Опдиво - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП004026 - 221216

Торговое наименование препарата:

Опдиво^®

Международное непатентованное наименование:

ниволумаб (nivolumab)

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит*:
активное вещество: ниволумаб 47,0 мг или 107,0 мг,
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 27,6 мг или 62,9 мг; натрия хлорид 13,7 мг или 31,2 мг; маннитол 141,0 мг или 321,0 мг; пентетовая кислота 0,0376 мг или 0,0856 мг; полисорбат 80 0,940 мг или 2,14 мг; натрия гидроксид и кислота хлористоводородная - q.s. до рН 6,0; вода для инъекций - q.s. до 4,7 мл или до 10,7 мл.
* - Фасовка производится с учетом перезакладки в 0,7 мл, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ниволумаба (объем раствора) в одном флаконе - 40 мг (4,0 мл) и 100 мг (10,0 мл) соответственно.

Описание:

Прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антитела моноклональные

Код АТХ:

ATX: L01XC17

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.
PD-I рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.
В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что средний системный клиренс ниволумаба составляет-9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности -49,7%); средний объем распределения в равновесном состоянии - 8,0 л (коэффициент вариабельности - 30,4%); средний период полувыведения (t½) составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности -101%). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2-х недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно.
Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям препарата в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг). Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина - распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.
Особые группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела, эта связь была признана клинически не значимой.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до <90 мл/мин/1.73 м²), средней (клиренс креатинина от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин и >15 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73 м²). Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН или ACT выше ВГН, классификация национального института рака) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено.
Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН и ACT выше ВГН) и тяжёлой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина более 3,0 выше ВГН и ACT выше ВГН).

Показания к применению

• В качестве монотерапии неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов.
• В качестве монотерапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) у взрослых после предшествующей химиотерапии.
• В качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

• Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени;
• Нарушение функции почек тяжелой степени.

Опыт применения препарата Опдивок^® в терапии меланомы с положительной BRAF мутацией у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничен.
Пациенты с сопутствующими метастазами в головной мозг, активным аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, требующими терапии системными иммуносупрессорами, были исключены из основного клинического исследования ПКК. В случае отсутствия данных ниволумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях.
Отдельные группы пациентов
В клинических исследованиях не принимали участие следующие группы пациентов:

• пациенты с показателями исходного функционального статуса >2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммуносуппресанты до начала проведения исследования;
• пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза были исключены из проведения клинических исследований HMPЛ и меланомы;
• пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-СТLА-4 терапией в анамнезе.

В виду отсутствия данных, препарат Опдиво^® должен применяться с осторожностью у данных групп пациентов после проведения оценки соотношения риск-польза, основанной на индивидуальных показателях.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Исследований применения препарата Опдиво^® у беременных женщин не проводилось.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба.
Иммуноглобулин IgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение препарата Опдиво^® при беременности противопоказано. Во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения препарата Опдиво^® женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.
Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Опдиво^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза препарата Опдиво^® взрослым составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной внутривенной инфузии с введением каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности.
Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Задержка введения очередной дозы или отмена приема могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата. Рекомендации по окончательной отмене или пропуску введения препарата Опдиво^® приведены в таблице 1. Подробные рекомендации по устранению иммуно-опосредованых нежелательных реакций приводятся в разделе «Особые указания».
Таблица 1. Отмена или пропуск дозы препарата Опдиво^®

Иммуно-опосредованные нежелательные реакции	Тяжесть	Модификация лечения
Иммуно-опосредованный пневмонит	2 степень тяжести пневмонита.	Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюко-кортикостероидами
	3 или 4 степени тяжести пневмонита	Отмена препарата Опдиво® без возобновления
Иммуно-опосредованный колит	2 или 3 степень тяжести диареи или колита	Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.
	4 степень тяжести диареи или колита	Отмена препарат Опдиво® без возобновления
Иммуно-опосредованный гепатит	2 степень тяжести повышения активности аспартагаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AЛT) или уровня общего билирубина	Прекратить прием препарата Опдиво® до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.
	3 или 4 степень тяжести повышения активности ACT, AЛT или уровня общего билирубина	Отмена препарат Опдиво® без возобновления
Иммуно-опосредованные нефрит и почечная дисфункция	2 или 3 степень тяжести повышения уровня креатинина	Прекратить прием препарата Опдиво® до возвращения уровня креатинина к исходному уровню купирования нежелательных реакций глюко-кортикостероидами.
	4 степень тяжести повышения уровня креатинина	Отмена препарат Опдиво® без возобновления
Иммуно-опосредованная эндокринопатия	Симптоматическая эндокринопатия 2 или 3 степени (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит, недостаточность коры надпочечников и диабет)	Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами (в случае необходимости снятия симптомов острого воспаления). Прием препарата Опдиво® должен быть продолжен в случае проведения гормонозаместительной терапии вплоть до тех пор, пока есть симптомы.
	Гипофизит 4 степени тяжести Недостаточность коры надпочечников 4 степени тяжести	Отмена препарат Опдиво® без возобновления
Иммуно-опосредованная сыпь	Сыпь 3 степени тяжести	Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.
	Сыпь 4 степени тяжести	Отмена препарат Опдиво® без возобновления
Прочие иммуно-опосредованные нежелательные реакции	3 степень тяжести	Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами
	4 степень тяжести Повторяющаяся 3-я степень тяжести 2 или 3 степень тяжести при сохранении реакций несмотря на приостановку лечения или при невозможности снизить суточную дозу глюкокортикостероидов до эквивалентной 10 мг преднизона	Отмена препарат Опдиво® без возобновления

Примечание: степень токсичности соответствует общей терминологии критериев нежелательных явлении Национального института рака, Версия 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Нарушение функции почек
Коррекции дозы препарата при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется.
Нарушение функции печени
При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.

Инструкции по приготовлению и введению препарата
Не встряхивать флакон перед использованием!
Разбавленный раствор для инфузии готовят в асептических условиях.
Перед введением препарата осмотреть содержимое флакона.
Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился.
Перед введением препарата следует выдержать его при комнатной температуре 5 минут.
Препарат Опдиво^® может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий.
Препарат Опдиво^® совместим со следующими типами оборудования для инфузий:

• Стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и полиолефиновые мешки для инфузий;
• Поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения;
• Полиэфирсульфоновые (размер пор: 0.2 - 1,2 мкм) и нейлоновые (размер пор: 0,2 мкм) проточные фильтры для инфузионных систем.

Частично использованные флаконы с препаратом должны быть утилизированы, согласно местным рекомендациям.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

• Дозировка препарата определяется как мг/кг. На основании дозы выписанной пациенту, определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения. Для одного пациента может потребоваться более 1 флакона для приготовления разовой дозы для введения.
• Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте.
• Переносят необходимый объем препарата (концентрация 10 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы. Разведение проводят с помощью стерильного 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5% раствора декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл.
• Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий. Не встряхивать!
• Перед введением необходимо провести визуальный контроль приготовленного раствора препарата на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата Опдиво^® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета
• Не допускается использование флакона в случае, если раствор мутный, изменил окраску или содержит посторонние механические включения, отличающиеся от матово-белых белковых частиц. Флакон не следует встряхивать.
• С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить в защищенном от света месте до 24 часов при температуре 2-8°С (Из указанных 24 часов раствор препарата может находится при комнатной температуре (20-25°С) и дневном освещении в течение не более чем 4-х часов, включая время необходимое для введения препарата).
• Неиспользованный остаток препарата Опдиво® во флаконе и пустой флакон уничтожить.

Введение раствора для инфузий

• Препарат нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или в виде болюсной инъекции.
• После введения каждой дозы препарата Опдиво^® необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9 % изотоническим раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором декстрозы для инфузий.
• Не смешивать препарат Опдиво^® с другими лекарственными препаратами в одном флаконе или системе для инфузий и не вводить его одновременно с другими препаратами для инфузий
• Препарат должен вводиться в течение 60 минут через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2 - 1,2 мкм).

Побочное действие

При применении препарата Опдиво^® чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.
В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво^® в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были утомляемость (34%), сыпь (19%), зуд (14%), диарея (13%), тошнота (13%) и снижение аппетита (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени (степень 1 и 2).
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Опдиво^®. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000).
Инфекции и инвазии:
Частые: инфекция верхних дыхательных путей;
Нечастые: бронхит, пневмония;
Редкие: энцефалит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы):
Редкие: гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи)
Со стороны крови и лимфатической системы:
Нечастые: эозинофилия
Со стороны иммунной системы:
Частые: инфузионные реакции²;
Нечастые: анафилактические реакцие², гиперчувствительность².
Со стороны эндокринной системы:
Частые: гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз;
Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.
Нарушения обмена веществ и питания:
Очень частые: снижение аппетита;
Нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы:
Частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; Нечастые: полинейропатия;
Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).
Со стороны органов зрения:
Частые: нечеткость зрения, сухость глаз;
Нечастые: увеит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Частые: повышение артериального давления;
Нечастые: тахикардия, васкулит;
Редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.
Со стороны дыхательной системы:
Частые: пневмонит², одышка, кашель;
Нечастые: плеврит;
Редкие: инфильтрация легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень частые: диарея, тошнота;
Частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту;
Нечастые: панкреатит;
Редкие: гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчных путей:
Нечастые: гепатит², гипербилирубинемия;
Редкие: холестаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Очень частые: сыпь³, зуд;
Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция;
Нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница;
Редкие: токсический эпидермальный некролиз¹.
Со стороны опорно-двигательной системы:
Частые: костно-мышечная боль⁴, артралгия;
Нечастые: ревматическая полимиалгия;
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность^1,2.
Общие нарушения и реакции на введение препарата:
Очень частые: утомляемость;
Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки);
Нечастые: боль в груди;
Со стороны лабораторных показателей:
Очень частые: снижение массы тела;
Частые: повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия;
Нечастые: повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия;
Редкие: гипермагнезиемия.
Примечание:
¹ - Включая побочные реакции с летальным исходом.
² - Включая жизнеугрожающие побочные реакции.
³ - Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генирализованную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь.
⁴ - Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.
Иммуногенность
Препарат Опдиво^® как и другие моноклональные антитела обладает иммуногенностью.
У 11% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво^®, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у двух пациентов (0,6%).
Однако не выявлено зависимости наличия антител в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов.

Передозировка

Случаев передозировки выявлено не было.
При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия
Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.
Другие формы взаимодействий
Системная иммуносупрессия
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед назначением терапии препаратом Опдиво^®. После начала терапии препаратом Опдиво^® глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуно-опосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не снижает эффективности препарата Опдиво^®.

Особые указания

Препарат Опдиво^® может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием препарата Опдиво^®, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуно-опосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво^® должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением глюкокортикостероидов.
В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций. Иммуносупрессивная терапия, препаратами, отличными от глюкокортикостероидов, назначается в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении глюкокортикостероидов.
Применение препарата Опдиво^® следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы глюкокортикостероидов или проведения иммуносупрессивной терапии.
Препарат Опдиво^® должен быть отменен при любых рецидивирующих иммуно-опосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменен без возобновления при тяжелом иммуно-опосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуно-опосредованных нежелательных реакциях.
Применение препарата Опдиво^® у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы
Врачи должны обсудить эффект отсроченного действия препарата Опдиво^® до начала проведения лечения у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.
Иммуно-опосредованный пневмонит
При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.
При 3 или 4 степени тяжести пневмонита применение препарата Опдиво^® следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 2-4 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 2 степени тяжести (симптоматической) пневмонита применение препарата Опдиво^® следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 2-4 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
Иммуно-опосредованный колит
При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные заболеванием симптомы должны быть исключены.
При 4 степени тяжести диареи или колита применение препарата Опдиво^® следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 3 степени тяжести диареи или колита применение ниволумаба следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
При 2 степени тяжести диареи или колита применение препарата Опдиво^® следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 0,5-1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1 -2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должен быть отменено без возобновления.
Иммуно-опосредованный гепатит
При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.
При 3 или 4 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Опдиво^® следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 2 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Опдиво^® следует приостановить. Персистирующий подъем уровня этих лабораторных показателей должен быть устранен при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должен быть отменено без возобновления.
Иммуно-опосредованные нефрит и почечная дисфункция
При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелого нефрита или почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Должна быть исключена этиология, связанная с заболеванием.
При 4 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Опдиво^® следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной I - 2 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 2 или 3 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Опдиво^® следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 0,5 - 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной I - 2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
Иммуно-опосредованная эндокринопатия
При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников, гипофизит, сахарный диабет и диабетический кетоацидоз.
Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотония или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуно-опосредованными.
При симптоматическом гипотиреозе применение препарата Опдиво^® следует приостановить и, в случае необходимости, провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. При симптоматическом гипертиреозе применение препарата Опдиво^® следует приостановить, и в случае необходимости, провести терапию антитиреоидными препаратами. В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы.
При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2 степени применение ниволумаба следует приостановить и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов. При симптоматической недостаточности коры надпочечников 3-4 степени применение ниволумаба следует отменить окончательно и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов.
Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии глюкокортикостероидами.
При симптоматическом гипофизите 2-3 степени применение препарата Опдиво^® следует приостановить и провести, в случае необходимости, гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначаются глюкокортикостероиды в дозе эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. При симптоматическом гипофизите 4 степени терапия ниволумабом должна быть отменена окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией гипофиза и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой гормонозаместительной терапии.
При симптоматическом диабете применение ниволумаба следует приостановить и провести, в случае необходимости, заместительную терапию инсулином. Необходимо контролировать уровень сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином.
Иммуно-опосредованная сыпь
При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелой формы сыпи (включая редкие случаи летального токсического эпидермального некролиза), которые могут иметь иммуно-опосредованную природу. Применение ниволумаба следует прекратить при сыпи 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При сыпи тяжелой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона.
Препарат Опдиво^® следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.
Иные иммуно-опосредованные нежелательные реакции
Следующие иммуно-опосредованные нежелательные реакции были отмечены у менее 1% пациентов, получавших лечение препаратом Опдиво^® во время проведения клинических исследований при любом дозировании и типе опухоли: панкреатит, увеит, демиелинизация, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), синдром Гийена-Барре, гипопитуитаризм, миастенический синдром и энцефалит.
При подозрении на иммуно-опосредованные нежелательные реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения их этиологии или исключения иных причин их появления. Исходя из тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво^® следует прекратить и начать терапию глюкокортикостероидами. При наступлении улучшения прием ниволумаба может быть продолжен после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Препарат Опдиво^® должен быть отменен без возобновления при проявлении любых рецидивирующих тяжелых иммуно-опосредованных нежелательных реакций и любых жизнеугрожающих иммуно-опосредованных нежелательных реакций.
Инфузионные реакции
Во время клинических исследований отмечались случаи тяжелых инфузионных реакций. В случае развития тяжелых инфузионных реакций, введение препарата Опдиво^® должно быть прекращено с назначением соответствующей лекарственной терапии. Пациенты с легкой или умеренной инфузионной реакцией могут продолжать терапию препаратом Опдиво^® под непрерывным наблюдением и проведением премедикации в соответствии с действующими стандартами профилактики инфузионных реакций.
Пациенты па диете с контролируемым содержанием натрия
Каждый миллилитр лекарственного препарата Опдиво^® содержит 0,1 ммоль (или 2,5 мг) натрия, что должно учитываться при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения препаратом Опдиво^® до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.
По 10 мл или 4 мл во флакон прозрачного бесцветного стекла типа I, герметично закрытый бутилрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте.
Не замораживать. Не встряхивать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA

Производитель/ фасовщик (первичная упаковка)
Бристол-Майерс Сквибб Холдинге Фарма Лтд., США
Роуд 686 км 2.3 Бо. Тиеррас Нуевас, Манати, Пуэрто-Рико 00674, США
Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma Ltd., USA
Road 686 Km 2.3 Bo. Tierras Nuevas, Manati, Puerto Rico 00674, USA

Упаковщик (вторичная упаковка)/выпускающий контроль качества
Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства в РФ:
ООО «Бристол-Майерс Сквибб»,
105064, г. Москва, Земляной вал, д. 9