Рекардиум - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-001343
Торговое наименование препарата
Рекардиум
Международное непатентованное наименование
Карведилол
Лекарственная форма
таблетки
Состав
1 таблетка содержит:
3,125 мг
Действующее вещество:
Карведилол 3,125 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 71,125 мг, сахароза (категории Фарма) 5 мг, краситель железа оксид желтый 0,75 мг; повидон (К30) 1 мг, кросповидон XL-10 3 мг, магния стеарат 1 мг, кремния диоксид коллоидный 1 мг.
6,25 мг:
Действующее вещество: Карведилол 6,25 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 68,75 мг, сахароза (категории Фарма) 5 мг, повидон (К30) 1 мг, кросповидон XL-10 3 мг, магния стеарат 1 мг, кремния диоксид коллоидный 1мг.
12,5 мг:
Действующее вещество:
Карведилол 12,5 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 62,43 мг, сахароза (категории Фарма) 5 мг, краситель железа оксид красный 0,07 мг, повидон (К30) 1 мг, кросповидон XL-10 3 мг, магния стеарат 1 мг, кремния диоксид коллоидный 1 мг.
25 мг:
Действующее вещество:
Карведилол 25 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 125 мг, сахароза (категории Фарма) 10 мг, повидон (К30) 2 мг, кросповидон XL-10 6 мг, магния стеарат 2 мг, кремния диоксид коллоидный 2 мг.
Описание
3,125 мг
Круглые, плоскоцилиндрические таблетки светло-желтого цвета с вкраплениями, с фаской и риской на одной стороне. Допускается легкая мраморность.
6,25 мг:
Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета, с фаской и риской на одной стороне. Допускается легкая мраморность.
12,5 мг:
Круглые, плоскоцилиндрические таблетки от светло-розового до коричневато-розового цвета, с вкраплениями, с фаской и риской на одной стороне. Допускается легкая мраморность.
25 мг:
Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета, с фаской и риской на одной стороне. Допускается легкая мраморность.
Фармакотерапевтическая группа
Альфа- и бета-адреноблокатор
Код АТХ
C07AG02
Фармакодинамика:
Карведилол - блокатор α1-, β1- и β2-адренорецепторов, оказывает органо-протективный эффект, является антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми α-адреноблокируюшими и антиоксидантными свойствами. β-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено лево вращающим S(-) стереоизомером.
Карведилол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя β- адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных α-адреноблокаторов) возникает редко.
Селективно блокируя α1-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС).
Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).
Эффективность
Артериальная гипертензия
У пациентов с артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление (АД) за счет сочетанной блокады β- и α1-адренорецепторов. Не все ограничения, относящиеся к традиционным β-адреноблокаторам, применимы к карведилолу. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением ОПСС, которое наблюдается при приеме неселективных β-адреноблокаторов. Частота сердечных сокращений (ЧСС) несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у пациентов с артериальной гипертензией сохраняются.
Показано, что карведилол не изменяет ударный объем крови и уменьшает ОПСС, не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в том числе в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии.
Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко.
Антигипертензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.
Нарушение функции почек
Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в том числе пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.
На основании результатов, полученных в сравнительных исследованиях у пациентов, находящихся на гемодиализе, сделан вывод о том, что карведилол является более эффективным и обладает лучшей переносимостью по сравнению с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК).
Карведилол снижает заболеваемость и смертность среди пациентов с кардиомиопатией, находящихся на диализе. Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований, включающих значительное количество пациентов (> 4000) с хронической болезнью почек, подтвердил факт, что лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка с или без симптоматики сердечной недостаточности уменьшает показатель смертности и количество явлений, обусловленных сердечной недостаточностью.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
У пациентов с ИБС карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (ОПСС).
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с ХСН ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.
Фармакокинетика:
Всасывание
После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается примерно через 1,5 часа (Тmах) и составляет 21 мг/л. Величина Сmах является линейной и дозозависимой. При приеме внутрь карведилол подвергается пресистемному метаболизму, в результате которого его абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев мужского пола составляет около 25%.
Карведилол является рацематом, S стереоизомер метаболизируется быстрее, чем R стереоизомер, абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 15% и 31%, соответственно. Максимальная концентрация в плазме крови R стереоизомера приблизительно в 2 раза выше, чем S стереоизомера.
Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом белка-переносчика Р гликопротеина (Pgp), выполняющего роль насоса в просвете кишечника. Результаты исследования в условиях in vivo у здоровых добровольцев также подтвердили роль Pgp в распределении карведилола.
Распределение
Карведилол обладает высокой липофильностыо, с белками плазмы крови связывается около 95% карведилола. Его объем распределения составляет от 1,5 л/кг до 2 л/кг.
Метаболизм
Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов, которые выводятся с желчью. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.
В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с β-адреноблокирующей активностью (у 4'-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. 2 из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.
Исследования фармакокинетики карведилола у человека показали, что метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным.
Результаты исследований в условиях in vitro также показали, что в процесс окисления и гидроксилирования могут быть вовлечены различные изоферменты системы цитохрома Р450, включая изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 и CYP1A2. Исследования у здоровых добровольцев и пациентов продемонстрировали, что R стереоизомер в большей степени метаболизируется с помощью изофермента CYP2D6, a S стереоизомер - в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP2C9.
Генетический полиморфизм
Результаты исследований фармакокинетики карведилола у человека показали, что изофермент CYP2D6 играет значительную роль в метаболизме R и S стереоизомеров карведилола. Концентрации R и S стереоизомеров в плазме крови увеличиваются у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. В отличие от прочих исследований, результаты популяционных фармакокинетических исследований подтвердили значение генотипа изофермента CYP2D6 в процессе фармакокинетики R и S стереоизомеров карведилола.
Таким образом, был сделан вывод о том, что генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 обладает определенной клинической значимостью.
Выведение
После однократного применения внутрь в дозе 50 мг около 60% карведилола секретируется с желчью и выводится через кишечник в течение 11 дней в форме метаболитов. Около 16% выводится почками в виде карведилола или его метаболитов. Выведение почками неизмененного карведилола составляет менее 2%.
Плазменный клиренс карведилола достигает приблизительно 600 мл/мин, период полувыведения (Т1/2) составляет около 2,5 часов. После приема внутрь общий клиренс S стереоизомера карведилола был приблизительно в 2 раза больше, чем R стереоизомера.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC), Т1/2 и плазменных Сmах не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.
В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.
Пациенты с нарушением функции печени
Карведилол противопоказан пациентам с клинически манифестным нарушением функции печени (см. раздел "Противопоказания"). Исследования фармакокинетики у пациентов с циррозом печени показало увеличение экспозиции (значение AUC) карведилола в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени в 6,8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты с сердечной недостаточностью
В исследовании у 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R и S стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R и S стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.
Пациенты пожилого и старческого возраста
Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией.
Дети
Клиренс, скорректированный по весу, у детей значительно выше по сравнению с взрослой популяцией пациентов.
Пациенты с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, концентрацию гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину.
Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.
Показания:
Артериальная гипертензия
Эссенциальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами, например, блокаторами "медленных" кальциевых каналов или диуретиками).
Ишемическая болезнь сердца (в том числе у пациентов с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда).
Хроническая сердечная недостаточность
Лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности (II-IV функционального класса по классификации NYHA) ишемического или неишемического генеза в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиками, с или без сердечных гликозидов (стандартная терапия), при отсутствии противопоказаний.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата, острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенного введения инотропных средств, клинически значимое нарушение функции печени, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность карведилола не установлены), атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма), выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин), синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду), тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.), кардиогенный шок, анамнестические указания на бронхоспазм и бронхиальную астму, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов).
С осторожностью:
С осторожностью применяют препарат Рекардиум при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), депрессии, миастении, гипогликемии, атриовентрикулярной блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургических вмешательствах и проведении общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при подозрении на феохромоцитому, почечной недостаточности, псориазе.
Беременность и лактация:
Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности, потенциальный риск для человека неизвестен.
Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких). Исследования на животных не выявили у карведилола тератогенного эффекта.
Достаточного опыта применения карведилола у беременных нет. Препарат Рекардиум противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда возможные преимущества его применения у женщин превышают потенциальный риск для плода.
В результате исследований было установлено, что у крыс карведилол и/или его метаболиты проникают в молоко лактирующих животных. В настоящий момент не установлено, проникает ли карведилол в грудное молоко у человека. Однако большинство бета-адреноблокаторов липофильной структуры в различной степени проникают в грудное молоко.
При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Способ применения и дозы:
Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.
Эссенциальная гипертензия
Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня проведения терапии, затем по 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости в дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2-х недель, доводя до максимальной рекомендованной дозы 50 мг 1 раз в сутки (или разделенной на 2 приема).
Ишемическая болезнь сердца
Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня, затем по 25 мг 2 раза в сутки. При необходимости впоследствии дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2-х недель, доводя до максимальной суточной дозы, равной 100 мг, разделенной на 2 приема.
Хроническая сердечная недостаточность
Дозу подбирают индивидуально, необходимо тщательное наблюдение врача. У пациентов, получающих сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ, следует скорректировать их дозы до начала лечения препаратом Рекардиум.
Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение 2-х недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель, до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки, потом до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует увеличивать до максимальной дозы, которая хорошо переносится пациентом.
Рекомендованная максимальная доза - 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжелой ХСН и для пациентов с легкой и умеренной степенью ХСН с массой тела пациента менее 85 кг.
У пациентов с легкой и умеренной ХСН и массой тела более 85 кг - рекомендованная максимальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.
Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть пациента для выявления возможного нарастания симптомов ХСН или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов ХСН или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков, хотя иногда приходится уменьшить дозу препарата Рекардиум или временно отменить его.
Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если пациент его принимает), а затем, при необходимости - дозу препарата Рекардиум. В такой ситуации дозу препарата Рекардиум не следует увеличивать, пока симптомы усиливающейся ХСН или артериальной гипотензии не улучшатся.
Если лечение препаратом Рекардиум прерывают более чем на 1 неделю, то его назначение возобновляют в меньшей дозе, а затем увеличивают в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Если лечение препаратом Рекардиум прерывают более чем на 2 недели, то его назначение следует возобновлять в дозе 3,125 мг 2 раза в сутки, затем подбирают дозу в соответствии с приведенными выше рекомендациями.
Дозирование у особых групп пациентов
Нарушение функции почек
Существующие данные по фармакокинетике у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) позволяют полагать, что пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Рекардиум не требуется.
Нарушение функции печени
Препарат Рекардиум противопоказан пациентам с клиническими проявлениями нарушения функции печени (см. раздел "Противопоказания").
Дети
Безопасность и эффективность применения карведилола у детей и подростков (< 18 лет) не установлены (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").
Пациенты пожилого возраста
Данные, которые продиктовали бы необходимость коррекции дозы, отсутствуют.
Побочные эффекты:
Нежелательные реакции (HP) представлены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота HP указана по классификации: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1% и < 10%; нечасто ≥ 0,1% и < 1%; редко ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто - пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:
часто - анемия;
редко - тромбоцитопения;
очень редко - лейкопения.
Со стороны иммунной системы:
очень редко - повышенная чувствительность (аллергическая реакция).
Со стороны обмена веществ и питания:
часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение гликемического контроля (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом.
Нарушения психики:
часто - депрессия, подавленное настроение;
нечасто - расстройства сна.
Со стороны нервной системы:
очень часто - головокружение, головная боль;
часто - синкопальные, пресинкопальные состояния;
нечасто - парестезия.
Со стороны органа зрения:
часто - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения, раздражение глаз.
Со стороны сердца:
очень часто - сердечная недостаточность;
часто - гиперволемия, задержка жидкости, брадикардия;
нечасто - атриовентрикулярная блокада, стенокардия.
Со стороны сосудов:
очень часто - выраженное снижение артериального давления;
часто - постуральная гипотензия, нарушение периферического кровообращения (похолодание конечностей заболевание периферических сосудов, обострение синдрома "перемежающейся" хромоты и синдром Рейно), повышение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения:
часто - одышка, отек легких, бронхоспазм (у предрасположенных пациентов),
редко - заложенность носа.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсические расстройства, боль в животе;
нечасто - запор;
редко - сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто - кожные реакции (в том числе кожная сыпь, дерматит, крапивница, кожный зуд, поражения кожи по типу псориаза и красного плоского лишая).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто - боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек;
редко - нарушения мочеиспускания.
Со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто - нарушение потенции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто - астения (общая слабость);
часто - отеки, болевой синдром.
Лабораторные и инструментальные данные:
очень редко - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ)) в плазме крови.
Описание отдельных HP
Частота возникновения HP не является дозозависимой, за исключением явлений головокружения, нарушения зрения и брадикардии.
Головокружение, синкопальные состояния, головная боль и астения, как правило, протекают в легкой форме и чаще возникают в начале лечения.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период увеличения дозы возможны усугубление симптомов сердечной недостаточности и задержка жидкости (см. раздел "Особые указания").
Сердечная недостаточность являлась очень часто распространенной HP как у пациентов, получающих карведилол (15,4%), так и у пациентов, получающих плацебо (14,5%).
При терапии карведилолом обратимое ухудшение функции почек наблюдалось у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью (см. раздел "Особые указания").
Постмаркетинговые наблюдения
Перечисленные HP были установлены в ходе постмаркетингового применения карведилола.
Со стороны обмена веществ: наличие у препарата β-адреноблокирующих свойств не исключает возможность манифестации латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетения контринсулярной системы.
Со стороны кожных покровов: алопеция.
Серьезные кожные HP (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона) (см. раздел "Особые указания").
Со стороны мочевыделительной системы: зарегистрированы редкие случаи недержания мочи у женщин, обратимые после отмены карведилола.
Передозировка:
Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца. Возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.
Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения указанных симптомов и признаков и осуществлять их купирование согласно общепринятой терапии, применяемой при передозировке β-адреноблокаторов (например, атропин, ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как β-симпатомиметики), а также согласно решению лечащего врача.
Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение Т1/2 карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей/ дезинтоксикационной терапии зависит от степени тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации клинического состояния пациента. Гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие:
Фармакокинетическое взаимодействие
Влияние карведилола на фармакокинетику других препаратов
Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором Pgp, при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми Pgp, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов Pgp.
Дигоксин. В исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью отмечалось увеличение экспозиции дигоксина на 20%. При этом более выраженный эффект наблюдался у мужчин. Таким образом, рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией дигоксина в момент начала терапии, подбора дозы и отмены терапии карведилолом (см. раздел "Особые указания"). При этом карведилол не оказывает влияния на фармакокинетику внутривенно вводимого дигоксина.
Циклоспорин. В двух исследованиях при применении карведилола у пациентов, перенесших пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин внутрь, отмечалось повышение концентрации циклоспорина в плазме крови. Оказалось, что карведилол увеличивает экспозицию циклоспорина в плазме крови при его приеме внутрь в среднем на 10-20%. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в плазме крови в терапевтическом диапазоне, потребовалось уменьшение дозы циклоспорина, в среднем, на 10-20%. Механизм данного взаимодействия неизвестен, однако нельзя исключить ингибирование карведилолом активности Pgp в кишечнике.
В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина в плазме крови рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина, какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.
Влияние других препаратов на фармакокинетику карведилола
Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R и S стереоизомеров карведилола в плазме крови. Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.
Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев при одновременном введении рифампицина экспозиция карведилола снижалась приблизительно до 60%, наблюдался эффект снижения действия карведилола на показатели систолического АД. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но скорее всего оно обусловлено индукцией Pgp рифампицином в кишечнике. Рекомендуется тщательное наблюдение за β-адреноблокирующей активностью у пациентов, получающих карведилол в комбинации с рифампицином.
Амиодарон. Исследования в условиях in vitro с микросомами человеческой печени показали, что амиодарон и дезетиламиодарон ингибировали окисление R и S стереоизомера карведилола. По сравнению с пациентами, получающими карведилол в монотерапии, у пациентов с сердечной недостаточностью, получающих карведилол одновременно с амиодароном, концентрация R и S стереоизомеров карведилола непосредственно перед приемом очередной дозы увеличивалась в 2,2 раза. Эффект S стереоизомера карведилола проявляется за счет дезетиламиодарона, метаболита амиодарона, который является мощным ингибитором изофермента CYP2C9. Рекомендуется контролировать β-адреноблокирующую активность у пациентов, получающих карведилол одновременно с амиодароном.
Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременный прием флуоксетина (ингибитора изофермента CYP2D6) приводил к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола - к повышению среднего показателя AUC для R (+) на 77% и к нестатистическому повышению среднего показателя AUC для S (-) на 35% по сравнению с группой пациентов, получающих плацебо. Однако разницы в побочных действиях, величине АД или ЧСС между двумя группами не отмечалось. Влияние однократно применяемого внутрь пароксетина (мощный ингибитор изофермента CYP2D6) на фармакокинетику карведилола изучалось у 12 здоровых добровольцев. Несмотря на значительное уменьшение экспозиции R и S стереоизомеров карведилола, клинического значения оно не имело.
Фармакодинамическое взаимодействие
Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь
Препараты с β-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Пациентам, получающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы крови.
Препараты, снижающие содержание катехоламинов
Пациенты, принимающие одновременно средства с β-адреноблокирующими свойствами и средства, снижающие концентрацию катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминооксидазы), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.
Дигоксин. Комбинированная терапия средств с β-адреноблокирующими свойствами и дигоксина может приводить к дополнительному замедлению атриовентрикулярной проводимости.
Недигидропиридиновые БМКК (НБМКК), амиодарон или другие антиаритмические средства
Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения атриовентрикулярной проводимости. При одновременном применении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко - с нарушениями показателей гемодинамики).
Как и в случае с другими препаратами с β-адреноблокирующими свойствами, применение карведилола одновременно с НБМКК типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или другими антиаритмическими препаратами рекомендуется проводить под контролем электрокардиограммы (ЭКГ) и АД.
Клонидин. Одновременное применение клонидина с препаратами с β-адреноблокирующими свойствами может потенцировать антигипертензивный и брадикардитический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с β-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить β-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.
Гипотензивные средства. Как и другие препараты с β-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых гипотензивных средств (например, α1-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в качестве нежелательной реакции.
Средства для общей анестезии. Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременный прием НПВП и β-адреноблокаторов может приводить к повышению АД и снижению контроля за АД.
Бронходилататоры (агонисты β-адренорецепторов). Поскольку некардиоселективные β-адреноблокаторы препятствуют бронхолитируюшему эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами β-адренорецепторов, необходим тщательный контроль за пациентами, получающими данные препараты.
Особые указания:
Препарат Рекардиум рекомендуется принимать для лечения ХСН, как дополнение к стандартной терапии ХСН: диуретиками, ингибиторами АПФ или сердечными гликозидами, только после подбора дозы диуретика. Его можно также применять у пациентов, с непереносимостью ингибиторов АПФ.
Хроническая сердечная недостаточность
У пациентов с ХСН в период подбора дозы препарата Рекардиум может отмечаться нарастание симптомов ХСН или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу препарата Рекардиум до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда бывает необходимо уменьшить дозу препарата Рекардиум или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы препарата Рекардиум.
Рекардиум с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление атриовентрикулярной проводимости).
Функция почек при ХСН
При назначении препарата Рекардиум пациентам с ХСН и низким АД (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.), ИБС и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата подбирают в зависимости от функционального состояния почек.
ХОБЛ
Пациентам с ХОБЛ (в том числе бронхоспастическим синдромом), не получающим противоастматических средств внутрь или в виде ингаляций, препарат Рекардиум назначают только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск.
При наличии исходной предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Рекардиум в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале приема и при увеличении дозы препарата Рекардиум этих пациентов нужно тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.
Сахарный диабет
С осторожностью препарат назначают пациентам с сахарным диабетом, поскольку β-адреноблокаторы могут увеличивать резистентность к инсулину и маскировать симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У пациентов с ХСН и сахарным диабетом применение препарата Рекардиум может сопровождаться нарушениями гликемического контроля. Однако многочисленные исследования показали, что β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (такие как карведилол), оказывают более благоприятный эффект на концентрацию глюкозы и липидный профиль. Карведилол оказывает умеренный положительный эффект на чувствительность к инсулину, а также может облегчить некоторые проявления метаболического синдрома.
Заболевания периферических сосудов
Осторожность необходима при назначении препарата Рекардиум пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку β-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.
Тиреотоксикоз
Как и другие β-адреноблокаторы карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.
Общая анестезия и обширные хирургические вмешательства
Осторожность требуется у пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности суммации отрицательных эффектов карведилола и средств для общей анестезии.
Брадикардия
Препарат Рекардиум может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 55 уд/мин дозу препарата Рекардиум следует снизить.
Повышенная чувствительность
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Рекардиум пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе или проходящим курс десенсибилизации, поскольку β-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести реакций гиперчувствительности.
Тяжелые кожные реакции
В редких случаях карведилол может вызывать развитие таких серьезных кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел "Побочное действие", подраздел "Постмаркетинговые наблюдения"). При развитии тяжелых кожных реакций прием препарата необходимо полностью прекратить.
Псориаз
Пациентам с анамнестическими указаниями на возникновение или обострение псориаза при применении β-адреноблокаторов препарат Рекардиум можно применять только после тщательного анализа возможной пользы и риска.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Существует ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими препаратами (в том числе с дигоксином, циклоспорином, рифампицином, антиаритмическими препаратами и препаратами для общей анестезии) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Одновременный прием БМКК
У пациентов, одновременно принимающих БМКК типа верапамила или дилтиазема, а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно мониторировать ЭКГ и АД. Как и в случае с другими препаратами с β-адреноблокирующими свойствами, применение карведилола вместе с НБМКК типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или другими антиаритмическими препаратами рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.
Феохромоцитома
Больным феохромоцитомой до начала применения любого β-адреноблокатора необходимо назначить α-адреноблокатор. Хотя препарат Рекардиум обладает как β-, так и α-адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких пациентов нет, поэтому его с осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому.
Стенокардия Принцметала
Неселективные β-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Опыта применения препарата Рекардиум этим пациентам нет. Хотя его α-адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать карведилол в таких случаях следует с осторожностью.
Контактные линзы
Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны помнить о возможности уменьшения количества слезной жидкости.
Синдром "отмены"
Лечение препаратом Рекардиум проводится длительно. Как и при лечении другими β-адреноблокаторами, терапию препаратом Рекардиум не следует прекращать резко, необходимо постепенно уменьшать дозу препарата с недельными интервалами. Это особенно важно у пациентов с ИБС.
В случае необходимости проведения хирургического вмешательства с применением общей анестезии необходимо предупредить врача-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Рекардиум.
В период лечения исключается употребление алкоголя.
Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности
Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Рекардиум с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследования по изучению влияния карведилола на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая потенциально возможные побочные действия препарата Рекардиум, его следует применять с осторожностью пациентам, работа которых требует быстрой психомоторной реакции, особенно в начале лечения, а также при одновременном приеме алкоголя (риск развития головокружения, астении).
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, 3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг и 25 мг.
Упаковка:
3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг - 15 таблеток в блистер из алюминиевой фольги. 2 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.
25 мг - 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги. 3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Торрент Фармасьютикалс Лтд, Indrad - 382721, Dist. Mehsana, India, Индия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Торрент Фармасьютикалс Лтд