Пропинем - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-000524
Торговое наименование препарата
Пропинем
Международное непатентованное наименование
Меропенем
Лекарственная форма
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Состав
Один флакон содержит:
активное вещество: меропенема тригидрат (в пересчете на безводный меропенем) 1000 мг;
вспомогательное вещество: натрия карбонат 208 мг.
Описание
От белого до белого с желтоватым оттенком цвета порошок.
Фармакотерапевтическая группа
антибиотик-карбапенем
Код АТХ
J01DH02
Фармакодинамика:
Антибиотик для парентерального применения из группы карбапенемов, оказывает бактерицидное действие, ингибируя синтез клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с пенициллин-связывающими белками (ПСБ).
В отличие от имипенема практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксичные продукты распада.
Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК).
Механизм развития резистентности
Резистентность бактерий к меропенему может развиваться вследствие: снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (за счет уменьшения количества пориновых каналов), снижения сродства к целевым ПСБ, увеличения эффлюкса и выработки бета-лактамаз, способных гидролизовать карбапенемы. Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными препаратами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, обусловленная механизмом действия, отсутствует. Однако в случае если механизм резистентности обусловлен нарушением проницаемости клеточной стенки и/или эффлюксом, у бактерий может развиваться резистентность к лекарственным препаратам, принадлежащим к разным классам.
Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.
|
Категория возбудителя |
Диаметр зоны (мм) |
|
Чувствительный |
≥ 14 |
|
Промежуточный |
От 12 до 13 |
|
Резистентный |
≤11 |
В следующей таблице приведены принятые в Европейском союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях:
|
Патогены |
Чувствительность (мг/л) |
Резистентность (мг/л) |
|
Enterobacteriaceae |
≤2 |
>8 |
|
Pseudomonas |
≤2 |
>8 |
|
Acinetobacter |
≤2 |
>8 |
|
Streptococcus групп А, В, С, G |
≤2 |
>2 |
|
Streptococcus pneumoniae1 |
≤2 |
>2 |
|
Другие стрептококки |
2 |
2 |
|
Enterococcus5 |
- |
- |
|
Staphylococcus2 |
Зависит от наличия чувствительности к метициллину | |
|
Haemophilus influenzae1, Moraxella catarrhalis |
≤2 |
>2 |
|
Neisseria meningitidis2,3 |
≤0,25 |
>0,25 |
|
Грамположительные анаэробы кроме Clostridium difficile |
≤2 |
>8 |
|
Грамотрицательные анаэробы |
≤2 |
>8 |
|
Listeria monocytogenes |
≤0,25 |
>0,25 |
|
Неспецифические пороговые значения4 |
≤2 |
>8 |
1 Порог чувствительности для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите - 0,25 мг/л.
2 Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводится повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.
3 Значения, используемые только при менингите.
4 Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенов.
5 Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.
Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий.
Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.
Патогены, чувствительные к меропенему:
- Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis1 (за исключением ванкомицин-устойчивых штаммов), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)2, Staphylococcus spp. (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В), группа Staphylococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A).
- Грамотрицательные аэробы:
Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
- Грамположительные анаэробы:
Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus spp. (включая P. micros, P anaerobius, P. magnus).
- Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Патогены, для которых возможна приобретенная резистентность:
- Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecium1
- Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
Патогены, обладающие природной резистентностью:
- Грамотрицательные аэробы:
Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.
Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
1 Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.
2 Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.
Фармакокинетика:
Всасывание
При внутривенном введении 250 мг меропенема в течение 30 мин максимальная концентрация (Сmах) составляет около 11 мкг/мл, для дозы 500 мг - около 23 мкг/мл, для дозы 1 г - около 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для Сmах и AUC (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин.
При внутривенном болюсном введении в течение 5 мин 500 мг - Сmах около 52 мкг/мл, 1 г - около 112 мкг/мл.
При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается.
Распределение
Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации препарата и составляет приблизительно 2%.
После быстрого введения (не более 5 минут) меропенема его фармакокинетика соответствует биэкспоненциальной. После инфузионного введения на протяжении 30 минут это соответствие становится менее очевидным.
Меропенем проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе легочную ткань, секрет бронхов, желчь, спинномозговую жидкость, ткани женских половых органов, кожу, фасции, мышечную ткань и перитонеальный экссудат.
Метаболизм
Метаболизм меропенема происходит путем гидролиза бета-лактамного кольца с образованием микробиологически неактивного метаболита.
Выведение
Меропенем выводится преимущественно почками - около 70% (50-75%) дозы препарата в неизмененном виде в течение 12 часов, остальные 28% - в виде микробиологически неактивного метаболита. Около 2% дозы препарата выводится кишечником. У здоровых пациентов период полувыведения (Т1/2) составляет 1 час.
Фармакокинетика у детей
Фармакокинетические параметры меропенема сходны с таковыми у взрослых. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.
Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), поэтому необходима коррекция дозы.
Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом, ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.
Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика меропенема не изменяется.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
У пожилых пациентов (от 65 до 80 лет) снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением КК. Необходимость коррекции дозы отсутствует за исключением случаев умеренной и тяжелой почечной недостаточности.
Показания:
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:
- инфекции нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии, включая госпитальные);
- внутрибрюшные инфекции (в том числе осложненный аппендицит, перитонит);
- инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит, пиелит);
- инфекции органов малого таза (в том числе эндометрит, пельвиоперитонит);
- бактериальный менингит;
- инфекции кожи и мягких тканей (в том числе рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
- септицемия;
- подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении (эмпирическое лечение) в виде монотерапии или комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.
Эффективность препарата доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к меропенему или вспомогательным веществам; гиперчувствительность к другим препаратам группы карбапенемов; выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к другим бета-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам или цефалоспоринам); детский возраст до 3-х месяцев.
С осторожностью:
При одновременном применении с нефротоксичными препаратами; у пациентов с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающих колитами.
Беременность и лактация:
Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Внутривенно болюсно или инфузионно.
Доза препарата устанавливается индивидуально, с учетом тяжести течения заболевания, локализации инфекции и чувствительности возбудителя, возраста, массы тела и функции почек пациента.
Рекомендованные суточные дозы
Взрослые и дети старше 12 лет
- при пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях органов малого таза (включая эндометрит), инфекциях кожи и мягких тканей - по 500 мг каждые 8 часов;
- при госпитальной пневмонии, перитоните, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с нейтропенией, септицемии - по 1000 мг каждые 8 часов;
- при бактериальном менингите - по 2000 мг каждые 8 часов.
Безопасность введения дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Пациенты с почечной недостаточностью
Дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина. При клиренсе креатинина ниже 51 мл/мин может потребоваться снижение дозы, как указано ниже:
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Доза (рассчитанная на основании стандартных доз, равных 500 мг, 1 г, 2 г) |
Периодичность введения |
|
26-50 |
Одна стандартная доза |
Каждые 12 часов |
|
10-25 |
Половина стандартной дозы |
Каждые 12 часов |
|
< 10 |
Половина стандартной дозы |
Каждые 24 часа |
Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации, поэтому соответствующую дозу препарата следует вводить после процедуры гемодиализа.
Если требуется продолжение лечения, рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови.
Данные об опыте применения меропенема у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, отсутствуют.
При печеночной недостаточности и для пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет (или массой тела менее 50 кг)
- рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от тяжести, локализации инфекции, чувствительности возбудителя и состояния пациента;
- при бактериальном менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов (максимальная разовая доза 2 г).
Детям с массой тела более 50 кг применяют дозы для взрослых.
Безопасность введения дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Опыт применения у детей с нарушениями функции печени и почек отсутствует.
Метод введения
Препарат может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 минут, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 минут.
Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения), если условия приготовления не исключают возможности микробиологической контаминации.
Правила приготовления раствора для внутривенного болюсного введения
Для приготовления раствора для внутривенных болюсных инъекций препарат следует растворить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг), при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл.
Правила приготовления раствора для внутривенной инфузии
Для приготовления раствора для внутривенных инфузий препарат следует растворить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы, при этом концентрация раствора должна составить от 1 до 20 мг/мл.
Побочные эффекты:
Частота побочных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидоз ротовой полости, вагинальный кандидоз.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитемия; нечасто - эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения; частота неизвестна - агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - ангионевротический отек, анафилактическая реакция.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезии, обморок*, галлюцинации*, депрессия*, тревожность*, повышенная возбудимость*, бессонница*; редко - судороги.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто - запор*, холестатический гепатит*; частота неизвестна - псевдомембранозный колит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в крови; нечасто - повышение уровня билирубина в крови.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница; частота неизвестна - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение концентрации креатинина и мочевины в крови.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердечная недостаточность*, остановка сердца*, тахикардия*, брадикардия*, инфаркт миокарда*.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - тромбоэмболия ветвей легочной артерии*, снижение или повышение артериального давления*.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - воспаление, боль; нечасто - тромбофлебит; частота неизвестна - боль в месте введения.
* причинно-следственная связь с применением препарата не установлена.
Передозировка:
Возможна относительная передозировка у пациентов с почечной недостаточностью, если коррекция дозы не проводилась (см. раздел "Способ применения и дозы").
Симптомы: усиление дозозависимых побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое. При нормальной функции почек происходит быстрое выведение лекарственного препарат почками; при почечной недостаточности меропенем и его метаболит выводятся из организма с помощью гемодиализа.
Взаимодействие:
Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует выведение меропенема почками, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме крови. Совместное применение пробенецида и меропенема не рекомендуется.
Потенциальное влияние меропенема на связывание других лекарственных препаратов с белками или на их метаболизм не изучено. Однако его связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействие с другими веществами по данному механизму маловероятно.
При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбапенемов отмечалось снижение ее концентрации в крови от 60% до 100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и меропенема.
При одновременном применении антибиотиков и варфарина антикоагулянтное действие последнего может усилиться. У пациентов, одновременно принимающих антибактериальные препараты и пероральные антикоагулянты, включая варфарин, часто отмечалось усиление антикоагулянтного действия. Риск развития данного эффекта варьируется в зависимости от вида инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому влияние антибиотиков на повышение международного нормализованного отношения (МНО) оценить трудно. Во время применения меропенема и непрямых антикоагулянтов и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.
Меропенем совместим со следующими инфузионными растворами: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы.
Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам.Особые указания:
Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или с вторичным иммунодифицитом нет.
Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa или при подозрении на нее рекомендуется регулярное проведение теста на чувствительность.
В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибиотиков, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения меропенема. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить препарат. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.
На фоне применения карбапенемов, в том числе меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении меропенема у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.
Имеются клинические и лабораторные признаки перекрестных аллергических реакций между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Имеются редкие сообщения о случаях реакций гиперчувствительности (в том числе, с фатальным исходом) при использовании меропенема, как и других бета- лактамных антибиотиков (см. раздел "Побочное действие"). Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе (см. раздел "Противопоказания"). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.
При лечении меропенемом необходимо тщательно контролировать функцию печени в связи с риском гепатотоксичности данного лекарственного препарата (нарушения функции печени с холестазом и цитолизом). Применение меропенема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина. При этом коррекции дозы не требуется.
Как и в случае применения других антибиотиков, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянное наблюдение за пациентом.
Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае если распространенность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы нескольких инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта.
Не рекомендуется совместное применение меропенема и препаратов вальпроевой кислоты из-за возможного снижения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Применение препарата при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилоккоком, не рекомендуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 1000 мг.
Упаковка:
1000 мг меропенема в бесцветном стеклянном флаконе вместимостью 30 мл, закрытом резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком.
Каждый флакон в пачке картонной вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Протекх Биосистемс Пвт.Лтд, 145-146, Pace City-1, Sector-37, Gurgaon, (Haryana), India, Индия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Протекх Биосистемс Пвт.Лтд