 |
8 |
17 |
34 |
|
80 |
115 |
230 |
10 |
19 |
38 |
|
90 |
130 |
259 |
11 |
22 |
43 |
|
100 |
144 |
288 |
12 |
24 |
48 |
|
100 |
158 |
317 |
13 |
26 |
53 |
|
120 |
173 |
346 |
14 |
29 |
58 |
Препарат Левосимендан-натив 2,5 мг/мл предназначен только для однократного применения!
Перед инфузией разведенный раствор, как и другие лекарственные средства для парентерального применения, следует проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета.
При хранении цвет концентрата может измениться на оранжевый, что не сопровождается снижением активности препарата.
Инфузию можно проводить через периферические или центральные вены.
Дозу и длительность лечения подбирают индивидуально с учетом клинического состояния пациента и терапевтического эффекта.
Лечение начинают с нагрузочной дозы 6-12 мкг/кг, которую вводят в течение 10 минут (см. таблицы 1 и 2). Затем проводят непрерывную инфузию со скоростью 0,1 мкг/кг/мин.
Более низкая доза 6 мкг/кг рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующую внутривенную терапию вазодилататорами и/или инотропными лекарственными средствами.
Назначение более высокой нагрузочной дозы 12 мкг/кг будет сопровождаться более сильным гемодинамическим эффектом, но при этом не исключено, что частота преходящих нежелательных реакций также увеличится.
Реакцию пациента на терапию оценивают при введении нагрузочной дозы или в течение 30-60 минут после корректировки дозы или в зависимости от клинической картины.
При выраженных изменениях показателей гемодинамики (артериальная гипотензия, тахикардия) следует снизить скорость инфузии до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить инфузию. При хорошей переносимости начальной дозы и необходимости в более выраженном гемодинамическом эффекте скорость инфузии можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.
Рекомендуемая длительность инфузии составляет 24 часа.
После прекращения инфузии левосимендана признаков развития толерантности или синдрома "отмены" не выявлено. Гемодинамические эффекты наблюдаются в течение, по крайней мере, 24 часов и могут сохраняться в течение 9 дней после завершения 24-часовой инфузии.
Пациенты пожилого и старшего возрастов
Коррекции дозы у пациентов пожилого и старшего возрастов не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек
Препарат Левосимендан-натив следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Его не следует вводить пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особые указания").
Пациенты с нарушениями функции печени
Препарат Левосимендан-натив следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) или средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести, однако коррекции дозы не требуется. Препарат не следует вводить пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особые указания").
Дети
Препарат Левосимендан-натив не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особые указания").
Совместимость
Опыт повторных инфузий левосимендана и его применения в комбинации с другими инотропными лекарственными средствами (за исключением дигоксина) ограничен.
Одновременно с левосименданом можно вводить:
- фуросемид 10 мг/мл;
- дигоксин 0,25 мг/мл;
- нитроглицерин 0,1 мг/мл.
Побочные эффекты:
Перечисленные ниже побочные эффекты, отмеченные при применении левосимендана, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия.
Нарушения психики: часто - бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.
Нарушения со стороны сердца: очень часто - фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия. Сообщалось о случаях возникновения фибрилляции желудочков.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипотензия вплоть до выраженной.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, запор, диарея, рвота.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение концентрации гемоглобина.
Передозировка:
Симптомы: выраженное снижение артериального давления и тахикардия, увеличение содержания в крови активного метаболита, возможно удлинение интервала QT.
Лечение: при выраженном снижении АД возможно применение вазопрессорных лекарственных средств: допамин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и эпинефрин (адреналин) после операций на сердце.
Резкое снижение давления заполнения желудочков сердца может ограничить эффект левосимендана; с целью восстановления давления показано парентеральное введение жидкости.
Необходимо проводить постоянный ЭКГ-контроль, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивное мониторирование показателей гемодинамики.
Взаимодействие:
Левосимендан следует применять с осторожностью в сочетании с внутривенными вазодилататорами вследствие возможного повышения риска артериальной гипотензии.
Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что левосимендан не должен взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов цитохрома Р450 (CYP), благодаря низкой аффинности к различным изоферментам CYP.
При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено признаков взаимодействия между дигоксином и левосименданом.
Левосимендан может применяться у пациентов, получающих β-адреноблокаторы, что не отражается на эффективности лечения.
Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев вызывало значительное усиление ортостатической гипотензии.
Несовместимость
Препарат Левосимендан-натив нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворами, за исключением перечисленных в разделе "Способ применения и дозы".
Особые указания:
Препарат Левосимендан-натив может применяться только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для контроля за жизненно важными функциями и имеющего медицинский персонал с опытом работы с инотропными лекарственными средствами.
Препарат Левосимендан-натив можно применять, если не истек срок годности, а хранение проводилось в соответствии с инструкцией по применению.
Первоначальный гемодинамический эффект левосимендана заключается в снижении систолического и диастолического АД, поэтому он должен применяться с осторожностью у пациентов с исходно низким систолическим и диастолическим АД или со склонностью к артериальной гипотензии. Для этих пациентов рекомендуется применение низких доз левосимендана.
Необходимо подбирать дозу, скорость введения и длительность терапии в зависимости от состояния пациента и его ответа на терапию.
Выраженную гиповолемию необходимо устранить до проведения инфузии препарата Левосимендан-натив. Если наблюдаются значительные изменения или колебания АД и ЧСС, то необходимо снизить скорость инфузии или прекратить инфузию.
Гемодинамические эффекты обычно наблюдаются в течение 7-10 суток. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Неинвазивное мониторирование рекомендуется продолжать в течение, по крайней мере, 4-5 суток после прекращения инфузии до тех пор, пока вновь не начнет повышаться АД после периода его максимального снижения. Период контроля может быть длительнее 5 суток, если продолжается снижение АД, но может быть и менее 5 суток, если состояние пациента стабилизировалось.
Инфузию препарата Левосимендан-натив следует проводить с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек или печени легкой или средней степени тяжести. Имеющиеся данные о выведении активных метаболитов при нарушениях функции почек недостаточны.
Нарушения функции почек и печени могут привести к увеличению концентрации активных метаболитов и более выраженным и стойким гемодинамическим эффектам. Следует проводить наблюдение за функциональным состоянием печени и почек в течение не менее 5 суток после окончания инфузии.
Во время лечения целесообразно проводить непрерывный контроль ЭКГ, АД и ЧСС и измерять диурез в течение, по крайней мере, 3 суток после прекращения инфузии или до стабилизации состояния пациента.
Инфузия препарата Левосимендан-натив может вызвать снижение концентрации калия в плазме крови, поэтому перед инфузией следует устранить гипокалиемию и контролировать концентрацию калия в плазме крови во время лечения.
Инфузии левосимендана, как и других лекарственных средств, предназначенных для лечения хронической сердечной недостаточности, могут сопровождаться снижением концентрации гемоглобина и гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.
Инфузию препарата Левосимендан-натив следует проводить осторожно у пациентов с тахикардией или тахисистолической формой фибрилляции предсердий или потенциально опасными для жизни аритмиями.
Опыт повторного применения левосимендана, применения левосимендана при сердечной недостаточности после хирургического вмешательства и при тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца, ограничен.
Опыт применения инотропных средств (исключая дигоксин) одновременно с левосименданом также недостаточен.
В каждом индивидуальном случае необходимо оценивать пользу и риск назначения подобных лекарственных средств.
Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучено.
Инфузию препарата Левосимендан-натив следует проводить под постоянным контролем ЭКГ у пациентов с сохраняющейся ишемией миокарда и увеличенным интервалом QT независимо от этиологии или при одновременном применении других лекарственных средств, которые вызывают удлинение интервала QT.
Информация о применении левосимендана отсутствует при следующих заболеваниях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт миокарда правого желудочка.
Опыт применения левосимендана у детей и подростков в возрасте до 18 лет ограничен, поэтому его не следует применять у пациентов до 18 лет.
Готовый раствор
Хотя приготовленный раствор препарата Левосимендан-натив сохраняет стабильность в течение 24 часов при температуре 25 °С, его следует вводить сразу после приготовления. Если раствор сразу не был использован, то медицинский персонал отвечает за длительность и условия его хранения. В любом случае длительность хранения готового раствора не должна превышать 24 часа.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии неотложного состояния.
Форма выпуска/дозировка:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2,5 мг/мл.
Упаковка:
По 5 или 10 мл раствора во флаконы из бесцветного стекла первого гидролитического класса, герметично укупоренные пробками из резины, закрытые колпачками алюминиевопластиковыми.
По 1, 4, 10 флаконов вместе с равным количеством инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью "Натива" (ООО "Натива"), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО "Натива"