Милотарг - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-008678

Торговое наименование:

Милотарг^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Гемтузумаб озогамицин

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит

Действующее вещество: гемтузумаб озогамицин 5,0 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза – 77,7 мг; декстран 40 – 45,5 мг; натрия хлорид – 29,2 мг; натрия фосфат однозамещенный моногидрат – 0,5 мг; натрия фосфат двузамещенный безводный – 3,0 мг.

Описание

Белая или почти белая пористая масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевые препараты, антитела моноклональные

Код АТХ:

L01XC05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия:

Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (KAЛC/ADC), обладающий специфичностью к CD33. Гемтузумаб – это гуманизированное антитело иммуноглобулин класса G подтипа 4 (IgG4), специфично распознающее CD33 человека. Часть антитела специфично связывается с антигеном CD33, адгезивным белком, зависимым от сиаловой кислоты, расположенным на поверхности бластных клеток миелоидного лейкоза и незрелых нормальных клеток миеломоноцитарной линии, но не на нормальных кроветворных стволовых клетках. Малая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксичным полусинтетическим естественным продуктом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связывается с антителом посредством линкера AcBut (4-(4'-ацетилфенокси) бутановая кислота). Доклинические данные предполагают, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина проявляется благодаря связыванию ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD33 и внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида через гидролитическое расщепление линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида вызывает двухцепочечные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптотической гибелью клеток. Ожидается, что насыщение большого процента антигенных детерминант CD33 требуется для максимальной доставки калихеамицина к лейкозным бластным клеткам. В разных исследованиях почти максимальное периферическое насыщение CD33 наблюдалось после введения гемтузумаба озогамицина с уровнями дозы 2 мг/м² и выше.

Применение при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и неблагоприятном соотношении рисков по результатам цитогенетического анализа

При анализе подгрупп в исследовании ALFA-0701 добавление препарата Милотарг^® к стандартной комбинированной химиотерапии не повышало бессобытийную выживаемость (БСВ) в подгруппе пациентов с неблагоприятным цитогенетическим риском (отношение рисков (ОР) 1,11; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,63, 1,95). Данные по БСВ и общей выживаемости (ОВ), проанализированные по группам цитогенетического риска и группам цитогенетического/молекулярного риска, представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Бессобытийная выживаемость по оценке исследователя по группам риска ОМЛ в исследовании ALFA-0701 (популяция mITT)

Дизайн исследования ALFA-0701 не предусматривал проспективной оценки пользы препарата Милотарг^® в подгруппах; результаты анализов представлены только в описательных целях.
На основании первичного определения БСВ: даты событий (неэффективность индукции, рецидив или смерть), определенные по оценке исследователя.
Выборка mITT включала всех рандомизированных пациентов, не отозвавших согласие на участие в исследовании до начала терапии, которых оценивали в соответствии первоначальной группой рандомизации.
Сокращения: ОМЛ – острый миелоидный лейкоз; ДИ – доверительный интервал; БСВ – бессобытийная выживаемость; ELN – Европейская сеть по изучению лейкозов; mITT – модифицированная популяция пациентов, которым назначена терапия; n – количество; N – количество; НПО – не поддается оценке,
^а Медиана оценивалась по методу Каплана-Мейера, а ДИ – на основании метода Брукмейера-Кроули с двойным логарифмическим преобразованием.
^б На основании модели пропорциональных рисков Кокса в сравнении с даунорубицином + цитарабином
^в 2-стороннее p-значение на основании логарифмического рангового критерия.

Таблица 2. Общая выживаемость по группам риска ОМЛ в исследовании ALFA-0701 (популяция mITT)

Дизайн исследования ALFA-0701 не предусматривал проспективной оценки пользы препарата Милотарг^® в подгруппах; результаты анализов представлены только в описательных целях.
Выборка mITT включала всех рандомизированных пациентов, не отозвавших согласие на участие в исследовании до начата терапии, которых оценивали в соответствии первоначальной группой рандомизации.
Сокращения: ОМЛ – острый миелоидный лейкоз; ДИ – доверительный интервал: ELN – Европейская сеть по изучению лейкозов: mITT – модифицированная популяция пациентов, которым назначена терапия, n – количество; N – количество; НПО – не поддается оценке; ОВ – общая выживаемость.
^а Медиана оценивалась по методу Каплана-Мейера, а ДИ – на основании метода Брукмейера Кроули с двойным логарифмическим преобразованием.
^б На основании модели пропорциональных рисков Кокса в сравнении с даунорубицином + цитарабином
^в 2-стороннее p-значение на основании логарифмического рангового критерия.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) гемтузумаба озогамицина описывается путем измерения ФК характеристик антитела (hP67.6), а также концентрации общего и неконъюгированного производных калихеамицина. С учетом того, что часть hР67.6 обладает избирательной селективностью по отношению к цельной молекуле и что дозировки препарата Милотарг^® приводятся в миллиграммах белка (hР67.6), результаты измерения концентрации hР67.6 регистрируются как первичные показатели ФК-измерений. После связывания с мишенью гемтузумаб озогамицин интернализируется, и путем гидролитического расщепления высвобождается N-ацетил-калихеамицин. Определение ФК-параметров для неконъюгированного калихеамицина было ограниченным из-за низкой системной концентрации.

Клинические ФК-данные с использованием режима фракционирования не собирались; однако ФК была смоделирована с использованием популяционной ФК-модели. Хотя общая доза при фракционированном режиме дозирования составляет половину от исходного режима дозирования (9 в сравнении с 18 мг/м²), прогнозируемая общая площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) для hР67.6 за курс лечения составляет 25%, а максимальная наблюдаемая концентрация (С_max) составляет 24% от значений исходного режима дозирования 9 мг/м², поскольку ФК не линейна. При применении гемтузумаба озогамицина в дозе 3 мг/м² в дни 1,4 и 7 прогнозируемое значение С_max hP67.6, которое будет наблюдаться в конце инфузии, составит 0,38 мг/л после введения первой дозы и возрастет до 0,63 мг/л после введения третьей дозы.

Распределение

В исследованиях in vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 97%. В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид представляет собой субстрат Р-гликопротеина (P-gp). По результатам популяционных фармакокинетических анализов общий объем распределения антитела hP67.6 (сумма V1 [10 л] и V2 [15 л]) составляет приблизительно 25 л.

Биотрансформация

Предполагается, что основной метаболический путь гемтузумаба озогамицина будет представлять собой гидролитическое высвобождение N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида. Исследования in vitro продемонстрировали, что N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид активно метаболизируется, преимущественно путем неферментативного расщепления дисульфидного фрагмента. Активность (цитотоксичность) полученных метаболитов, как ожидается, будет существенно ослаблена. У пациентов уровень неконъюгированного калихеамицина в плазме был типично низким с прогнозируемой геометрической средней С_max 1,5 нг/мл (95% ДИ: 1,4; 1,6) после введения третьей дозы.

Элиминация

По результатам популяционных фармакокинетических анализов прогнозируемое значение клиренса (CL) hP67.6 из плазмы составило 3 л/ч непосредственно после введения первой дозы, а затем 0,3 л/ч. Прогнозируемый конечный период полувыведения (t_1/2) из плазмы для hP67.6 составил приблизительно 160 часов у типичного взрослого пациента мужского пола при рекомендованном уровне дозы (3 мг/м²) препарата Милотарг^®.

Влияние других препаратов на гемтузумаб озогамицин

В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизируется путем неферментного расщепления. Следовательно, одновременное назначение препарата Милотарг^® с ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 (CYP) или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ), метаболизирующих лекарственные препараты, вряд ли способно повлиять на экспозицию N-ацетил-гамма-калихеамицина димегилгидразида.

По результатам популяционных фармакокинетических анализов предполагается, что сочетание гемтузумаба озогамицина с гидроксимочевиной, даунорубицином (DNR) и цитарабином (Ara-С) не будет приводить к клинически значимым изменениям в ФК hP67.6 или неконъюгированного калихеамицина.

Влияние гемтузумаба озогамицина на другие препараты

Влияние на субстраты CYP

В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид и гемтузумаб озогамицин обладали низким потенциалом к ингибированию активности CYP1A2, CYP2A6 (протестировано только с использованием гемтузумаба озогамицина), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях. В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид и гемтузумаб озогамицин обладали низким потенциалом к индуцированию активности CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4 в клинически значимых концентрациях.

Влияние на субстраты УГТ

В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 в клинически значимых концентрациях.

Влияние на субстраты переносчиков лекарственных веществ

В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности P-gp, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), насоса выведения желчных солей (BSEP), белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP) 2, белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ)1 и МАТЕ2К, переносчиков органических анионов (ОАТ)1 и ОАТ3, переносчиков органических катионов (ОСТ) 1 и ОСТ 2, полипептидов-переносчиков органических анионов (ОАТР)1В1 и ОАТР1В3 в клинически значимых концентрациях.

Влияние на Ara-С и даунорубицин

По результатам популяционных фармакокинетических анализов предполагается, что сочетание гемтузумаба озогамицина с даунорубицином и Ara-С не будет приводить к клинически значимым изменениям в ФК этих веществ.

Фармакокинетика в особых группах испытуемых или пациентов

Возраст, раса и пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст, раса и пол не влияли в значительной мере на распределение препарата Милотарг^®.

Нарушение функции печени

Официальных ФК-исследований гемтузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не ожидается, что нарушение функции печени легкой степени, по определению рабочей группы по вопросам органной дисфункции Национального института онкологии (NCI ODWG), повлияет на клиренс гемтузумаба озогамицина (антитело hP67.6 и неконъюгированный калихеамицин). Анализ включал 405 пациентов в следующих категориях нарушения функции по NCI ODWG: легкая степень (В1 и В2), средняя степень (С) и нормальная функция печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Формальных ФК-исследований гемтузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у 406 пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (CL_cr) 60-89 мл/мин) или средней (CL_cr 30-59 мл/мин) степени клиренс гемтузумаба озогамицина оказался аналогичным клиренсу у пациентов с нормальной функцией почек (CL_cr ≥90 мл/мин). Фармакокинетика гемтузумаба озогамицина не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Показания к применению

Препарат Милотарг^® показан к применению в комбинации с даунорубицином и цитарабином для лечения пациентов в возрасте от 15 лет с впервые диагностированным de novo CD33-положительным острым миелоидным лейкозом, кроме острого промиелоцитарного лейкоза.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Беременность.
Период грудного вскармливания.
Нарушение функции печени тяжелой степени.
Нарушением функции почек тяжелой степени.

С осторожностью

Следует применять с осторожностью при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время применения препарата Милотарг^®.

Необходимо рекомендовать женщинам применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии препаратом Милотарг^® и в течение не менее 7 месяцев после введения последней дозы этого препарата. Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению, следует применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии препаратом Милотарг^® и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы этого препарата.

Беременность

Имеются крайне ограниченные данные по применению препарата Милотарг^® у беременных пациенток. На основании результатов доклинических исследований по безопасности выяснилось, что препарат Милотарг^® может вызывать эмбриофетальную токсичность при применении беременной женщиной.

Препарат Милотарг^® не рекомендуется применять во время беременности. Его также не рекомендуется применять женщинам, способным к деторождению и не применяющим надлежащие методы контрацепции.

Беременные женщины или пациентки, забеременевшие во время применения гемтузумаба озогамицина, а также пациенты мужского пола, являющиеся партнерами беременных женщин, должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода.

Период грудного вскармливания

Данные о присутствии препарата Милотарг^® в грудном молоке, его воздействии на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или выработку грудного молока отсутствуют. В связи с возможностью развития нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Милотарг^® и, по меньшей мере, в течение 1 месяца после применения последней дозы препарата.

Фертильность

По данным доклинических исследований при лечении препаратом Милотарг^® у мужчин и женщин может быть нарушена репродуктивная функция. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции, прежде чем начинать лечение.

Способ применении и дозы

Препарат Милотарг^® следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов, и в условиях, когда немедленно доступны все средства реанимации.

Препарат Милотарг^® следует применять только у пациентов, имеющих возможность получать интенсивную индукционную химиотерапию.

Рекомендуется премедикация с помощью глюкокортикостероидов, антигистаминных средств и ацетаминофена (или парацетамола) за 1 час до применения препарата Милотарг^®, чтобы облегчить связанные с инфузией симптомы (см. раздел «Особые указания»).

Необходимо принять надлежащие меры для профилактики развития гиперурикемии, связанной с лизисом опухоли. Например, восполнение потери жидкости, применение антигиперурикемических или других средств для лечения гиперурикемии (см. раздел «Особые указания»).

Режим дозирования

Впервые диагностированный de novo CD33-положительный ОМЛ (комбинированный режим)

Индукционная терапия

Рекомендованная доза препарата Милотарг^® составляет 3 мг/м²/доза (максимум один флакон 5 мг), которая вводится в течение 2-часового периода в дни 1,4 и 7 в комбинации с даунорубицином (DNR) 60 мг/м²/сутки, который вводится в течение 30 минут в дни 1-3, и цитарабином (AraС) 200 мг/м²/сутки посредством непрерывной инфузии в дни 1-7.

Если требуется вторая индукция, препарат Милотарг^® не следует использовать в ходе второй индукционной терапии. Во время второго индукционного цикла следует вводить только DNR и AraC в следующих рекомендуемых дозировках: DNR 35 мг/м²/сутки в дни 1 и 2, а AraC 1 г/м² каждые 12 часов в дни 1-3.

Консолидирующая терапия

Для пациентов, у которых достигнута полная ремиссия (ПР) после индукционной терапии, определяемая как менее 5% бластных клеток в нормопластическом костном мозге и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) более 1,0×10⁹ клеток/л, при этом количество тромбоцитов 100×10⁹/л или более в периферической крови без переливания цельной крови или её компонентов, рекомендуется провести не более 2 курсов консолидирующей терапии по схеме DNR (60 мг/м², в/в инфузия в течение 1 дня (первый курс) или 2 дней (второй курс)) в комбинации с AraC (1 г/м², двухчасовая в/в инфузия каждые 12 часов в дни 1-4) и внутривенным введением препарата Милотарг^® (3 мг/м²/доза, в/в инфузия в течение 2 часов при максимальной дозе один флакон 5 мг в день 1). В таблице 3 указаны режимы дозирования препарата Милотарг^® в комбинации с химиотерапией.

Таблица 3. Режимы дозирования препарата Милотарг^® в комбинации с химиотерапией

^а Подробную информацию относительно изменения доз см. в таблице 4 и таблице 5.
^б Для пациентов, у которых наблюдается полная ремиссия после индукционной терапии.

Коррекция дозы и схемы лечения

Коррекция схемы лечения при выявлении гиперлейкоцитоза

Для пациентов с ОМЛ и гиперлейкоцитозом (количество лейкоцитов >30 000/мм³) рекомендуется проведение циторедукции с помощью лейкафереза, перорального приема гидроксимочевины (при рецидивирующем и впервые диагностированном ОМЛ) или AraC с гидроксимочевиной или без (при впервые диагностированном ОМЛ), чтобы уменьшить количество лейкоцитов в периферической крови, за 48 часов до применения препарата Милотарг^® (см. раздел «Особые указания»).

Если для лейкоредукции используется AraC с гидроксимочевиной или без нее у пациентов с впервые диагностированным de novo гиперлейкоцитозным ОМЛ, получающих препарат Милотарг^® в рамках комбинированной терапии, используется измененная схема лечения, приведенная ниже (таблица 4).

Таблица 4. Коррекции схемы лечения при терапии гиперлейкоцитоза с помощью цитарабина

^а Дополнительную информацию относительно изменения доз см. в таблице 3.

Коррекция дозы при возникновении нежелательных реакций

Коррекция дозы препарата Милотарг^® рекомендуется на индивидуальной основе с учетом безопасности и переносимости (см. раздел «Особые указания»). Для лечения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная или полная отмена препарата Милотарг^® (см. раздел «Особые указания» и «Побочное действие»).

В таблице 5 приведены рекомендации по коррекции дозы при гематологических и негематологических токсических реакциях.

Таблица 5. Изменения дозы при гематологических и негематологических токсических реакциях

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза, ACT – аспартатаминотрансфераза, ССО – синдром синусоидальной обструкции, ВОБ – веноокклюзионная болезнь, ВГН – верхняя граница нормы, DNR – даунорубицин, AraC – цитарабин, АКМ – аспирация костного мозга.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, определяемой общим содержанием билирубина ≤2 × верхняя граница нормы (ВГН) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН, коррекция дозы препарата Милотарг^® не требуется. Следует отложить терапию препаратом Милотарг^® до восстановления общего билирубина на уровне ≤ 2 × ВГН и ACT и АЛТ на уровне ≤ 2,5 × ВГН перед введением каждой дозы (см. таблицу 5 и раздел «Фармакокинетика»). Препарат Милотарг^® не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекция дозы препарата Милотарг^® не требуется. Препарат Милотарг^® не изучался у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов ( 65 лет) коррекция дозы препарата Милотарг^® не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Милотарг^® у пациентов детского возраста младше 15 лет не установлены.

Способ применения

Препарат Милотарг^® вводится внутривенно путем инфузии в течение 2-часового периода при тщательном клиническом мониторинге, включая измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления и температуры. Препарат Милотарг^® не следует вводить внутривенно струйно или болюсно.

Используют надлежащие асептические методы восстановления и разбавления раствора.

Препарат Милотарг^® чувствителен к свету и должен быть защищен от ультрафиолетового излучения в ходе восстановления, разбавления и применения.

Объем

• Рассчитывают необходимую дозу (мг) препарата Милотарг^®.
• Перед восстановлением флакону дают нагреться до комнатной температуры (до 30 °С) в течение приблизительно 5 минут. Восстанавливают содержимое каждого флакона, содержащего 5 мг, с помощью 5 мл стерильной воды для инъекций для получения раствора для однократного применения, содержащего 1 мг/мл гемтузумаба озогамицина.
• Аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать.
• Проводят проверку восстановленного раствора на наличие твердых частиц и изменение окраски. Восстановленный раствор может содержать небольшие непрозрачные или прозрачные, аморфные или волокнистые частицы белого или почти белого цвета.
• Препарат Милотарг^® не содержит бактериостатических консервантов.
• Если восстановленный раствор не может быть использован немедленно, он может храниться в исходном флаконе до 16 часов в холодильнике (2-8 °С) или до 3 часов при комнатной температуре (до 30 °С). Защищать от воздействия света и не замораживать.

Разведение

• Рассчитывают необходимый объем восстановленного раствора, который требуется для получения дозы в соответствии со значением площади поверхности тела пациента. Отбирают это количество из флакона с помощью шприца. Флакон с препаратом Милотарг^® содержит 5 мг лекарственного препарата без избытка. После восстановления согласно указаниям до концентрации 1 мг/мл, извлекаемый объем содержимого флакона составляет 4,5 мг (4,5 мл). Защищать от воздействия света. Утилизируют все неиспользованное количество восстановленного раствора, оставшееся во флаконе.
• Дозы необходимо смешивать до получения концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл в соответствии со следующими указаниями.
  • Дозы менее 3,9 мг следует готовить для применения с помощью шприца. Восстановленный раствор препарата Милотарг^® добавляют в шприц с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) для инъекций до окончательной концентрации от 0,075 мг/мл до 0.234 мг/мл. Защищать от воздействия света.
  • Дозы, превышающие или равные 3,9 мг, разводят в шприце или пакете для внутривенного вливания в соответствующем объеме раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций до достижения окончательной концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. Защищать от воздействия света.
• Аккуратно переворачивают инфузионный контейнер для перемешивания разведенного раствора. Не встряхивать.
• После разведения раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций раствор препарата Милотарг^® следует использовать немедленно. Если разведенный раствор не может быть использован немедленно, он может храниться в исходном флаконе до 18 часов в холодильнике (2-8 °С) и до 6 часов при комнатной температуре (до 30 °С). Допустимое время при комнатной температуре (до 30°С) включает время, необходимое для приготовления разбавленного раствора, уравновешивания, если необходимо, и введения пациенту. Максимальное время от приготовления разведенного раствора до введения не должно превышать 24 часов. Защищать от воздействия света и не замораживать.
• Рекомендуется иметь контейнеры для инфузии из поливинилхлорида (ПВХ) с добавлением ДЭГФ. этиленвинилацетата (ЭВА) или полиолефинов (полипропилена и/или полиэтилена).

Введение

• Требуется фильтрование разведенного раствора. При инфузии препарата Милотарг^® следует использовать встроенный фильтр из полиэфирсульфона (ПЭС) 0,2 мкм с низким связыванием белков.
• При введении дозы через шприц следует использовать системы для инфузий малого диаметра (микрокапиллярные) со встроенным фильтром из полиэфирсульфона (ПЭС) 0,2 мкм с низким связыванием белков.
• Во время инфузии пакет для внутривенного вливания или шприцы должны быть защищены от воздействия света с помощью светоизолирующего (включая ультрафиолетовое излучение) покрытия. Инфузионную систему нет необходимости защищать от воздействия света.
• Разведенный раствор вводят в течение 2 часов. Инфузия должна быть завершена до окончания допустимого 6-часового хранения разведенного раствора при комнатной температуре (до 30°С).
• Рекомендуется использовать инфузионные системы, изготовленные из ПВХ (содержащие или не содержащие ДЭГФ), полиуретана или полиэтилена.

Препарат Милотарг^® не следует смешивать или вводить методом инфузии вместе с другими лекарственными препаратами.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Комбинированная терапия при впервые диагностированном ОМЛ

Общий профиль безопасности препарата Милотарг^® основан на данных, полученных у пациентов с острым миелоидным лейкозом в рамках исследования комбинированной терапии ALFA-0701.

В исследовании ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов данные по безопасности состояли из отдельных нежелательных явлений, возникших после начала терапии (НЯВПНТ), признанных наиболее важными для понимания профиля безопасности препарата Милотарг^®; к ним относились кровотечения и ВОБ любой степени тяжести, а также тяжелые инфекции. Было определено, что все указанные НЯВПНТ относятся к нежелательным лекарственным реакциям. Ввиду такого ограниченного сбора данных, лабораторные данные исследования комбинированной терапии включены в таблицу 6.

В исследовании ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов отмечались следующие клинически релевантные серьезные нежелательные реакции: гепатотоксичность, включая ВОБ/ССО (3,8%), кровотечение (9,9%), тяжелая инфекция (41,2%) и синдром лизиса опухоли (СЛО) (1,5%).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (>30%) в рамках исследования ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов были кровотечение и инфекция.

В рамках исследования ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов чаще всего (≥1%) сообщалось о следующих нежелательных реакциях, приводивших к полному прекращению терапии: тромбоцитопения, ВОБ, кровотечение и инфекция.

Табличный список нежелательных реакций

Нежелательные реакции представлены по системно-органным классам (СОК) и частоте. Частота развития определяется так: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке понижения степени их серьезности.

Таблица 6. Избранные** нежелательные реакции у пациентов, получавших препарат Милотарг^® в исследовании комбинированной терапии (ALFA-0701)

Сокращения: N=количество пациентов; ПТ=предпочтительный термин.
* Включая летальные исходы.
** В этом исследовании недавно диагностированного ОМЛ были собраны только отдельные данные по безопасности.
*** Частота основана на лабораторных показателях (оценка согласно общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института онкологии США (NCI СТСАЕ) v4.03)
^а Инфекции включают сепсис и бактериемию (53,4%), грибковую инфекцию (15,3%), инфекцию нижних дыхательных путей (5,3%), бактериальную инфекцию (9,2%), желудочно-кишечную инфекцию (8,4%), инфекцию кожи (2,3%) и другие инфекции (28,4%).
^б Кровотечение включают кровотечение в центральной нервной системе (3,1%), кровотечение в верхней части желудочно-кишечного тракта (33,6%), кровотечение в нижней части желудочно-кишечного тракта (17,6%), подкожное кровотечение (60,3%), другие кровотечения (64,9%) и носовое кровотечение (62,6%).
^в Веноокклюзионная болезнь печени включает следующие зарегистрированные ПТ: веноокклюзионная болезнь и веноокклюзионная болезнь печени*.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Гепатотоксичность, включая ВОБ печени/ССО

В исследовании комбинированной терапии были собраны данные о ВОБ печени и отклонениях в лабораторных показателях функции печени.

В исследовании по изучению комбинированной терапии зарегистрированы случаи ВОБ у 6 пациентов (4,6%) в ходе лечения или после него, из которых 2 случая (1,5%) были с летальным исходом. Пять (3,8%) случаев ВОБ наблюдалось в течение 28 дней после применения любой дозы гемтузумаба озогамицина. Один случай ВОБ отмечался более чем через 28 дней после применения последней дозы гемтузумаба озогамицина; при этом 1 явление возникло спустя несколько дней после начала кондиционирующей схемы перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Медиана времени с момента применения последней дозы гемтузумаба озогамицина до начала ВОБ составило 9 дней (диапазон: 2-298 дней). ВОБ также зарегистрирована у 2 пациентов, получавших препарат Милотарг^® в качестве последующего лечения рецидива ОМЛ после лечения с применением химиотерапии в контрольной группе исследования комбинированной терапии. У обоих пациентов ВОБ развилась более чем через 28 дней после получения последней дозы гемтузумаба озогамицина. У одного пациента наблюдалась ВОБ через 25 дней после последующей ТГСК.

Необходимо проводить мониторинг пациентов для выявления гепатотоксичности в соответствии с рекомендациями в разделе «Особые указания». Для лечения признаков и симптомов гепатотоксичности может потребоваться временное или постоянное прекращение терапии препаратом Милотарг^® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Миелосупрессия

В исследовании по изучению комбинированной терапии у пациентов с ранее не леченным de novo ОМЛ, получавших дробные дозы гемтузумаба озогамицина в сочетании с химиотерапией, наблюдалось снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов З-й/4-й степени тяжести у 131 (100%), 124 (96,1%) и 131 (100%) пациента, соответственно.

В ходе индукционной фазы исследования у 109 (83,2%) и 99 (75,6%) пациентов наблюдалось восстановление количества тромбоцитов до 50 000/мм³ И 100 000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ составляло 34 и 35 дней, соответственно. В ходе консолидирующей фазы 1 у 92 (94,8%) и 71 (73,2%) пациента наблюдалось восстановление количества тромбоцитов до 50 000/мм³ И 100 000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ составляло 32 и 35 дней соответственно. В ходе консолидирующей фазы 2 у 80 (97,6%) и 70 (85,4%) пациентов наблюдалось восстановление количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ составляло 36,5 и 43 дня, соответственно.

Тромбоцитопения с количеством тромбоцитов <50 000/мм³, продолжавшаяся в течение 45 дней после начала терапии у пациентов, ответивших на лечение (ПР и полная ремиссия с неполным восстановлением тромбоцитов (ПРт)), наблюдалась у 22 пациентов (20,4%). Количество пациентов с постоянной тромбоцитопенией было аналогичным в рамках разных курсов лечения (8 (7,4%) пациентов в индукционной фазе, 8 (8,5%) пациентов в консолидирующей фазе 1 и 10 (13,2%) пациентов в консолидирующей фазе 2).

В ходе индукционной фазы у 121 (92,4%) и 118 (90,1%) пациентов было зарегистрировано восстановление количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ составляло 25 дней. В рамках консолидирующей фазы 1 у 94 (96,9%) пациентов наблюдалось восстановление количества нейтрофилов до 500/мм³, а у 91 (94%) пациента – до 1000/мм³. Медиана времени до восстановления количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ составляло 21 и 25 дней соответственно. В рамках консолидирующей фазы 2 у 80 (97,6%) пациентов наблюдалось восстановление количества нейтрофилов до 500/мм³, а у 79 (96,3%) пациента – до 1000/мм³. Медиана времени до восстановления количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ составляло 22 и 27 дней соответственно.

В рамках исследования по изучению комбинированной терапии у пациентов с de novo ОМЛ, получавших дробные дозы гемтузумаба озогамицина в сочетании с химиотерапией, у 102 (77,9%) пациентов наблюдались тяжелые инфекции (степень тяжести ≥3) любой причинной обусловленности. Связанный с лечением летальный исход из-за септического шока зарегистрирован у 1 пациента (0,8%). Летальная тяжелая инфекция была зарегистрирована у 2 (1,53%) пациентов в группе, получавшей препарат Милотарг^® и у 4 (2,92%) пациентов в контрольной группе.

В исследовании по изучению комбинированной терапии были зарегистрированы случаи кровотечения/кровоизлияния любой степени тяжести и З-й/4-й степени тяжести у 118 (90,1%) и 27 (20,6%) пациентов соответственно. Наиболее распространенными явлениями кровотечения/кровоизлияния 3-й степени тяжести были кровавая рвота (3,1%), кровохарканье (3,1%) и наличие крови в моче (2,3%). Случаи кровотечения/кровоизлияния 4-й степени тяжести зарегистрированы у 4 пациентов (3,1%) (кровотечение в желудочно-кишечном тракте, кровотечение и легочно-альвеолярное кровотечение (у 2 пациентов)).

Случаи кровотечения/кровоизлияния с летальным исходом наблюдались у 3 пациентов (2,3%) (церебральная, внутричерепная и субдуральная гематома).

При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или постоянную тромбоцитопению, может потребоваться временное или полное прекращение применения препарата Милотарг^® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Иммуногенность

Как и при приеме всех других терапевтических белков, существует потенциал развития иммуногенности.

В клинических исследованиях препарата Mилoтapг^® у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ иммуногенность препарата оценивали с помощью 2 твердофазных иммуноферментных анализов (ИФА).

В рамках исследований II фазы у пациентов не регистрировалась выработка антител к препарату (АТП), и только у 2 пациентов в исследовании I фазы были выявлены антитела к комплексу калихеамицин-линкер, у 1 из них была снижена концентрация hP67.6 в плазме. В целом частота выявления АТП после лечения препаратом Милотарг^® составляла <1% в 4 клинических исследованиях, в которых сообщались данные по АТП. Невозможно прийти к однозначному выводу о присутствии антител и потенциальном влиянии на эффективность и безопасность из-за ограниченного количества пациентов с положительным результатом анализа на антитела к препарату.

Обнаружение АТП существенно зависит от чувствительности и специфичности анализа. На наблюдаемую частоту возникновения положительных результатов анализов на антитела могут влиять несколько факторов, в том числе методика анализа, циркулирующая концентрация гемтузумаба озогамицина, обработка образцов, срок отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к гемтузумабу озогамицину с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Передозировка

Случаев передозировки препаратом Милотарг^® в рамках клинического опыта применения не зарегистрировано. Введение одной дозы, превышающей 9 мг/м², взрослым пациентам не исследовали. Медицинская помощь при передозировке препаратом Милотарг^® должна включать общую поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Клинические исследования межлекарственных взаимодействий препарата Милотарг^® не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые указания

Прослеживаемость

В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов, наименование и номер серии применяемого препарата должны быть четко записаны.

Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО).

В клинических исследованиях препарата Милотарг^® с участием пациентов с рецидивирующим или впервые диагностированным de novo ОМЛ сообщалось о гепатотоксичности, включая случаи ВОБ печени/ССО с угрозой для жизни, а иногда и с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»).

Сообщалось о гепатотоксичности, включая ВОБ/ССО, в связи с применением препарата Милотарг^® в качестве монотерапии, а также в комбинации с режимом химиотерапии у пациентов без заболеваний печени или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе.

На основании анализа потенциальных факторов риска у взрослых пациентов, получавших препарат Милотарг^® в качестве монотерапии перед ТГСК или после нее, а также пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отмечается повышенный риск развития ВОБ/ССО (см. раздел «Побочное действие»).

Сообщалось о случаях летального исхода из-за печеночной недостаточности и ВОБ/ССО среди пациентов, получавших препарат Милотарг^®. Из-за риска возникновения ВОБ/ССО необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы ВОБ/ССО, к которым могут относиться повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), общего билирубина и щелочной фосфатазы, что необходимо отслеживать перед введением каждой дозы препарата Милотарг^®, гепатомегалия (которая может быть болезненной), внезапное увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только общего билирубина не позволяет идентифицировать всех пациентов с риском ВОБ/ССО. Для пациентов, у которых развиваются отклонения по биохимическим показателям функции печени, рекомендуется чаще проводить мониторинг биохимических показателей, клинических признаков и симптомов гепатотоксичности, если они переходят к ТГСК. Тщательный мониторинг биохимических показателей функции печени рекомендуется в течение периода после ТГСК при необходимости. Определенной связи между ВОБ/ССО и временем ТГСК по отношению к более высоким дозам препарата Милотарг^® в качестве монотерапии не обнаружено, однако в исследовании ALFA-0701 рекомендовалось соблюдать интервал 2 месяца между применением последней дозы препарата Милотарг^® и ТГСК.

Для лечения признаков и симптомов гепатотоксичности может потребоваться временное или полное прекращение терапии препаратом Милотарг^® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо прекратить терапию препаратом Милотарг^® у пациентов с ВОБ/ССО и лечить их в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Инфузионные реакции (включая анафилаксию)

В клинических исследованиях препарата Милотарг^® сообщалось об инфузионных реакциях, включая анафилаксию (см. раздел «Побочное действие»). Поступали отчеты об инфузионных реакциях с летальным исходом в пострегистрационных сообщениях. Признаки и симптомы инфузионных реакций могут включать лихорадку и озноб, реже гипотензию, тахикардию и респираторные симптомы, которые могут возникать в течение первых 24 часов после применения препарата. Необходимо проводить инфузию препарата Милотарг^® при тщательном клиническом мониторинге, включая измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления и температуры.

Рекомендуется применять премедикацию с помощью глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и ацетаминофена (или парацетамола) за 1 час до введения препарата Милотарг^® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов развиваются признаки тяжелых реакций, особенно одышка, бронхоспазм или клинически значимая гипотензия, следует немедленно прервать инфузию. За пациентами необходимо наблюдать, пока признаки и симптомы полностью не разрешатся. Настоятельно рекомендуется рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Милотарг^® для пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы анафилаксии, включая тяжелые респираторные симптомы или клинически значимую гипотензию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Миелосупрессия

В клинических исследованиях препарата Милотарг^® сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, некоторые из них представляли угрозу для жизни или были летальными (см. раздел «Побочное действие»). Осложнения, связанные с нейтропенией и тромбоцитопенией, могут включать инфекции и случаи кровотечения/кровоизлияния соответственно. Сообщалось о случаях кровотечения/кровоизлияния; некоторые из них были угрожающими жизни или имели летальный исход.

Следует определять показатели клинического анализа крови перед введением каждой дозы препарата Милотарг^® и наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения препаратом Милотарг^®. Необходимо проводить регулярные клинические и лабораторные исследования в ходе лечения препаратом Милотарг^® и после его окончания. При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или постоянную тромбоцитопению, может потребоваться временное или полное прекращение применения препарата Милотарг^® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В клинических исследованиях препарата Милотарг^® сообщалось о СЛО (см. раздел «Побочное действие»), В пострегистрационных отчетах сообщалось о случаях СЛО с летальным исходом с осложнениями в виде острой почечной недостаточности. Для пациентов с гиперлейкоцитозным ОМЛ необходимо рассмотреть возможность лейкоредукции с помощью гидроксимочевины или лейкафереза для снижения количества лейкоцитов в периферической крови до уровня ниже 30 000/мм³ перед применением препарата Милотарг^®, чтобы уменьшить риск возникновения СЛО (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов СЛО и лечить их согласно стандартной медицинской практике. Необходимо принять надлежащие меры для профилактики развития связанной с лизисом опухоли гиперурикемии, например, восполнение потери жидкости, применение антигиперурикемических (например, аллопуринола) или других средств для лечения гиперурикемии (например, расбуриказы).

Применение при ОМЛ и неблагоприятном соотношении рисков по результатам цитогенетического анализа

Эффективность препарата Милотарг^® показана у пациентов с ОМЛ и благоприятным или промежуточным соотношением рисков по результатам цитогенетического анализа, однако воздействие препарата на пациентов с неблагоприятными результатами цитогенетического анализа было неопределенным (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов с впервые диагностированном de novo ОМЛ, получающих лечение препаратом Милотарг^® в комбинации с DNR и AraC, после получения результатов цитогенетического анализа следует иметь в виду, превосходит ли потенциальная польза от продолжения лечения препаратом Милотарг^® индивидуальные риски для пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований по влиянию препарата Милотарг^® на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Сообщалось о повышенной утомляемости у пациентов во время лечения препаратом Милотарг^® (см. раздел «Побочное действие»), В связи с этим при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 5 мг.

Лиофилизат во флаконе из боросиликатного янтарного стекла (тип I), укупоренном бутиловой пробкой и обжимным колпачком со съёмной крышкой из алюминия.

1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия или без него.

Срок годности

5 лет
Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Пфайзер Инк., США
235 Ист 42 Стрит, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк 10017, США

Производитель

Вайет Фармасьютикал Дивижн оф Вайет Холдингз ЭлЭлСи, США
401 Норт Миддлтаун Роуд, Перл Ривер, Нью-Йорк 10965, США

Выпускающий контроль качества

Фармация и Апджон Кампани ЭлЭлСи, США
7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мичиган (МИ) 49001, США

Организация, уполномоченная владельцем регистрационного удостоверения на принят ие претензий потребителей

ООО «Пфайзер Инновации»
123112 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на набережной» (Блок С)