Мультихэнс - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-002084

Торговое наименование препарата

Мультихэнс

Международное непатентованное наименование

Гадобеновая кислота

Лекарственная форма

раствор для внутривенного введения

Состав

На 1 мл:

Активные компоненты: гадобената димеглюмин 529,0 мг, полученный из гадолиния оксида 91,77 мг, ВОРТА (4-карбокси-5,8,11-трис(карбоксиметил)-1-фенил-2-окса-5,8,11-триазатридекан-13-овой кислоты) 256,7 мг, меглюмина 195,2 мг (эквивалентно: гадобеновая кислота 334,0 мг; меглюмин 195,0 мг).

Вспомогательные компоненты: вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная или со слегка желтоватым оттенком жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

контрастное средство для МРТ

Код АТХ

V08CA

Фармакодинамика:

При исследованиях печени

Мультихэнс позволяет выявлять поражения, которые не визуализируются методом магнитно-резонансной томографии до введения контрастного вещества у пациентов с установленным или предполагаемым печеночно-клеточным раком или метастатическими поражениями печени.

Хелатный комплекс гадолиния, гадобеновая кислота, сокращает время продольной (Т1) и, в меньшей степени, поперечной (Т2) релаксации протонов воды в тканях.

Релаксирующая способность (r) гадобеновой кислоты в водных растворах составляет: r₁ = 4,39 и r₂ = 5,56 ммоль^-1с^-1 при 20 МГц.

При переходе из водного раствора в растворы, содержащие сывороточные белки, происходит значительное повышение релаксирующей способности гадобеновой кислоты, при этом показатели r1 и r2 в плазме крови человека составляли 9,7 и 12,5 соответственно.

В печени препарат обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы при получении Т1-взвешенных изображений. Увеличение интенсивности сигнала сохраняется на высоком уровне в течение как минимум 2 ч после введения препарата в дозе как 0,05, так и 0,10 ммоль/кг. Разность контрастирования очаговых поражений печени и нормальной паренхимы на Т1-взвешенных динамических изображениях становится заметной почти сразу после болюсного введения препарата (в течение 2-3 мин). Контрастность имеет тенденцию к последующему снижению, что обусловлено неспецифическим усилением контрастирования поражений печени. Однако считается, что продолжающееся вымывание препарата из очагов поражения и сохраняющаяся интенсивность сигнала нормальной паренхимы может способствовать лучшему выявлению поражений и снижению порога обнаружения очагов поражения в период между 40 и 120 мин после введения.

Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали что, средние чувствительность и специфичность магнитно-резонансной томографии составляют, соответственно, 95% и 80%.

При проведении магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга препарат усиливает контрастирование здоровых тканей, в которых отсутствует гематоэнцефалический барьер, опухолей, расположенных вне мозга, и областей с повреждениями гематоэнцефалического барьера. В клинических исследованиях третьей фазы, выполненных в параллельных группах, было отмечено повышение диагностической информативности при применении Мультихэнса на 32-69%, и на 35-69% при применение препарата сравнения. В двух интраиндивидуальных клинических исследованиях у взрослых, выполненных с перекрестным сравнением, применение Мультихэнса в дозе 0,1 ммоль/кг по сравнению с препаратом сравнения в дозе 0,1 ммоль/кг (гадопентетовая кислота или гадодиамид) сопровождалось достоверно более высоким (р<0,001) уровнем контрастированием патологических образований, соотношения сигнал-шум, и соотношения патологический очаг-здоровые ткани, а также более качественной визуализаций патологических образований ЦНС (р<0,001) при использовании томографа 1,5 Тл.

Визуализация очагов в ЦНС	Разница Мультихэнс/ гадопентетовая кислота (n=151) исследование МН-109	p	Разница Мультихэнс/ гадодиамид (n=113) исследование МН-130	p
Определение распространенности патологического процесса	От 25% до 30%	< 0,001	От 24% до 25%	< 0,001
Визуализация морфологии очагов	От 29% до 34%	< 0,001	От 28% до 32%	< 0,001
Четкость границ очагов	От 37% до 44%	< 0,001	От 35% до 44%	< 0,001
Контрастирование очагов	От 50% до 66%	< 0,001	От 58% до 67%	< 0,001
Общая диагностическая оценка	От 50% до 68%	< 0,001	От 56% до 68%	< 0,001

В исследованиях МН-109 и МН-130 влияние повышения качества визуализации очагов в ЦНС при применении Мультихэнса на дальнейшую тактику ведения пациента не оценивалось.

При проведении магнитно-резонансной ангиографии препарат повышает качество изображений за счет повышения соотношения сигнал-шум крови в результате сокращения Т1 крови, уменьшает количество артефактов, связанных с движением, за счет сокращения времени проведения исследования, а также устраняет артефакты потока.

При проведении МРТ молочных желез Мультихэнс усиливает разницу контрастности опухоли и нормальной ткани молочной железы, повышая вероятность обнаружения опухоли.

Фармакокинетика:

Взрослые.

Воспроизведение фармакокинетики у человека было должным образом описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах от 0,085 до 0,117 и от 1,17 до 1,68 соответственно. Поскольку в состав препарата включаются и вспомогательные вещества, а фармакокинетика изучается только для активных, кажущийся объем распределения в пределах от 0,170 до 0,248 л/кг массы тела указывает на то, что препарат распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве.

Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве с желчью. Общий клиренс из плазмы, находящийся в пределах от 0,098 до 0,133 л/ч на кг массы тела, и почечный клиренс, находящийся в пределах от 0,082 до 0,104 л/ч на кг массы тела, указывают на то, что смесь в основном выводится за счет клубочковой фильтрации. Показатели концентрации в плазме и площади под кривой "концентрация-время" указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введенной дозы. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизмененном виде в количестве 78-94% от введенной дозы в течение 24 ч. От 2 до 4% дозы выделяется через кишечник.

Ион гадобеновой кислоты не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не накапливается в неизмененной ткани мозга и в зонах поражения с сохранным гематоэнцефалическим барьером. Однако нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.

Фармакокинетика у некоторых категорий пациентов

Дети в возрасте от 2 лет с опухолями центральной нервной системы

Исследования фармакокинетики проводили в группе из 80 человек (40 взрослых и 40 детей) в возрасте от 2 до 47 лет (внутривенное введение). Фармакокинетика, начиная с 2-х летнего возраста, описывается двухкомпартментной моделью со стандартными аллометрическими коэффициентами и влиянием клиренса креатинина на скорость выведения гадолиния. Фармакокинетические параметры у взрослых соответствовали значениям, описанным ранее. Объем распределения и клиренс были ниже у подростков и детей из-за меньшей массы тела, что учитывалось путем нормализации значений по массе тела. Таким образом, введение препарата Мультихэнс детям в дозах, рассчитанных на кг массы тела, демонстрирует аналогичный для взрослых профиль кривой "концентрация-время" (АUС) и значение максимальной концентрации (Сmах). Эти данные подтверждают отсутствие необходимости снижения дозы у детей в возрасте от 2 лет.

Почечная недостаточность. При введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при показателях клиренса креатинина от >30 до <60 мл/мин средний период полувыведения составляет примерно от 3 до 9 ч. Для пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) средний период полувыведения составляет от 6,5 до 12,5 ч. Для сравнения, у здоровых людей средний период полувыведения составляет от 1,0 до 2,0 ч. Тем не менее, полное время выведения гадобеновой кислоты не связано с почечной недостаточностью. Также, не было замечено никаких различий ни в степени тяжести, ни в составе неблагоприятных реакций у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, а также не было нарушений почечной функции у пациентов, которым назначали препарат Мультихэнс.

Гемодиализ. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) средний период полувыведения составляет примерно 1 ч в процессе гемодиализа, в то время как без проведения гемодиализа он увеличивается до 18 - 66 ч.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией печени при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,1 ммоль/кг массы тела) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми.

Пол. Не обнаружено каких-либо значимых различий в воздействие гадобеновой кислоты на людей различного пола.

Возраст. Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не рекомендуется менять дозы для старшей возрастной группы пациентов.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расой, в клинических исследованиях не изучались.

Физико-химические свойства

Осмолярность при 37°С: 1,97 Осм/кг воды, вязкость при 37°С: 5,3 мПа∙с

Показания:

Мультихэнс применяется только с диагностической целью. Препарат является контрастным средством для магнитно-резонансной томографии (МРТ) и магнитно-резонансной ангиографии, показан для:

- МРТ печени, с целью обнаружения очаговых поражений у пациентов с подозрением на или подтвержденным первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени.

- МРТ головного и спинного мозга, для обнаружения очаговых поражений и получения дополнительной диагностической информации по сравнению с МРТ без контрастирования.

- магнитно-резонансной ангиографии для обнаружения стено-окклюзивных поражений периферических артерий и ветвей брюшной аорты.

- МРТ молочных желез для обнаружения злокачественных новообразований у пациенток с подозрением на развитие злокачественных новообразований по данным маммографии или ультразвукового исследования молочных желез.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту, возраст до 2 лет для исследований центральной нервной системы (МРТ головного и спинного мозга), детский возраст до 18 лет (МРТ печени, магнитно-резонансной ангиографии), тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м²)

С осторожностью:

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²). С осторожностью следует вводить препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и иными заболеваниями, связанными с риском развития аритмий или принимающим препараты, обладающие проаритмогенным действием. Следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печеночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.

Беременность и лактация:

Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять препарат Мультихэнс беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью. Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.

Способ применения и дозы:

Взрослые.

При МРТ печени: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,05 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,1 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При МРТ головного и спинного мозга: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых и детей в возрасте от 2 лет 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При магнитно-резонансной ангиографии: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При МРТ молочных желез: рекомендованная доза у взрослых 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

Препарат следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Разведение не требуется. Неиспользованный препарат подлежит утилизации. Не следует использовать остатки препарата при последующих магнитно-резонансных исследованиях.

Чтобы свести к минимуму риск возможного попадания препарата в мягкие ткани при внутривенном введении, важно убедиться в том, что игла или канюля введена правильно.

При исследованиях печени, головного и спинного мозга: препарат следует вводить внутривенно болюсно или путем медленного вливания (10 мл/мин).

При МР-ангиографии: препарат следует вводить внутривенно болюсно вручную или с использованием автоматического инжектора.

После введения препарата канюлю промывают 0,9% раствором натрия хлорида.

Получение изображений после введения контрастного вещества:

Печень	Динамическое исследование	непосредственно после болюсного введения
Исследование с задержкой	в период между 40 и 120 мин после введения
Головной и спинной мозг	в период до 60 мин после введения
Магнитно- резонансная ангиография	непосредственно после введения с задержкой сканирования, рассчитанной по тестовому болюсу или автоматически. Для расчета необходимого времени задержки сканирования необходимо введение тестового болюса ≤2 мл.
МРТ молочных желез	Динамическое Т1-взвешенное изображение, сканирование непосредственно после введения болюса с последующим повтором через 2, 4, 6 и 8 минут.

Пожилые пациенты.

У пациентов старше 65 лет нет необходимости снижения дозы.

Дети в возрасте от 2 лет.

У детей в возрасте от 2 лет нет необходимости снижения дозы. Применение для МРТ головного и спинного мозга не рекомендовано у детей в возрасте до 2 лет. Применение для МРТ печени и магнитно-резонансной ангиографии не рекомендовано у детей в возрасте до 18 лет.

Побочные эффекты:

Взрослые.

В исследованиях 2637 пациентов были обнаружены следующие нежелательные реакции, частота ни одной из реакций не превышала 2%.

Группа	Частые (≥ 1/100)	Нечастые (≥ 1/1000, <1/100)	Редкие (≥ 1/10000, <1/1000)
Инфекции и инвазии		Назофарингит
Со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, обморочные состояния, паросмия	Гиперстезия, тремор, повышение внутричерепного давления, гемиплегия
Со стороны органов зрения			конъюктивит
Со стороны органов слуха и равновесия			Звон в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы		Тахикардия, фибрилляция предсердий, атриовентикулярная блокада I степени, желудочковые экстрасистолы, синусовая брадикардия, повышение и снижение артериального давления	Аритмия, ишемия миокарда, удлинение интервала PR
Со стороны дыхательной системы		Ринит	Отдышка, ларингоспазм, застой крови в легких, отек легких
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота	Сухость во руту, извращение вкуса, диарея, рвота, диспепсия, слюнотечение, боль в животе	Запор, недержание кала, панкреонекроз
Со стороны кожных покровов		Зуд, сыпь, отек лица, крапивница, повышенная потливость
Со стороны соединиительной ткани и опорно-двигательного аппарата		Боль в спине и мышцах
Со стороны мочевыделительной системы			Недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканю
Системные осложнения и осложнения в месте введения	Реакция в области инъекции, чувство жара	Астения, анемия, лихорадка, озноб, боль (в т.ч. в груди, в месте инъекции), кровоизлияние в области инъекции, экстравазация	Воспаление в области инъекции
Измерения лабораторных и инструментарных показателей		Отклонение лабораторных показателей, изменения ЭКГ, удлинение интервала QT

Отклонение лабораторных показателей: гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, базофилия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, альбуминурия, глюкозурия, гематурия, гиперлипидемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации железа в сыворотке, повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, а также повышение концентрации креатинина

Изменения ЭКГ: блокада ножки пучка Гисса, полная атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, перевёрнутый зубец Т, длительный интервал РR, длительный интервал QТ, короткий интервал QТ.

Возможны анафилактические реакции, в т.ч. развитие анафилактического шока.

Дети в возрасте от 2 лет. В клинических исследованиях наблюдали следующие побочные реакции: рвота (1,4%), гипертермия (0,9%) и усиленная потливость (0,9%). Частота и природа побочных реакций у детей была схожа с взрослыми пациентами.

Передозировка:

Случаев передозировки зарегистрировано не было, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьезных побочных реакций. Применение в дозах, превышающих разрешенные, не рекомендовано. Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Взаимодействие:

Мультихэнс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце. Особые предосторожности следует соблюдать у пациентов, которые получают такие лекарства, как цисплатин, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), винкристин, метотрексат, этопозид, тамоксифен, паклитаксел и другие.

Особые указания:

В течение 15 мин после введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением. Пациент должен оставаться в условиях стационара в течение 1 часа после введения препарата.

Применение препарата также должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований, к которым относятся исключение использования ферромагнитных изделий, например, кардиостимуляторов или аневризматических клипс.

Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препарата должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-легочной реанимации в кратчайшие сроки.

Не следует проводить магнитно-резонансную томографию с контрастными веществами, содержащими другие хелатные комплексы гадолиния, в течение 7 ч после использования препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорости клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73 м²) применение препарата возможно только после тщательной оценки потенциальной пользы и возможного риска от проведенного исследования и должно быть ограничено введением стандартной дозы (0,1 ммоль/кг массы тела для МРТ головного и спинного мозга, МРА и не > 0,05 ммоль/кг массы тела для МРТ печени), а интервал между повторным введением препарата должен составлять не менее 7 дней.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30мл/мин/1,73м²) возможно развитие нефрогенного системного фиброза. Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²) не известен, поэтому препарат у таких пациентов должен использоваться с осторожностью.

Для выведения препарата из организма непосредственно после его введения возможно использование гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Следует вводить препарат внутривенно с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. В случае, если экстравазация произошла, наблюдения и лечения пациента требуют все случаи развития местных реакций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики препарат Мультихэнс не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторньх реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенного введения 529 мг/мл.

Упаковка:

По 10 мл, 15 мл или 20 мл во флаконы бесцветного стекла типа I, укупоренные пробкой из эластомера (бутиловая резина), обжатой алюминиевой обкаткой и крышкой типа flip-off, состоящей из алюминиевого кольца и центрального диска из полипропилена различных цветов. Алюминиевая обкатка и алюминиевое кольцо крышки типа flip-off представляют собой один элемент упаковки. На каждый флакон наклеивают этикетку. По одному флакону помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Патеон Италия С.п.А., 2 Trav. SX Via Morolense, 5, 03013 Ferentino (FR), Italy, Италия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Бракко Имаджинг С.п.А.