Паклитаксел-Эбеве - инструкция по применению

Регистрационный номер: П N015197/01-241012

Торговое название препарата: Паклитаксел-Эбеве.

Международное непатентованное название (МНН): паклитаксел.

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав
1 мл концентрата содержит:
Активное вещество: паклитаксел - 6 мг.
Вспомогательные вещества: макрогола глицерилрицинолеат (касторовое масло полиоксиэтилированное) - 522,396 мг; этанол - 401,664.

Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, алкалоид.

Koд ATX: L01CD01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Паклитаксел является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Тис Ягодный (Taxus Baccata). Механизм действия связан со способностью препарата стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Дозозависимо подавляет костномозговое кроветворение. Обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика
После внутривенного введения паклитаксела наблюдается двухфазное снижение концентрации препарата в плазме крови. При внутривенном введении в течение 3 часов в дозе 135 мг/м максимальная концентрация препарата в плазме составляет 2170 нг/мл. При увеличении вводимой дозы на 30% (175 мг/м²) максимальная концентрация препарата в плазме крови увеличивается на 75%. При повторных инфузиях не кумулирует. Связь с белками плазмы - 89-98%. Прием циметидина, ранитидина, дексаметазона, дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 198-688 л/м². Легко проникает в ткани, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).

Период полувыведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности внутривенного введения: 13-52 ч и 12-23 л/ч/м², соответственно. После внутривенной инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1,3-12,6% от дозы. Выводится преимущественно с желчью - 90%.

Показания для применения

• Рак яичников (терапия первой линии в комбинации с препаратами платины) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата.
• Рак молочной железы (в качестве терапии первой и второй линии, а также адьювантного лечения).
• Немелкоклеточный рак легкого (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином)).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания для применения

• Детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).
• Повышенная чувствительность к паклитакселу, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.
• Беременность и период кормления грудью.
• Исходное содержание нейтрофилов менее 1,5*10⁹/л у пациентов с солидными опухолями.
• Исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1,0*10⁹/л у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИДом.

Меры предосторожности при применении
С осторожностью применяют у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в том числе после химио- или лучевой терапии), печеночной недостаточностью, острыми инфекционными заболеваниями (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелым течением ишемической болезни сердца, инфарктом миокарда (в анамнезе), аритмии.

Применение при беременности и в период лактации
Контролируемых исследований применения паклитаксела у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты паклитаксела. Поэтому беременным женщинам не следует применять паклитаксел.

Не известно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко, поэтому во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
Внутривенно.
Паклитаксел может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально.
Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием кортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-рецепторов. Рекомендуемый режим премедикации - 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Паклитаксел-Эбеве, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения препарата Паклитаксел-Эбеве.

Химиотерапия первой линии рака яичников
Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.
Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² поверхности тела в течение трехчасовой внутривенной инфузии или в дозе 135 мг/м² поверхности тела в течение 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводится цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников
Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузии. Интервалы между курсами - 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы
Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела, внутривенно, в течение трех часов. 4 курса с интервалами между курсами - 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы
В случае комбинированного применения с доксорубицином (в дозе 50 мг/м² поверхности тела), паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованная доза паклитаксела - 220 мг/м² поверхности тела при введении путем трехчасовых внутривенных инфузии. Интервалы между курсами - 3 недели.

В случае комбинированного применения с трастузумабом, паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузии с трехнедельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз, если предшествующие дозы трастузумаба хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы
Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузии. Интервалы между курсами - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого
Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузии, после чего вводится цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши на фоне СПИД.
Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами - 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм³ (> 1000 клеток/мм³ в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов - до уровня > 100000 клеток/мм³ (> 75000 клеток/мм³ в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм³ на протяжении 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшают на 20% (25% в случае саркомы Капоши).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Правила приготовления раствора для инфузий
При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Эбеве следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПВХ): например из стекла, полипропилена или полиолефина. Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя. При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-Эбеве 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 часа в случае хранения при температуре 25°С и 14 суток в случае хранения при температуре 5°С. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется сразу после приготовления, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2-8°С, если только раствор не готовился в контролируемых асептических условиях.

Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерной тряски, вибраций и взбалтывания. Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Возможные побочные действия при применении
Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией:
очень частые - более 10%, частые - от 1до 10%, не частые - от 0,1% до 1%, редкие - от 0,01 до 0,1%, очень редкие - менее 0,01%.

Со стороны системы крови и лимфатической системы
очень частые: миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, кровотечение;
редкие: фибрильная нейтропения;
очень редкие: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны нервной системы
очень частые: нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии;
редкие: моторная нейропатия (умеренно выраженная слабость дистальных мышц, трудность выполнения точных движений);
очень редкие: вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, спутанность сознания, атаксия.

Со стороны сердечнососудистой системы
частые: брадикардия, снижение артериального давления;
нечастые: кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада, обморок, повышение артериального давления инфаркт миокарда, тромбоз сосудов, тромбофлебит;
очень редкие: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, шок.

Со стороны органов чувств
очень редкие: поражения зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома), потеря слуха, шум в ушах, головокружение.

Со стороны дыхательной системы
редкие: одышка, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность, лучевой пневмонит у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии;
очень редкие: кашель.

Со стороны пищеварительной системы
очень частые: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек;
редкие: панкреатит, перфорация кишечника, ишемический колит;
очень редкие: анорексия, запор, мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, асцит, нейтропенический колит, некроз печени, печеночная энцефалопатия (имеются единичные сообщения о летальном исходе).

Со стороны кожи и кожных придатков
очень частые: алопеция;
частые: преходящее небольшие изменения ногтей и кожи (нарушение пигментации, обесцвечивание ногтевого ложа);
редкие: зуд кожных покровов, высыпания, эритема;
очень редкие: синдром Стивенса-Джонсона (изъязвление слизистой оболочки полости рта, горла, глаз, половых органов, других участков кожи и слизистых оболочек), эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы
очень частые: артралгия, миалгия.

Со стороны иммунной системы
очень частые: инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей);
не частые: серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (а именно, снижение артериального давления, ангионевротическии отек, респираторный дистресс синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, выраженное потоотделение, повышение артериального давления);
редкие: анафилатоидные реакции.

Лабораторные показатели
частые: увеличение активности «печеночных» трансаминаз, увеличение концентрации щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина в сыворотке крови.

Местные реакции
частые: боль, локализованный отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие
редкие: астения, повышение температуры тела, дегидратация, общая слабость.

Симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке
Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление и изъязвление слизистых оболочек.
Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20%, поэтому при комбинированной химиотерапии паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. Более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина. При комбинированной химиотерапии (паклитаксел и цисплатин) риск развития почечной недостаточности выше, чем при монотерапии цисплатином.

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови. Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении временного интервала между введениями паклитаксела и доксорубицина, паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с ингибиторами и индукторами изоферментов системы цитохрома Р 450 (в частности изофермента CYP3A4) ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) изоферментов системы цитохрома Р 450.

Ингибиторы микросомалъного окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм паклитаксела. Однако, известно, что при одновременном приеме кетоконазола и паклитаксела, элиминация последнего не замедляется, поэтому оба препарата можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении паклитаксела и нелфинавира или ритонавира (но не индинавира) значительно снижается системный клиренс паклитаксела. Недостаточно информации о взаимодействии паклитаксела и других ингибиторов протеазы при одновременном применении.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызвать экстракцию ди-(2-гексил)фталата (ДЭГП) из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Эбеве следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида.

Особые указания
Применение Паклитаксела-Эбеве должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Паклитаксел-Эбеве может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально.

При работе с препаратом Паклитаксел-Эбеве необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При вдыхании паров или распыленных растворов паклитаксела сообщалось о возникновении одышки, боли в груди, ощущении жжения в горле, тошноте. При попадании паклитаксела на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Препарат нельзя замораживать, поскольку при этом в нем может образовываться осадок. Такой осадок обычно растворяется при нагреве флакона до комнатной температуры (25°С). Если же раствор в ранее замороженном флаконе остается мутным или в нем присутствует нерастворимый осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон должен быть уничтожен. Приготовленный раствор для инфузий не нуждается в защите от света.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паклитаксел-Эбеве следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Вводить препарат повторно не следует.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать клинический анализ крови, артериальное давление, частоту сердечных сокращений и дыханий (особенно вначале инфузии), электрокардиограмму.

В случаях развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный мониторинг электрокардиограммы. Если Паклитаксел-Эбеве используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Паклитаксел-Эбеве, а затем цисплатин.

Пациентам во время лечения препаратом Паклитаксел-Эбеве и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Поскольку безопасность и эффективность Паклитаксел-Эбеве у детей не установлена, не рекомендуется применять препарат у данной возрастной категории пациентов.

Сведения о возможном влиянии Паклитаксел-Эбеве на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как головная боль, головокружение, сонливость, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов
Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения Паклитаксел-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 30 мг/5 мл, 100 мг/16,7 мл, 150 мг/25 мл, 210 мг/35 мл или 300 мг/50 мл (6 мг/мл).
По 5 мл, 16,7 мл, 25 мл, 35 мл или 50 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип I, Евр.Ф.), укупоренные пробками из бромбутилкаучука под алюминиевой обкаткой, закрытые защитной тефлоновой крышкой.
По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ А-4866, Унтерах, Австрия

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»
123317, г. Москва
Пресненская наб., д. 8, стр. 1.