Мабтера 1400 - Фармстандарт - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-002575

Торговое наименование препарата

Мабтера®

Международное непатентованное наименование

Ритуксимаб

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: ритуксимаб - 120 мг;

вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) -2000 ЕД, L-гистидин - 0.53 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 3.46 мг, α, α-трегалозы дигидрат - 79.22 мг, L-метионин - 1.49 мг, полисорбат 80 - 0.60 мг, вода для инъекций до 1 мл.

1 флакон содержит 1400 мг ритуксимаба.

Описание

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство - антитела моноклональные

Код АТХ

L01XC

Фармакодинамика:

Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экс-прессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экс-прессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены. При подкожном (п/к) введении препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" пациентам, у которых не обнаруживались антитела на момент начала терапии, антихимерные антитела выявлены в 2% случаев. Антитела к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе (rHuPH20) обнаружены в 4% случаев и сохраняются после завершения терапии. Взаимосвязи между обнаружением антихимерных антител или антител к rHuPH20 и развитием нежелательных явлений не наблюдалось. Клиническое значение образования антихимерных антител или антител к rHuPH20 неизвестно.

Фармакокинетика:

Неходжкинская лимфома

Всасывание

У пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию препа ратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, во время поддерживающего ле­чения, включавшего, как минимум, один цикл терапии препаратом Мабтера® в лекар­ственной форме для в/в введения, медиана максимальной концентрации (С_mах) ритуксимаба в сыворотке крови при последующем применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг каждые 2 месяца составила 201 мкг/мл, при введении каждые 3 месяца - 189 мкг/мл. Медиана времени достижения мак­симальной концентрации (Т_mах) - 3 дня.

У ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой во время 7 цикла индукцион­ной терапии, включавшей один цикл препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения при дальнейшем применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг каждые 3 недели в комбинации с химиотера­пией, среднее геометрическое значение С_mах - 236.82 мкг/мл (коэффициент вариации 29.41%).

По данным популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность

после п/к инъекции препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного

введения" - 71%.

Распределение

У пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию препа­ратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, во время 2 цикла поддержива­ющего лечения, включавшего, как минимум, один цикл терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, средние геометрические значения минимальной концентрации (C_trоugh) ритуксимаба в сыворотке крови при дальнейшем применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг 1 раз каждые 2 месяца и 1 раз каждые 3 месяца составили 32.2 и 12.1 мкг/мл, соответствен­но. Средние геометрические значения площади под кривой "концентрация-время" в пре­делах интервала дозирования т (AUC_τ) составили 5430 и 5320 мкг х день/мл. У ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой при применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией к 8 циклу индукционной терапии, включавшей один цикл препарата Мабтера® для в/в введения, средняя геометрическая C_trоugh составила 134.6 мкг/мл, AUC_τ - 3778 мкг х день/мл.

Медиана конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет 29.7 дня. При увеличении площади поверхности тела показатели, характеризующие клиренс и объем распределения, повышаются. Антитела к препарату не оказывают клинически значимого влияния на кли­ренс.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилой возраст

С возрастом повышается центральный объем распределения и уменьшается константа скорости всасывания (у пациентов старше 60 лет), при этом возраст не влияет на экспози­цию ритуксимаба.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью от­сутствуют.

Показания:

Неходжкинская лимфома

Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, СD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная. Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.

Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

С020-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Противопоказания:

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому вспомогательному веществу препарата или к белкам мыши в анамнезе.

Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Беременность и лактация:

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер. Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера® женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим

препарат Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" не следует назначать беременным женщинам. Поскольку препарат Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу, женщины, которые забеременели на фоне лечения, должны прекратить терапию препаратом.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера® не следует применять в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Перед применением препарата Мабтера® следует внимательно ознакомиться с инструкци­ей и убедиться, что лекарственная форма препарата соответствует назначенной пациенту ("концентрат для приготовления раствора для инфузий" или "раствор для подкожного введения").

Препарат Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" не предназначен для в/в введения!

Первую дозу препарата Мабтера® (375 мг/м²) пациенты должны получить в виде в/в инфузии препарата в лекарственной форме "концентрат для приготовления раство­ра для инфузий".

Первая внутривенная инфузия

Для в/в введения следует использовать препарат Мабтера® в лекарственной форме "кон­центрат для приготовления раствора для инфузий" (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно уве­личивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата Мабтера® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий", в последующих циклах должны продолжать получать препарат Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения. Более подробная информация представлена в разделе "Особые указания".

Последующие подкожные инъекции

Пациенты, получившие полную дозу препарата Мабтера® в лекарственной форме "кон­центрат для приготовления раствора для инфузий", в следующих циклах могут получать препарат Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения. Подкожные инъекции препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкож­ного введения" проводят приблизительно в течение 5 минут.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" следует вводить п/к только в переднюю брюшную стенку. Данные об опыте введения препарата в какие-либо иные зоны отсутствуют. Не следует вводить лекарственный препарат в гема­томы, места с уплотнениями, повышенной чувствительностью, покраснениями, в родимые пятна, ткани рубцов.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" и другие

препараты, также предназначенные для п/к введения, по возможности, следует вводить в

разные места. В случае прерывания инъекции ее можно возобновить в том же самом месте

или, при необходимости, изменить место инъекции.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется.

Правила хранения раствора для покожного введения после забора в шприц

После забора раствора в шприц препарат Мабтера®, раствор для подкожного введения 1400 мг/11.7 мл, физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре от 2 до 8°С или 8 ч при температуре 30°С и дневном рассеянном свете. Из соображений микро­биологической безопасности препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения препарата являются ответственно­стью пользователя и не должны превышать 48 ч при температуре от 2 до 8°С или 8 ч при температуре 30°С и дневном рассеянном свете - при условии, что приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Первую дозу препарата Мабтера® пациенты должны получить при в/в введении препарата в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий". Препарат Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии.

Перед каждым применением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содер­жащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

Первоначальная терапия:

в комбинации с химиотерапией: 1 цикл препарат Мабтера® в/в в дозе 375 мг/м², затем препарат Мабтера® п/к в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхно­сти тела, в первый день цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

- 1 цикл препарат Мабтера® в/в в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон) + 7 циклов препарат Мабтера® п/к в комбинации с С VP (цикл: 21 день);

- 1 цикл препарат Мабтера® в/в в комбинации с МСР (митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон) + 7 циклов препарат Мабтера® п/к в комбинации с МСР (цикл: 28 дней);

- 1 цикл препарат Мабтера® в/в в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) + 7 циклов препарат Мабтера® п/к в комбинации с CHOP (цикл: 21 день); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла воз­можно ограничиться 6 циклами (1 цикл препарат Мабтера® в/в, затем 5 циклов препарат Мабтера® п/к);

- 1 цикл препарат Мабтера® в/в в комбинации с CHVP-Interferon (циклофосфамид,

доксорубицин, тенипозид, преднизолон + интерферон) + 5 циклов препарат Мабтера® п/к в комбинации с CHVP-Interferon (цикл: 21 день).

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

- у ранее нелеченных пациентов: препарат Мабтера® п/к в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инъекций). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию пре­паратом Мабтера® следует прекратить;

при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: препарат Мабтера® п/к в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера® следует прекратить.

Диффузная В-крупно клеточная неходжкинская лимфома

Перед каждым применением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содер­жащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

Первую дозу препарата Мабтера® все пациенты должны получить путем в/в введения препарата в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий". Препарат Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии.

Первоначальная терапия в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 1 цикл препарат Мабтера® в/в в дозе 375 мг/м² в комбинации с CHOP + 7 циклов препарат Мабтера® п/к в дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела, в комбинации с CHOP; в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень

часто >10%, часто >1% - <10%, нечасто >0.1% - <1%.

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Профиль безопасности препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" сопоставим с профилем безопасности препарата Мабтера® в лекарствен­ной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий". При п/к введении местные реакции со стороны кожи, включая реакции в месте введения, наблюдались очень часто и включали боль, припухлость, уплотнение, кровотечение, эри­тему, зуд и сыпь. В большинстве случаев явления были легкой или умеренной степени тяжести.

Случаев анафилаксии и тяжелых реакций гиперчувствительности, синдрома высвобожде­ния цитокинов или синдрома лизиса опухоли при применении препарата Мабтера® в ле­карственной форме "раствор для подкожного введения" в клинических исследованиях не наблюдалось.

Реакции, наблюдавшиеся при в/в введении препарата Мабтера® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий"

Мабтера® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотера­пии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера®.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые ин­фекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; ча­сто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение ве­са, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихо­радка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, "прили­вы", слабость; нечасто - боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахи­кардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипесте зии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - кра­пивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации им­муноглобулинов G (IgG).

- частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с кри­териями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера® в комбинации с химиотерапией (CHOP, СVР, FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый брон­хит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кож­ные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб.

- частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид).

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизи­стые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувстви­тельности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение темпера­туры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Реакции, связанные с введением препарата

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, "приливы", понижение артериального давления, лихо­радку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообща­лось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP (ритуксимаб, диклофосфамид, винкристин, преднизолон) при неходжкинской лимфоме; R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В- крупноклеточной неходжкинской лимфоме

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций составляла менее 1%. Инфузи­онные реакции, дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабте­ра®), включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, при­знаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Мабтера® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентра­ции иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, ви­русные, грибковые инфекции и инфекции неуточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекци­онных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования за­болевания и повторного лечения.

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин­ской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме

При терапии препаратом Мабтера® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получав­ших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локаль­ных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%.

Со стороны системы крови

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения - у 4.2% больных, анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) - у 1.1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера была низ­кой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:R-CVP при неходжкинской лимфоме:R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших

препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести от­мечалась чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP. Более высокая ча­стота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера ⁵ и химиотерапию, не бы­ла ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в ча­стоте анемии и тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в группах не было.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наибо­лее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желу­дочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера® и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1 %, инфаркт миокарда у 1 %, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Мабтерсг в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:R-CVP при неходжкин­ской лимфоме:R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера®, либо были связаны с такими предрасполагающими со­стояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими за­болеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и мани­фестацию ишемической болезни сердца.

Нервная система

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообраще­ния развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте дру­гих тромбоэмболий отсутствовала.

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентра­ции IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера® через 2 года концентрация IgG оста­лась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий" при неходжкинской лимфо­ме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассо­циированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и ин­фаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит,

преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная бо­лезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко - тяжелые буллезные реакции, включая токсиче­ский эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фаталь­ным исходом.

Со стороны нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера®. У больных, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития синдрома об­ратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/cHHapoMa обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описан­ных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное за­болевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко - сывороточная болезнь. Инфекции: реактивация вируса гепатита В (в большинстве случаев при комбинации пре­парата Мабтера® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из кото­рых сопровождались фатальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ- положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с фатальным исходом) при комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, возникав­шая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение кон­центрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим воз­вращением к его исходному значению через 4 месяца.

Передозировка:

Зарегистрирован эпизод случайной передозировки при в/в введении дозы 2280 мг препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения", не сопровождавшийся какими-либо последствиями. В случае передозировки препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" или медицинской ошибки следует наблюдать за состоянием пациента.

В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Взаимодействие:

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера® ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск развития аллергических реакций.

Особые указания:

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препа­рата (Мабтера®). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера®.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" вводят только подкожно, под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Реакции, связанные с введением препарата

К реакциям, связанным с введением препарата, относятся нежелательные явления, кото­рые произошли в течение 24 ч после введения исследуемого препарата и расцененные как связанные с препаратом Мабтера®.

При применении препарата Мабтера® наблюдалось развитие реакций, связанных с введе­нием препарата, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или дру­ гих медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов трудно отличить от острых реакций гиперчувствительности.

При применении препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" местные реакции со стороны кожи (в том числе реакции в месте введения) в большинстве случаев были легкой или умеренной степени тяжести и не требовали какой- либо терапии. Такие реакции могут развиться в любой момент в ходе терапии и включают боль, припухлость, уплотнение, кровотечение, эритему, зуд и сыпь.

Первое введение препарата Мабтера® следует проводить в виде в/в инфузии (лекарствен­ная форма "концентрат для приготовления раствора для инфузий"), что позволяет эффек­тивно контролировать возможные реакции, связанные с введением препарата, путем за­медления или прерывания инфузии. Риск развития таких реакций наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Препарат в лекарственной форме "раствор для под­кожного введения" следует применять, начиная не ранее чем со второго цикла. Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата при в/в введении, в следующих цик­лах должны продолжать получать препарат в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения. Пациенты, получившие полную дозу препарата при в/в введении, в следую­щих циклах могут получать препарат в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.

Перед каждым применением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

После п/к инъекции препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" пациентов следует наблюдать на протяжении не менее 15 мин. Пациентам с по­вышенным риском развития реакций гиперчувствительности может потребоваться более продолжительный период наблюдения.

Следует проинформировать пациентов о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения симптомов тяжелых реакций гиперчувствительности или синдро­ма высвобождения цитокинов после применения препарата Мабтера® вне зависимости от времени их возникновения.

В период пострегистрационного применения препарата Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, сообщалось о фатальных инфузионных реакциях. Тя­желые инфузионные реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артери­ального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, го­ ловную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, "прили­вы", боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого ли­зиса опухоли. Очень часто в течение 30 мин -2ч после начала первой инфузии препарата Мабтера® наблюдается лихорадка с ознобом или дрожью. В случае развития инфузионных реакций следует прервать введение препарата Мабтера® и назначить медикаментозную терапию (в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полно­го исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). В большинстве случаев развития инфузионных реакций, не угрожающих жизни, курс лечения ритуксимабом уда­лось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. При в/в введении белковых препаратов описаны случаи развития анафилактических ре­акций и других реакций гиперчувствительности. При применении препарата Мабтера® необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыха­тельная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухуд­шение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или дру­гими тяжелыми реакциями, связанными с введением препарата, следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность мо­жет сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тя­желых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улуч­шение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тща­тельно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера® опосредует быстрый лизис доброкачествен­ных или злокачественных С020-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли наблю­дался после первой инфузии препарата Мабтера® у больных с большим числом циркули­рующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурике- мию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недоста­точность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опу­холевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл)) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного ла­бораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном чис­ле случаев терапию препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения про­должали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых реакций, связанных с введением препарата, может быть особенно высок, препарат Мабтера® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число цир­кулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе применения препарата Мабтера® требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно­сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или ин­фаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до приме­нения препарата Мабтера ® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера® не ока­зывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначе­нию препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75

тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения, применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным наруше­нием функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфек­цией.

Гепатит В. При назначении препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы вклю­чали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию. Перед назначением препарата Мабтера® всем пациентам следует пройти скрининг на ге патит В в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера® не следует при­менять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологиче­скими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении препарата

Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения у пациентов с неходжкинской лимфомой наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволо­вых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера® следует отме­нить.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцина­ми после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, од­нако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера® в лекарствен­ной форме для в/в применения (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - бо­лее чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcuspneumonia, influenzaА, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в применения (при сравнении с титром антител до лечения).

Применение у детей. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. При применении препарата Мабтера® у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ря­де случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии имму­ноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.

При и/к введении препарата Мабтера® могут использоваться полипропиленовые или по­ликарбонатные шприцы, двухконцевые и инъекционные иглы из нержавеющей стали в силу совместимости материала с препаратом.

Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию препарата Мабтера® и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами - неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения 1400 мг/11.7 мл

Упаковка:

По 1400 мг/11.7 мл препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре 2-8°С в защищенном от света и недоступном для детей месте. Не замораживать.

Срок годности:

2 года 6 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд