Рибомустин - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛСР-006546/10

Торговое наименование препарата

Рибомустин

Международное непатентованное наименование

Бендамустин

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Состав

1 флакон содержит: активное вещество: бендамустина гидрохлорид 25 мг/100 мгвспомогательные вещества: маннитол 30,0 мг/120,0 мг

Описание

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевый препарат, алкилирующее средство

Код АТХ

L01AA09

Фармакодинамика:

Механизм действия

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo - на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика:

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2β) составляет 28,3 мин. Объем распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения

составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном Кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, CYP 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP ЗА4.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов.

Количества экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении максимальной концентрации (С_max), времени достижения максимальной концентрации (t _max), площади под кривой "концентрация-время" (AUC), периода полувыведения (Т1/2β), объема распределения и выведения.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Сmах, tmах, АUС,Т1/2β, объема распределения и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания:

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).
• Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.
• Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;

- Беременность и лактация;

- Умеренная и выраженная печеночная недостаточность;

- Желтуха;

- Количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл;

- Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

- Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

- Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

При легкой печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно­электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином.

Способ применения и дозы:

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Рибомустин предназначен для внутривенного (в/в) введения.Хронический лимфоцитарный лейкозМонотерапия: Рибомустин 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности > 2 степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов > 1000/мкл и количества тромбоцитов > 75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до > 1 степени.Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.Неходжкинская лимфомаМонотерапия: Рибомустин 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21 дневного цикла (до 8 циклов)Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следуетснизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.Комбинированная терапия: Рибомустин 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии ежедневно с 1 по 5 дни, винкристин внутривенно в 1 день, преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1 по 5 дни каждого 21 дневного цикла.Множественная миеломаРибомустин 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели.Применение у пациентов с нарушением функции печениНа основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина всыворотке крови <1,2 мг/дл). При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2.5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточногобилирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 X ВГН) бендамустин применять нельзя.Применение у пациентов с нарушением функции почекНа основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина>10 мл/мин.Рекомендации по приготовлению раствора для инфузийСодержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения.Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Побочные эффекты:

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто: от > 1/100 до < 1/10, нечасто: от > 1/1000 до < 1/100, редко: от > 1/10 000 до < 1/1000, частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто - кровотечения; очень редко - гемолиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, боль в животе, диспепсия; часто - диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, тахикардия, снижение артериального давления; нечасто - выпот в полости перикарда; редко - острая сосудистая недостаточность; очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко - фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение, бессонница; часто - нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко - повышенная сонливость, афония; очень редко - парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция; часто - кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко - эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине; часто - артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко - анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея; очень редко - бесплодие.

Местные реакиии: часто - боль в месте инъекции, эритема; редко - некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто - периферические отеки, гипокалиемия; редко - сепсис; очень редко - синдром лизиса опухоли.

Передозировка:

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м² у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Взаимодействие:

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил- бендамустин (М4) образуются под действием Р450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Особые указания:

Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности "печеночных" ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.

При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования воздействия препарата рибомустин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.Однако, во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая нейропатия, сонливость. Пациенты, в случае, если у них отмечаются подобные явления, должны избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг и 100 мг.

Упаковка:

Дозировка 25 мг: по 55 мг лиофилизированного порошка во флакон из коричневого стекла I типа объемом 26 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования. По 1, 5, 10 или 20 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Дозировка 100 мг: по 220 мг лиофилизированного порошка во флакон из коричневого стекла I типа объемом 60 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования. По 1 или 5 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Теммлер Верке ГмбХ, Weihenstephanerstrasse 28, 81637 Munchen, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Астеллас Фарма Юроп Б.В.