Рабелок лиофилизат - Кадила фармасьютикалз - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-001200
Торговое наименование препарата
Рабелок®
Международное непатентованное наименование
Рабепразол
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения
Состав
Каждый флакон содержит:
Активное вещество: рабепразол натрия - 20 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол - 75 мг, натрия гидроксид - до pH 11,0.
Описание
Лиофилизированная масса или порошок от почти белого до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
средство понижающее секрецию желез желудка - протонного насоса ингибитор
Код АТХ
A02BC
Фармакодинамика:
Механизм действия
Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н+/К+ АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н+/К+ АТФаза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонный насос, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонного насоса в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.
Антисекреторное действие
После введения 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после введения первой дозы рабепразола натрия составляет 86% и 95% соответственно, и продолжается до 48 часов. --Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (примерно один час). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н+/К+ АТФазой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней применения рабепразола натрия. При прекращении приема, секреторная активность восстанавливается в течение от 2 до 3 дней.
Влияние на уровень гастрина в плазме
В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.
Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки
При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение до 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.
В исследовании с участием боле 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.
Другие эффекты
Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия в дозе 20 мг в сутки в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.
Фармакокинетика:
Абсорбация
Биодоступность при внутривенном введении - 100%. Фармакокинетика (максимальная концентрация и площадь под кривой "концентрации-время" (AUC)) рабепразола линейна в диапазоне доз от 10 до 40 мг; фармакокинетические показатели не изменяются при многократном введении.
Распределение
Связь с белками плазмы - 96.3%.
Метаболизм
Экстенсивно метаболизируется. Тиоэфир и сульфоновое производное являются первичными метаболитами, обнаруживаемыми в плазме. Оба метаболита не обладают значимой антисекреторной активностью. Исследования in vitro показали, что рабепразол метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP3A до сульфонового производного и CYP2C19 - до десметилрабепразола. Тиоэфир образуется путем неферментного превращения рабепразола.
Выведение
Выводится почками - 90% в основном в виде тиоэфира карбоновой кислоты, а также в виде конъюгатов и метаболитов меркаптуровой кислоты; оставшаяся часть выводится через кишечник. Период полувыведения (Тш) из плазмы крови - 1-2 ч. Клиренс - 283 ± 98 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Терминальная стадия почечной недостаточности
У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина <5мл/мин/1,73м2), выведение рабепразола натрия схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и Сmах у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем период полувыведения рабепразола составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Хронический компенсированный цирроз
Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Сmах увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.
Пожилые пациенты.
У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней применения- рабепразола по 20 мг в сутуки у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Сmах повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.
CYP2C19 полиморфизм
Известно, что CYP2C19 имеет генетический полиморфизм вследствие его дефицита в некоторых субпопуляциях (3-5% - у европейской расы, 17-20% - у монголоидной расы). Метаболизм рабепразола у таких пациентов замедлен.
У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как Сmах увеличивается на 40%.
Показания:
Рабепразол для внутривенного введения показан в качестве альтернативы для тех пациентов, для которых пероральная терапия невозможна или не показана:
-острая язва двенадцатиперстной кишки с кровотечением или тяжелым эрозивным поражением;
-острая язва желудка с кровотечением или тяжелым эрозивным поражением;
-краткосрочная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) с эрозивными или язвенными поражениями;
-профилактика аспирации кислым содержимым желудка;
-стресс-индуцированное поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в критических состояниях;
-патологические гиперсекреторные состояния, включая синдром Золлингера-Эллисона; -ступенчатый переход (ступенчатая терапия) с перорального приема рабепразола в случае, если пациент предварительно находился на лечении пероральным рабепразолом и временно не может принимать пероральные лекарственные средства по любой причине.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к рабепразолу, в т.ч. замещенным бензимидазолам, или любому другому компоненту препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
Тяжелая почечная недостаточность.
Беременность и лактация:
Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет. Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол противопоказано применять при беременности.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, и поэтому рабепразол противопоказано применять кормящим женщинам.
Способ применения и дозы:
Только для внутривенного введения. Внутривенное введение показано только в тех случаях, когда пероральная терапия невозможна; как только пероральная терапия может быть осуществлена, внутривенное введение прекращают.
Рекомендуемая доза для взрослых - 20 мг один раз в сутки.
Внутривенная инъекция: содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций, которое вводят в течение 5-15 минут.
Внутривенная инфузия: приготовленный, как указано выше раствор для внутривенной инъекции, в последующем должен быть разведен в достаточном количестве совместимого раствора для инфузий и введен путем краткосрочной инфузии в течение 15-30 минут.
Совместимость с растворами для инфузии: рабепразол совместим со стерильной водой для инъекций и 0.9% раствором натрия хлорида. Никакие другие жидкости и растворы не должны применяться для внутривенного введения рабепразола.
Побочные эффекты:
Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (включая отдельные сообщения) (˂1/10000); частота неизвестна - не может быть подписана по имеющимся данным.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические
реакции, подострая кожная системная волчанка.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - анорексия; частота неизвестна - гипонатриемия, гипомагниемия.
Психические расстройства: часто - бессонница; нечасто - нервозность; редко - депрессия; частота неизвестна - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость.
Нарушения со стороны органов зрения: редко - нарушение зрения.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - периферический отек.
Нарушения со стороны дыхательной системы: часто - кашель, фарингит, ринит; нечасто - бронхит, синусит.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, метеоризм; нечасто - диспепсия, сухость во рту, отрыжка; редко - гастрит, стоматит, нарушение вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - инфекции мочевыводящих путей; очень редко - интерстициальный нефрит;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, эритема; редко - зуд, потливость, буллезные высыпания; очень редко - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - неспецифическая боль, боль в спине; нечасто - миалгия, судороги в ногах, артралгия, переломы;
Нарушения со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна -гинекомастия;
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, гриппоподобные заболевания; нечасто - боль в груди, лихорадка, пирексия.
Лабораторные исследования: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; редко - увеличение массы тела.
Передозировка:
Имеются сообщения о применении препарата в дозе 60 мг 2 раза в день или однократно, при этом побочные эффекты были минимальны и обратимы и не требовали медицинского вмешательства.
Лечение
Специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, и поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Взаимодействие:
Лекарственные средства, метаболизирующиеся посредством изоферментов цитохрома CYP450
Рабепразол натрия, как и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН), метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.
Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).
Варфарин
Имеются сообщения об удлинении международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени (ПВ) у пациентов, получавших одновременно ингибиторы протонной помпы, включая рабепразол, и варфарин. Удлинение МНО и ПВ может приводить к повышению риска кровотечений.
Циклоспорин
В исследованиях invitro с микросомами печени человека было показано, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с ингибирующей концентрацией 50-62 мкмоль, которая более чем в 50 раз превышает максимальную концентрацию у здоровых добровольцев после применения 20 мг рабепразола. Эта степень ингибирования была сходна с таковой для омепразола в эквивалентных концентрациях.
Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от pH желудка
Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственных препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.
Одновременное применение рабепразола и антацидов не приводит к клинически значимым изменениям плазменной концентрации рабепразола.
При одновременном применении атазанавира с ингибиторами протонной помпы ожидается значимое снижение концентрации атазанавира, что приводит к снижению его терапевтического эффекта, поэтому одновременное применение атазанавира с ингибиторами протонной помпы (включая рабепразол) не рекомендуется.
При одновременном применении рабепразола, амоксицилина и кларитромицина показатели AUC и Сmах для кларитромицина и амоксицилина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Сmах рабепразола увеличивались на 11% и 34% соответственно, a AUC и Сmах 14- гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) увеличивались на 42% и 46% соответственно. Данное увеличение показателей не было признано клинически значимым.
Метотрексат
Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ингибиторов протонной помпы и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и / или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ингибиторами протонной помпы не проводилось.
Лекарственные средства, метаболизирующиеся посредством изофермента CYP2C19
В клиническом исследовании в Японии, оценивающем рабепразол у пациентов в зависимости от генотипа CYP2C19 (n=6 в каждой категории генотипа), подавление кислотопродукции было выше у медленных метаболизаторов по сраавнению с быстырми, что может быть связано с более высокой концентрацией рабепразола у медленных метаболизаторов. Различия между медленными и быстрыми метаболизаторами при взаимодействии с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии CYP2C19, не исследовались.
Особые указания:
До и после лечения рекомендуется проводить эндоскопический контроль для исключения злокачественного новообразования, т.к. лечение может маскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику.
В нескольких опубликованных наблюдательных исследованиях сообщалось о возможной связи лечения ингибиторами протонной помпы с повышенным риском развития остеопороз-ассоциированных переломов костей бедра, запястья, позвоночника. Риск переломов был повышен у пациентов, получавших высокие дозы или лечившиеся длительно (1 год и более). Необходимо использовать наименьшую эффективную дозу и минимальный курс лечения в зависимости от показаний, по которым применяются ингибиторы протонной помпы.
Пациенты с нарушением функции печени
В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении рабепразола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов со значимым нарушением функции печени примерно в два раза выше, чем у здоровых пациентов.
Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата Рабелок не требуется.
Одновременный прием с варфарином
В период пострегистрационного применения сообщалось об увеличении МНО и протромбинового времени у пациентов принимающих ингибиторы протонной помпы, в том числе и рабепразол, и варфарин одновременно. Повышение МНО и протромбинового времени может привести к аномальным кровотечениям и даже к 9 смерти. Пациентам, одновременно применяющим ингибиторы протонного насоса и варфарин, может потребоваться контроль МНО и протромбинового времени.
Птоиагниемия
Привлечении ингибиторами протонной помпы.на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии.
В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии.
Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены терапии ингибиторов протонной помпы. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ингибиторы протонной помпы с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать уровень магния до начала лечения ингибиторами протонной помпы и в период лечения.
Пациенты не должны принимать одновременно с рабепразолом другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н2 рецепторов или ингибиторы протонного насоса.
Одновременное применение рабепразола с метотрексатом
Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и / или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата, может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.
Clostridiumdifficile
Снижение кислотности желудочного сока при применении рабепразола вызывает увеличение количества бактерий, присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Лечение рабепразолом повышает риск желудочно-кишечных инфекций, вызываемых Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В случае развития таких нежелательных реакций, как головокружение, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомотороных реакций.Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 20 мг.
Упаковка:
По 95 мг препарата ( соответствует 20 мг рабепразола натрия) во флакон из нейтрального стекла типа I (USP), укупоренный бромбутиловой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с крышкой типа "Flip off". Каждый флакон вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года. Не применять по истечению срока годности, указанного на этикетке.Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Кадила Фармасьютикалз Лимитед, Plot № 1389, Trasad Road, Dholka- 382225, Dist. Ahmedabad, Gujarat State, India, Индия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Кадила Фармасьютикалз Лимитед