Лориста НД - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛСР-002031/08-230617

Торговое наименование: Лориста^® НД

Международное непатентованное или группировочное наименование:
гидрохлоротиазид + лозартан

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав (на 1 таблетку)
ЯДРО
Действующие вещества: гидрохлоротиазид 25,00 мг, лозартан калия 100,00 мг
Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат
Оболочка пленочная:
гипромеллоза, макрогол - 4000, краситель хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид (Е171), тальк

Описание
Овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: гипотензивное комбинированное средство (ангиотензина II рецепторов антагонист [АРА II] + диуретик)

Код ATX: C09DA01

Фармакологические свойства

Механизм действия

Препарат Лориста^® НД

Компоненты препарата Лориста^® НД оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая уровень артериального давления (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Считается, что данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может способствовать снижению потери калия, связанной с приемом диуретика.

Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан
Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.

Лозартан - селективный антагонист AT]-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT]-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1- рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан 1,7 %, плацебо 1,9 %), не имеют отношения к действию лозартана.

Гидрохлоротиазид
Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальный уровень АД.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната. При приеме внутрь диуретический эффект развивается в течение 2 часов, достигает максимума в среднем через 4 часа и продолжается от 6 до 12 часов.

Фармакодинамика
Препарат Лориста^® НД является комбинированным препаратом лозартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка лозартан, в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития инсульта и инфаркта миокарда, а также показателя сердечно-сосудистой смертности у данной категории пациентов.

Лозартан
Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению АРП. Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с АГ лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Сmах лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются АРА II, они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с АГ, протеинурией (не менее 2 г/24 часа), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузальном периоде с АГ, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с АГ лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений сывороточной концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.

В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффекты лозартана в дозах 2,5 мг/сут, 10 мг/сут, 25 мг/сут и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 мг/сут и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение общего периферического сосудистого сопротивления, среднего системного АД и частоты сердечных сокращений. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид
Тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным эффектом, действие которого развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 часа, достигает максимума через 4 часа и продолжается 6- 12 часов. Максимальный антигипертензивный эффект наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Фармакокинетика

Всасывание

Лозартан
При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33 %.
Средние Сmах лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и через 3-4 часа, соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение
Лозартан
Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный (но не гематоэнцефалический) барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм
Лозартан
Примерно 14% дозы лозартана при внутривенном введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (¹⁴С лозартана) радиоактивность циркулирующей плазмы крови, прежде всего, обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1 % пациентов, участвовавших в исследовании.

Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение
Лозартан
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6 % дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 и 6-9 часов, соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С лозартана у мужчин около 35 % радиоактивности обнаруживается в моче и 58 % - в кале. После внутривенного введения ¹⁴С лозартана у мужчин примерно 43 % радиоактивности обнаруживается в моче и 50 % - в кале.

Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При контроле концентрации препарата в плазме крови в течение как минимум 24 часов период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 часов. Не менее 61 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Лозартан + гидрохлоротиазид
Пациенты пожилого возраста
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с АГ значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов с АГ.

Лозартан
Пол
Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени
При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек
Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Показания к применению

• Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
• Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного препарата.
• Повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида.
• Анурия.
• Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин).
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
• Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, т. к. в состав препарата Лориста^® НД входит лактоза.

С осторожностью
Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения), аортальный или митральный стенозы, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), сердечная недостаточность с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью, сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями, ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания, первичный гиперальдостеронизм, ангионевротический отек в анамнезе, острый приступ миопии и закрытоугольной глаукомы (по гидрохлоротиазиду). У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) может развиться симптоматическая артериальная гипотензия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Лекарственные препараты, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности препарат Лориста^® НД должен быть сразу отменен.

Хотя нет опыта применения препарата Лориста^® НД у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во втором триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лориста^® НД применяется во втором или третьем триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в первом триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае, если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лориста^® НД, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Лориста^® НД во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется, поскольку подвергает мать и плод опасности, а именно развитию эмбриональной желтухи и желтухи новорожденных, тромбоцитопении и других возможных нежелательных реакций, которые наблюдались у взрослых пациентов. Диуретики не предупреждают развитие токсикоза беременных, и нет достоверных доказательств, что они эффективны при лечении токсикоза беременных.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Тиазиды выделяются с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата Лориста^® НД с учетом необходимости его приема для матери.

Способ применения и дозы

^®
Препарат Лориста^® НД принимается внутрь вне зависимости от времени приема пищи 1 раз в сутки.
Препарат Лориста^® НД можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия
1 таблетка препарата Лориста^® НД 1 раз в сутки. Препарат Лориста^® НД назначают при отсутствии адекватного терапевтического эффекта на фоне применения комбинации гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг и лозартана в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 2-4 недель. Максимальная доза - 1 таблетка препарата Лориста^® НД 1 раз в сутки.

Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка
1 таблетка препарата Лориста^® НД 1 раз в сутки. Препарат Лориста^® НД назначают пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне применения комбинации гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг и лозартана в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов
Применение у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе
Препарат Лориста^® НД не должен применяться для начальной терапии у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Препарат Лориста^® НД не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на гемодиализе. Препарат Лориста^® НД не должен применяться у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пациентов со сниженным ОЦК
Препарат Лориста^® НД не должен применяться для начальной терапии у пациентов со сниженным ОЦК.

Применение у пациентов с нарушением функции печени
Препарат Лориста^® НД противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пациентов пожилого возраста
Препарат Лориста^® НД не должен применяться для начальной терапии у пациентов пожилого возраста.

Побочное действие

В клинических исследованиях с препаратами комбинации гидрохлоротиазид + лозартан не наблюдалось нежелательных реакций, специфичных для данной комбинации. Нежелательные реакции ограничивались теми, о которых уже сообщалось при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности. Суммарная частота нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении данной комбинации, была сопоставима с таковой при применении плацебо. Частота отмены терапии была также сопоставима с таковой у пациентов, принимавших плацебо.

В целом лечение комбинацией гидрохлоротиазид + лозартан переносилось хорошо. В большинстве случаев нежелательные реакции были легкими, носили преходящий характер и не требовали отмены терапии.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении АГ головокружение было единственной связанной с приемом препарата нежелательной реакцией, частота которой превышала таковую при приеме плацебо больше чем на 1 %. Как было показано в контролируемых клинических исследованиях, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом в целом хорошо переносится у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями были системное и несистемное головокружение, слабость/повышенная утомляемость. В ходе пострегистрационного применения данной комбинации, проведенных клинических исследований и/или пострегистрационного применения отдельных активных компонентов комбинации сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, анемия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, ангионевротический отек, в том числе отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, принимавших лозартан, наблюдались редко (≥0,01% и <0,1 % случаев), у некоторых из этих пациентов имелись указания на развитие ангионевротического отека в анамнезе при применении других лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, нарушения баланса электролитов крови, в том числе гипонатриемия и гипокалиемия.

Нарушения психики: бессонница, беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль, мигрень, парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: ксантопсия, преходящее нарушение фокусировки зрения.

Нарушения со стороны сердца: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: дозозависимые ортостатические эффекты, некротический ангиит (васкулит), кожный васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, заложенность носа, фарингит, нарушения со стороны носовых пазух (синусит), инфекции верхних дыхательных путей, респираторный дистресс-синдром взрослых (включая пневмонит и отек легких).

Нарушения со стороны пищеварительной системы: диспепсия, боль в животе, эзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечная колика, диарея, запор, тошнота, рвота, панкреатит, сиаладенит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, пурпура (в том числе пурпура Шенлейн-Геноха), токсический эпидермальный некролиз, крапивница, эритродермия, фотосенсибилизация, волчаночноподобный синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в спине, мышечные судороги, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: глюкозурия, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди, отеки, недомогание, лихорадка, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: нарушения функции печени (редко повышение активности аланинаминотрансферазы в плазме крови).

Лабораторные показатели
В контролируемых клинических исследованиях на фоне приема комбинации гидрохлоротиазид + лозартан редко наблюдались клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей. Гиперкалиемия (калий сыворотки крови > 5,5 мэкв/л) наблюдалась у 0,7 % пациентов, однако в данных исследованиях не было необходимости отмены комбинации гидрохлоротиазид + лозартан из-за возникновения гиперкалиемии. Повышение активности аланинаминотрансферазы в плазме крови наблюдалось редко и обычно возвращалось к норме после отмены терапии.

Передозировка
Нет данных о специфическом лечении передозировки комбинацией гидрохлоротиазид + лозартан. Лечение является симптоматическим и поддерживающим. Прием препарата Лориста^® НД должен быть прекращен, а пациент подлежит наблюдению. В случае если препарат принят недавно, рекомендуется провокация рвоты, а также устранение обезвоживания, водно-электролитных нарушений, печеночной комы и снижение АД стандартными методами.

Лозартан
Сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки выраженное снижение АД и тахикардия, брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае развития симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия.
Лечение: симптоматическая терапия.
Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид
Наиболее частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.
Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лозартан
В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, и фенобарбиталом. Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови. В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 ЗА4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь. Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 ЗА4.

Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в плазме крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Лориста^® НД и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Препарат Лориста^® НД не должен применяться одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения препарата Лориста^® НД и алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин).

Гидрохлоротиазид
При одновременном применении с гидрохлоротиазидом перечисленных далее лекарственных средств описаны следующие эффекты.

Этанол, барбитураты и наркотические анальгетики: могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин): может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Другие гипотензивные средства: аддитивный эффект.

Колестирамин и колестипол: в присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85 % и 43 %, соответственно.

Кортикостероиды, кортикотропин или глицирризииовая кислота (содержится в корне солодки): выраженное снижение электролитов в плазме крови, в частности, риск развития гипокалиемии.

Прессорные амины (например, эпинефрин): возможно снижение выраженности ответа на введение прессорных аминов, но не исключающее возможность их одновременного применения.

Миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин): возможно усиление эффекта миорелаксантов.

Литий: диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития. Не рекомендуется их одновременное применение. До назначения препаратов лития обратитесь к инструкции по их применению.

НПВП (вкчючая ингибиторы ЦОГ-2): у некоторых пациентов НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получавших терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, лечение АРА II или ингибиторами АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы. Поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек.

Влияние препарата на результаты лабораторных исследований
В связи с влиянием тиазидных диуретиков на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания
Препарат Лориста^® НД
Реакции гиперчувствительности
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходим контроль применения препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Нарушения функции почек и печени
Препарат Лориста^® НД противопоказан для применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и тяжелыми нарушениями функции почек (КК не более 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Эмбриотоксичность
Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При диагностировании беременности препарат Лориста^® НД должен быть сразу отменен (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Лозартан
Артериальная гипотензия и снижение ОЦК
У пациентов со сниженным ОЦК или содержанием натрия в плазме крови, развившихся по причине интенсивной терапии диуретиками, диеты с ограничением поваренной соли, диареи или рвоты, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата Лориста^® НД. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения препарата Лориста^® НД.

Нарушение водно-электролитного баланса
Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. Необходим тщательный контроль содержания калия в плазме крови или КК, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и КК 30-50 мл/мин.

Во время лечения препаратом Лористак НД не рекомендуется принимать калийсберегающие диуретики, препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли.

Аортальный или митральный стенозы, ГОКМП
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозом или ГОКМП.

ИБС и цереброваскулярные заболевания
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку выраженное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острой почечной недостаточности.

Первичный гиперальдостеронизм
Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение препарата Лориста^® НД не рекомендуется у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени
Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с легким или умеренным нарушениями функции печени в анамнезе препарат Лориста^® НД следует назначать с осторожностью. Отсутствует опыт
применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому препарат Лориста^® НД не должен применяться у данной группы пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек
Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения.

Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан следует применять с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Гидрохлоротиазид
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса
При применении гипотензивных средств у некоторых пациентов может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациенты должны наблюдаться с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться на фоне сопутствующей диареи или рвоты. У таких пациентов необходим регулярный контроль содержания электролитов в сыворотке крови. У пациентов с отеками может наблюдаться дилюционная гипонатриемия в жаркую погоду.

Метаболические и эндокринные эффекты
Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в том числе и инсулина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Тиазиды могут снижать выведение кальция почками и вызывать кратковременное и незначительное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция их применение может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез, поэтому перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуретик должен быть отменен. Повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов прием тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан уменьшает сывороточную концентрацию мочевой кислоты, его одновременное применение с гидрохлоротиазидом снижает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Нарушение функции печени
Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку это может привести к развитию внутрипеченочного холестаза, а незначительные изменения водно- электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы.
Препарат Лориста^® НД противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома
Гидрохлоротиазид, являясь производным сульфонамида, может вызывать идиосинкратическую реакцию в виде острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомами этих нарушений являются неожиданное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые в типичных случаях возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Если не проводится терапия, острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что, если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы можно отнести сведения об аллергии к сульфонамидам или пенициллину в анамнезе.

Другие эффекты
У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут возникать даже при отсутствии в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы. Сообщалось о рецидивах или усугублении тяжести течения системной красной волчанки у пациентов, принимавших тиазидные диуретики.

Особые группы пациентов
Раса
Анализ данных всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению влияния лозартана на снижение частоты развития основного составного критерия оценки исследования у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (n = 9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать риск развития инсульта и инфаркта миокарда, а также уменьшать показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (на 13,0 %, р = 0,021) не распространяется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. В данном исследовании лозартан по сравнению с атенололом уменьшал показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка всех рас, кроме негроидной (n = 8660, р = 0,003). Однако в данном исследовании пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития основного составного критерия оценки исследования (то есть меньшую комбинированную частоту развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавшими лозартан (р = 0,03).

Дети и подростки
Эффективность и безопасность применения комбинации гидрохлоротиазид + лозартан у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат Лориста^® НД во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности препарата Лориста^® НД у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует соблюдать осторожность из-за возможности развития головокружения или слабости (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 100 мг.
По 7, 10 или 14 таблеток в блистер (контурную ячейковую упаковку) из комбинированного материала ПВХ/ПВДХ/ - фольги алюминиевой. По 2, 4, 8, 12 или 14 блистеров (контурных ячейковых упаковок) по 7 таблеток, или по 3, 6 или 9 блистеров (контурных ячейковых упаковок) по 10 таблеток, или по 1, 2, 4, 6 или 7 блистеров (контурных ячейковых упаковок) по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения
При температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
5 лет.
Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска
Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Производитель:
1. АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
2. ООО «КРКА-РУС»,
143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50
в сотрудничестве с АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

При расфасовке и/или упаковке на российском предприятии указывается:
ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей
ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1