Лорамил - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-005286
Торговое наименование препарата
Лорамил
Международное непатентованное наименование
Хлорамбуцил
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
На 1 таблетку:
Действующее вещество: хлорамбуцил 2,0 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 65,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 29,00 мг, коповидон - 2,7 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,30 мг, кислота стеариновая - 1,00 мг.
Пленочная оболочка: гипромеллоза Е15 - 1,80 мг, титана диоксид - 0,21 мг, макрогол 400 - 0,24 мг, краситель железа оксид желтый - 0,60 мг, краситель железа оксид красный - 0,16 мг.
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - алкилирующее соединение
Код АТХ
L01AA02
Фармакодинамика:
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент.
Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Вах).
Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом - ипритом фенилуксусной кислоты.
Механизм развития устойчивости
Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК.
Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 и АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2).
Фармакокинетика:
Всасывание
Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15-30 минут после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10-200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100%.
Максимальные плазменные концентрации (492 ± 160 нг/мл) достигаются через 0,25-2ч после приема.
Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4 кратный разброс показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.
Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. Прием пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации Сmах более чем на 100%, снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50% и уменьшает среднюю AUC(0-∞) примерно на 27%.
Распределение
Объем распределения хлорамбуцила составляет около 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98%), а также ковалентно связывается с эритроцитами.
Метаболизм
Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (МФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью.
Хлорамбуцил и МФК in vivo разрушаются с образованием моно- и дигидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.
После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (Сmах), составила 306±73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.
Выведение
Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3-1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1% введенной дозы каждого из веществ, а остальная часто дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.
Показания:
- Лимфомогранулематоз (болезнь Ходжкина)
- злокачественные лимфомы (в т. ч. лимфосаркома)
- хронический лимфолейкоз
- макроглобулинемии Вальденстрема
Противопоказания:
- Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
- беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Угнетение функции костного мозга (выраженная лейкопения, тромбоцитопения, анемия); ветряная оспа (в настоящее врем или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), тяжелые заболевания печении почек.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Способ применения и дозы:
Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования препарата.
Лорамил является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов. Препарат Лорамил следует принимать внутрь, ежедневно на голодный желудок (за час до еды или через 3 часа после еды).
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
Взрослые
В виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания препарат Лорамил применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель.
Лорамил обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы.
Хлорамбуцил используется в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами терапии.
Дети
Лорамил может применяться для лечения болезни Ходжкина у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.
Неходжкинские лимфомы
Взрослые
В виде монотерапии Лорамил обычно применяют первоначально в дозе 0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.
Хлорамбуцил применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии.
У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией.
Дети
Лорамил может применяться дли лечения неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.
Хронический лимфолейкоз
Взрослые
Лечение хлорамбуцилом обычно начинают после того, как у пациента появились симптомы заболевания, или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определенных по картине периферической крови. Начальная доза препарата Лорамил составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки.
У некоторых пациентов, обычно после примерно двух лет лечения, количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня, размеры селезенки и лимфатических узлов нормализуются, и процентная доля лимфоцитов в костном мозге снижается до значения менее 20%.
Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном, и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом. При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приемом хлорамбуцила не наблюдалось значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Взрослые
Хлорамбуцил является одним из вариантов лечения при этом заболевании.
Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно до возникновения лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного срока.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени, при тяжелых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лорамил. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предположить конкретные рекомендации по коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста
Никаких целевых исследований относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводилось. Тем не менее, рекомендован мониторинг функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции. Несмотря на то, что в клиническом опыте не было выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста, следует осторожно титровать дозу препарату пожилых пациентов. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.
Побочные эффекты:
Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100) редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
|
Система организма |
Нежелательные побочные реакции | |
|
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) |
Часто |
Острые вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга1 |
|
Часто |
Анемия | |
|
Очень редко |
Необратимая недостаточность костного мозга | |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Редко |
Реакции гиперчувствительности, такие как крапивница и ангионевротический отек после первого или последующих приемов (см. "Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки") |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Судороги у детей с нефротическим синдромом |
|
Редко |
Парциальные и/или генерализированные судороги2 у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс- терапии хлорамбуцилом | |
|
Очень редко |
Двигательные расстройства, включая тремор, мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог; периферическая нейропатия | |
|
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
Очень редко |
Интерстициальный фиброз легких3, интерстициальная пневмония |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто |
Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и язвенный стоматит |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (гепатобилиарной системы) |
Редко |
Гепатотоксичность, желтуха |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Нечасто |
Сыпь |
|
Редко |
Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз4 (см. "Нарушения со стороны иммунной системы") | |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Очень редко |
Асептический цистит |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Неизвестна |
Аменорея, азооспермия |
|
Общие расстройства и реакции в месте введения |
Редко |
Лихорадка |
1 Несмотря на то, что подавление функции костного мозга возникает часто, эти изменения, как правило, обратимы, если хлорамбуцил достаточно быстро отменен.
2 Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениями.
3 Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза легких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз легких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.
4 Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьезных осложнений, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Передозировка:
Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.
Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.
Взаимодействие:
Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. раздел "Особые указания").
Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo, однако клиническое значение этих данных не определено.
Особые указания:
Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуется.
Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.
Безопасное обращение с таблетками хлорамбуцила
При использовании препарата Лорамил следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лорамил с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено.
Наблюдение
Поскольку Лорамил может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.
При применении в терапевтических дозах Лорамил угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.
Нет необходимости прекращать прием препарата Лорамил при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.
Лорамил не следует назначать пациентам недавно подвергшимся лучевой терапии или получавшим лечение цитостатическими препаратами.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лорамил не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лорамил, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лорамил, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.
Мутагенность и канцерогенность
Было показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромасомные повреждения у человека.
Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодисплатический синдром), особенно после длительного лечения (см. раздел "Побочное действие").
При сравнении больных раком яичников, получавших и не получавших алкилирующие цитотоксические препараты, было показано, что применение алкилирующих цитотоксических препаратов, в том числе хлорамбуцила, значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза.
Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов, получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы.
При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.
Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Нет данных о влиянии препарата Лорамил на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 25, 50, 75 или 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
По 3 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку
От 2 до 100 банок с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Акционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд"), г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
АО "Фармасинтез-Норд"