Рифабутин-Ферейн - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-002792

Торговое наименование препарата

Рифабутин-Ферейн®

Международное непатентованное наименование

Рифабутин

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

1 капсула содержит:

Активное вещество: рифабутин -150 мг.

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный - 1,2 мг, натрия лаурилсульфат - 12,0 мг, магния стеарат - 4,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 72,0 мг.

Состав капсулы.

Корпус: титана диоксид (Е 171) - 0,5000 %, красители: железа оксид красный (Е 172) - 1,0000 %, пунцовый [Понсо 4R] (Е 124) - 1,5967 %, синий патентованный V (Е 131) - 0,0073 %, бриллиантовый черный BN (Е 151) - 0,0415 %; вода - 14,50 %, желатин - 82,35 %.

Крышечка: титана диоксид (Е 171) - 0,5000 %, красители: железа оксид красный (Е 172) - 1,0000 %, пунцовый [Понсо 4R] (Е 124) - 1,5967 %, синий патентованный V (Е 131) - 0,0073 %, бриллиантовый черный BN (Е 151) - 0,0415 %; вода - 14,50 %, желатин - 82,35 %.

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус и крышечка капсул темно-коричневого цвета. Содержимое капсул - порошок фиолетового цвета с белыми вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик-рифамицин

Код АТХ

J04AB

Фармакодинамика:

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении вне- клеточно и внутриклеточно расположенных микроорганизмов. Является селективным ин­гибитором ДНК-зависимой РНК-полимеразы; бактерициден. Высокоактивен в отношении Mycobacteriumspp. (Mycobacteriumtuberculosis, Mycobacteriumaviumintracellularecomplex (MAC) и другие атипичные микобактерии); многих грамположительных и грамотрица­тельных бактерий. Рифабутин проявляет активность в отношении 25-40 % штаммовMyco­bacteriumtuberculosis, атипичных микобактерий, резистентных к рифампицину и другим антибактериальным препаратам, что указывает на неполную перекрестную устойчивость между этими препаратами. Скорость развития резистентности к рифабутину меньше, чем к рифампицину.

Применяется в комбинации с другими антибактериальными препаратами, в монотерапии - быстро развивается устойчивость. Активность рифабутина in vivo при экспериментальном туберкулезе в 10 раз и более превышает активность рифампицина, что соответствует дан­ным in vitro.

Фармакокинетика:

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Концентрация пре­парата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) дляMycobacteriumtuberculosis до 30 часов с момента приема. При однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом Сmах определяется в диапазоне 0,4-0,7 мкг/мл.

Рифабутин очень активно проникает в клетки. Отношение его внутри- и внеклеточных концентраций варьировалось от 9 в нейтрофилах человека до 15 в моноцитах. Высокие внутриклеточные концентрации, вероятно, имеют ключевое значение для сохра­нения активности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии. Рифабутин и его метаболиты выводятся в основном почками. Среди 5 из­вестных метаболитов рифабутина основными являются 25-дезацетилрифабутин и 31-гидроксирифабутин. Первый по антибактериальной активности сопоставим с рифабутином. Период полувыведения рифабутина составляет около 35-40 ч.

Показания:

Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами (Mycobacterium tuberculosis, комплексом MAC, другими атипичными микобактериями, такими как Mycobacterium xenopi), в том числе у пациентов с иммунодефицитом: лечение туберкулеза легких, как впервые выявленного, так и резистентного хронического; профилактика инфекций, вызванных комплексом MAC у пациентов с иммунодепрессией, с количеством CD4-клеток < 200 в мкл; лечение диссеминированной инфекции Mycobacterium avium у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Рифабутин назначается в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к рифабутину, другим компонентам препарата и рифамицинам. Беременность, период лактации, детский возраст (опыт клинического применения у детей отсутствует).

С осторожностью:

Тяжелая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, вирусный гепатит, выраженный атеросклероз.

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан к применению во время беременности и в период лактации. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Туберкулез легких: 150 мг/сут в течение 6-9 месяцев или в течение хотя бы 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа. У пациентов с мультирезистентным туберкулезом доза препарата составляет 300-450 мг/сут до 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа. Профилактика М4С-инфекций у пациентов с иммунодепрессией - 300 мг/сут. В комбинации с другими лекарственными средствами: при нетуберкулезной микобактериальной инфекции - 450-600 мг/сут, до 6 месяцев с момента получения отрицательного посева. Если препарат применяется в комбинации с кларитромицином, то после первого месяца лечения его суточную дозу следует снизить до 300 мг. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

При клиренсе креатина ниже 30 мл/мин дозу снижают на 50 %. При умеренных нарушениях функции печени и/или почек не требуется коррекция дозы.

Побочные эффекты:

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изменение вкуса, диспепсия, от­рыжка, метеоризм, диарея, боль в животе, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, желтуха, гепатит, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, в том числе нейтропения, тромбоцито пения, анемия, гемолиз.

Со стороны опорно-двигателъного аппарата: артралгия, миалгия, миозит.

Со стороны нервной системы: бессонница.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.

Прочие: астения, боль в грудной клетке, лихорадка, гриппоподобный синдром, окрашива­ние мочи в оранжевый цвет, изменение цвета кожи.

Передозировка:

Симптомы: усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение диуретиков.

Взаимодействие:

Лечение рифабутином сопровождается индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству CYP3A цитохрома Р 450. Основной метаболит рифабутина (25-дезацетилрифабутин; LM 565) также обладает этим эффектом. Индукция метаболизма под влиянием рифабутина может привести к снижению концентрации в плазме других лекарственных веществ, которые метаболизируются под действием изоферментов CYP450 ЗА. Было показано, что индукция ферментов завершается в течение 5 дней после начала лечения рифабутином и не зависит от дозы при использовании в диапазоне от 300 до 600 мг. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие активность CYP450 ЗА, могут повысить концентрацию в плазме крови рифабутина. Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Кларитромицин повышает концентрацию препарата в плазме (при одновременном приеме с кларитромицином суточную дозу рифабутина уменьшают до 300 мг). Рифабутин снижает концентрацию зидовудина в плазме.

Применение рифабутина в сочетании с пиразинамидом, протионамидом и изониазидом показано вследствие выраженного синергизма на микробиологическом уровне. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны при одновременном приеме с рифабутином. Рифабутин может вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции. Механизм взаимодействия основан на способности рифабутина индуцировать печеночные ферменты, которые метаболизируют половые гормоны. В таблице № 1 обобщены сведения о взаимодействии лекарственных средств с рифабутином. Клиническое значение этих взаимодействий и необходимость в коррекции дозы следует оценивать с учетом характеристик больного, тяжести болезни, спектра применяемых препаратов и возможного влияния на коэффициент риск/польза.

Таблица 1. Исследования взаимодействия рифабутина

Сопутствующая терапия	Эффект на фармако- кинетику рифабутина	Эффект рифабу­тина на фармако- кинетику одно­временно назна­чаемого препара­та	Комментарии
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
Делавирдин	нд	Увеличение кли­ренса в 5 раз и значительное сни­жение средней концентрации в плазме в конце ин­тервала дозирова­ния (с 18±15 до 1.0±0.7 мкМ)	Исследование прово­дилось у ВИЧ- инфицированных па­циентов. Рифабутин не рекомендуется назначать больным, получающим дела- вирдина мезилат в дозе 400 мг каждые 8 ч.
Диданозин	Отсутствие значимых изменений	Отсутствие значи­мых изменений в равновесном со­стоянии
Индинавир	Увеличение AUC	Снижение AUC
Саквинавир	нд	Снижение AUC
Ритонавир	Увеличение AUC и Сmах	нд	В сочетании с рито- навиром может уве­личиться риск разви­тия побочных эффек­тов, включая увеит. Если больной, полу­чающий рифабутин, нуждается в ингиби­торе протеазы, то следует обсудить возможность приме­нения не ритонавира, а другого препарата этой группы
Зидовудин	Отсутствие значимых изменений	Снижение Сmах и AUC	Крупное контролиру­емое исследование показало, что эти из­менения не имеют клинического значе­ния
Ампренавир	Увеличение AUC	нд	Одновременное при­менение ампренавира и рифабутина приво­дит к увеличению AUC рифабутина на 200 % и к усилению побочных эффектов последнего.
Фосампренавир	Увеличение AUC	нд	Фосампренавир в организме превращает­ся в ампренавир, ко­торый метаболизируется преимуществен­но в печени с участи­ем изофермента CYP ЗА4. Одновременное применение фосампренавира и рифабу­тина приводит к по­вышению концентра­ции рифабутина в плазме на 200 % (AUC) и уве­личению количества ассоциированных с рифабутином неже­лательных реакций. Рекомендуется сни­жать дозу рифабути­на не менее чем на 50 % при одновре­менном назначении с фосампренавиром, и не менее чем на 75 % при приеме фосампренавира в ком­бинации с ритонавиром. Необходимо тщательное врачеб­ное наблюдение, воз­можно, потребуется дальнейшее сниже­ние дозы.
Лопинавир/ритонавир	При одновременном применении рифабути­на и лопинавира/ритонавира в тече­ние 10 Дней Сmах и AUC рифабутина (са­мого препарата и ак­тивного 25-0- дезацетилового мета­болита) повышаются в 3,5 и 5,7 раз соответ­ственно	нд	Рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75 % (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, будет необходимо сниже­ние дозы рифабутина.
Типранавир/ритонавир	Типранавир (применя­емый с низкой дозой ритонавира) увеличи­вает концентрацию рифабутина в плазме не более чем в 3 раза, а концентрацию 25-0- дезацил-рифабутина (активного метаболита) не более чем в 20 раз	Увеличивает ми­нимальную кон­центрацию типранавира на 16 %	Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг), по крайней мере на 75,0 % (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Воз­можно, будет необ­ходимо снижение до­зы рифабутина. Пациенты, получаю­щие рифабутин сов­местно с типранови- ром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отно­шении возможных неблагоприятных яв­лений, связанных с терапией рифабути- ном.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Флуконазол	Увеличение AUC	Отсутствие значи­мых изменений концентраций в плазме в равновес­ном состоянии	При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одно­временно получаю­щих рифабутин и флуконазол, необхо­димо тщательно наблюдать (см. раз­дел "Особые указа­ния").
Итраконазол	нд	Снижение Сmах и AUC	Описание одного случая указывает на возможность фарма- кокинетического вза­имодействия, которое сопровождается уве­личением концентра­ции рифабутина в плазме крови и риска развития увеита.
Вориконазол	Увеличение AUC и Сmах	Уменьшение Сmах и AUC	При необходимости совместного приме­нения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциаль­ный риск от комби­нированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической кро­ви, а также других возможных нежела­тельных эффектов рифабутина (напри­мер, увеит).
Позаконазол	нд	Уменьшает Сmах и AUC на 57% и 51 % соответственно	Следует избегать совместного приме­нения позаконазола и рифабутина, если преимущества сов­местного применения не превышают его риска для пациентов. Пациенты, получаю­щие рифабутин сов­местно с позаконазолом должны тща­тельно наблюдаться в отношении возмож­ных неблагоприят­ных явлений, связан­ных с терапией рифа­бутином.
АНТИПНЕВМОЦИСТНЫЕ СРЕДСТВА (пневмония, вызванная Pneumocystiscarinii)
Дапсон	нд	Снижение AUC	Исследование прово­дилось у ВИЧ- инфицированных па­циентов (быстрых и медленных ацетиля- торов).
Сульфаметоксазол/ триметоприм	Отсутствие значимых изменений Сmах и AUC	Снижение AUC	В другом исследова­нии выявлено только снижение AUC и Смах триметоприма (но не сульфаметоксазола) на 14 и 6 % со­ответственно; эти из­менения расценены как клинически незначимые.
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (Mycobacteriumaviumintracellularcomplex)
Азитромицин	нд	нд	Результаты анализи­руются. Предвари­тельные данные ука­зывают на отсутствие взаимодействия.
Кларитромицин	Увеличение AUC	Снижение AUC	Исследование прово­дилось у ВИЧ- инфицированных па­циентов. В сочетании с кларитромицином необходима коррек­ция дозы рифабутина (см. раздел "Способ применение и дозы").
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ
Этамбутол	нд	Отсутствие значи­мых изменений AUC и Сmах
Изониазид	нд	Отсутствие изме­нений фармакокинетики
Пиразинамид	нд	нд	Результаты анализи­руются
ДРУГИЕ
Метадон	нд	Отсутствие значимого эффекта	Рифабутин не оказы­вал существенного влияния на Сmах или AUC метадона. Фар- макокинетику рифа­бутина не оценивали.
Такролимус	нд	нд	Рифабутин снижает минимальную кон­центрацию такролимуса в крови.
Теофиллин	нд	Отсутствие значи­мых изменений AUC и Сmах

нд - нет данных AUC - площадь под кривой зависимости концентрации от времени

Сmах - максимальное содержание в плазме крови.

Особые указания:

В период лечения необходимо периодически контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность "печеночных" ферментов. В качестве профилактики анемии эффективен прием фолиевой кислоты.

При применении рифабутина в комбинации с кларитромицином (или другими макроли-дами) и/или флуконазолом (и родственными веществами) больные должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития увеита. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата.

Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям. Пациентам, принимающим препарат, не следует носить контактные линзы из-за возможности их окраски в оранжевый цвет.

Применение рифабутина в качестве монотерапии для профилактики заболевания, вызываемого Mycobacterium avium, у больных туберкулезом может приводить к развитию перекрестной устойчивости к рифабутину и рифампицину.

Рифабутин целесообразно комбинировать с противотуберкулезными препаратами, не принадлежащими к группе рифамицина.

Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны, следует использовать другие средства контрацепции.

При длительном применении препарата может развиваться псевдомембранозный колит. Симптомы: водянистая диарея с неприятным запахом; редко - с примесью крови (в случае развития эрозивно - геморрагических изменений слизистой оболочки кишки); схваткообразные боли в нижних отделах живота, преимущественно в проекции толстого кишечника, после дефекации; лихорадка (с повышением температуры тела до 38 °С), дегидратация и электролитные расстройства - признак тяжёлого течения заболевания. Токсический мегаколон и перфорация толстой кишки - редкие, но серьёзные осложнения, требующие хирургического вмешательства.

Действия: отмена антибиотиков, обусловивших заболевание, за исключением случаев их назначения по жизненным показаниям, этиотропная терапия, направленная на элиминацию Clostridium difficile (ванкомицин, метронидазол). Коррекция метаболических нарушений и водно - электролитного баланса, бактериальная терапия, в случаях развития тяжёлых осложнений - хирургическое лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Учитывая возможные побочные эффекты препарата, следует соблюдать осторожность при

управлении транспортными средствами и осуществлении потенциально опасных видов

деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы 150 мг.

Упаковка:

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

По 10, 20, 30, 50, 100 капсул в банки полимерные с навинчиваемыми крышками. Банку, 1, 2, 3, 5 ,10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров

По 50, 100, 200, 300, 500 контурных ячейковых упаковок вместе с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона.

По 500, 1000 капсул в банки полимерные с крышками. По 4, 6, 10, 12 банок вместе с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

По рецепту.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Публичное акционерное общество "Брынцалов-А" (ПАО "Брынцалов-А"), 142530, Московская область, г. Электрогорск, проезд Мечникова, д. 1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ПАО "Брынцалов-А"