Ротокальцет - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-003662
Торговое наименование препарата
Ротокальцет®
Международное непатентованное наименование
Цинакалцет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Таблетки 30 мг
Одна таблетка содержит:
Действующее вещество:
Цинакальцета гидрохлорид - 33,06 мг (в пересчете на цинакальцет - 30,00 мг).
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая - 123,54 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 10,80 мг, гипромеллоза - 2,70 мг, кальция гидрофосфат безводный - 9,00 мг, магния стеарат - 0,90 мг.
Состав пленочной оболочки:
Опадрай II зеленый (85F21865) - 5,40 мг.
Состав Опадрая II зеленого (85F21865):
Поливиниловый спирт - 2,1600 мг, титана диоксид - 1,0935 мг, макрогол - 1,0908 мг, тальк - 0,7992 мг, краситель индигокармин - 0,0950 мг, краситель оксид железа желтый - 0,0902 мг, краситель бриллиантовый голубой - 0,0713 мг.
Таблетки 60 мг
Одна таблетка содержит:
Действующее вещество:
Цинакальцета гидрохлорид - 66,12 мг (в пересчете на цинакальцет - 60,00 мг).
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая -247,08 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 21,60 мг, гипромеллоза - 5,40 мг, кальция гидрофосфат безводный - 18,00 мг, магния стеарат - 1,80 мг.
Состав пленочной оболочки:
Опадрай II зеленый (85F21865) - 10,80 мг.
Состав Опадрая II зеленого (85F21865):
Поливиниловый спирт - 4,3200 мг, титана диоксид - 2,1870 мг, макрогол - 2,1816 мг, тальк - 1,5984 мг, краситель индигокармин - 0,1901 мг, краситель оксид железа желтый - 0,1804 мг, краситель бриллиантовый голубой - 0,1426 мг.
Таблетки 90 мг
Одна таблетка содержит:
Действующее вещество:
Цинакальцета гидрохлорид - 99,18 мг (в пересчете на цинакальцет - 90,00 мг).
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая -370,62 мг, карбоксиметилкрахмал натрия -32,40 мг, гипромеллоза -8,10 мг, кальция гидрофосфат безводный - 27,00 мг, магния стеарат - 2,70 мг.
Состав пленочной оболочки:
Опадрай II зеленый (85F21865) - 16,20 мг.
Состав Опадрая II зеленого (85F21865):
Поливиниловый спирт - 6,4800 мг, титана диоксид - 3,2805 мг, макрогол - 3,2724 мг, тальк - 2,3976 мг, краситель индигокармин - 0,2851 мг, краситель оксид железа желтый - 0,2705 мг, краситель бриллиантовый голубой - 0,2138 мг.
Описание
Таблетки 30 мг
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой, нанесенной методом тиснения, "30" с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Таблетки 60 мг
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой, нанесенной методом тиснения, "60" с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Таблетки 90 мг
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой, нанесенной методом тиснения, "90" с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа
антипаратиреоидное средство
Код АТХ
H05BX01
Фармакодинамика:
Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета.
После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз
3 клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов).
Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и более 90% пациентов принимали препараты, связывающие фосфаты.
У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Са х Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Са х Р поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакальцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Са х Р независимо от начальных концентраций иПТГ или Са х Р, режима диализа (перитонеальный диализ или гемодиализ), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентрации маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N- телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе применения цинакальцета по сравнению с контрольной группой.
Предварительные исследования у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом как у пациентов с ТСПН и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточностью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозы и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами, имеющими ТСПН, находящимися на диализе и получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.
Первичный гиперпаратиреоз и карцинома паращитовидных желез
227 пациентов с первичным ГПТ или с карциномой паращитовидных желез участвовали в клиническом исследовании по применению цинакальцета. У пациентов с карциномой паращитовидных желез и с первичным гиперпаратиреозом средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (с 3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л) и с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (с 3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л) соответственно. У пациентов с первичным ГПТ, включая пациентов с рецидивирующим первичным ГПТ после паратиреоидэктомии, цинакальцет нормализовал концентрацию кальция в сыворотке крови у приблизительно 80% пациентов и поддерживал данное значение на протяжении 4,5 лет. У значительного числа пациентов с первичным ГПТ, принимающих цинакальцет и соответствующих критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании общей концентрации кальция в сыворотке крови > 11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л) и < 12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), но не прошедших паратиреоидэктомию, достигалась общая концентрация кальция в сыворотке крови < 10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке на >1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8% по сравнению с 0%, р < 0,001 и 84,8% по сравнению с 5,9%, р < 0,001, соответственно).Фармакокинетика:
Всасывание
После перорального приема, максимальная концентрация (Сmах) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляет примерно 20-25%. При приеме цинакальцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно на 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдается независимо от содержания жира в пище. При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.
Распределение
Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 л), что указывает на обширное распределение. Цинакальцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется в минимальном количестве в эритроцитах. После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 ч и окончательным периодом полувыведения от 30 ч до 40 ч. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.
Метаболизм
Цинакальцет метаболизируется микросомальными ферментами печени, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигающихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP. в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.
Выведение
После введения здоровым добровольцам меченого радиоизотопным методом цинакальцета в дозе 75 мг, он подвергается быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходит, в основном, в результате выведения метаболитов почками - примерно 80% вводимой дозы выводится почками и 15% - через кишечник.
Линейность
Увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и Сmах цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз от 30 мг до 180 мг 1 раз в сут.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия
Вскоре после приема цинакальцета концентрация ПТГ начинает снижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема, что соответствует Сmах цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема препарата; затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сут. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.
Пожилые: в фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом пациентов.
Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакальцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем цинакальцета у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность: печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с нарушением функции печени средней степени тяжести, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, пролонгируется соответственно на 33 и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания").
Пол: у женщин клиренс цинакальцета может быть ниже, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Дети: фармакокинетика цинакальцета была изучена у 12 детей (6-17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и Сmах (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и Сmах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема препарата в дозе 30 мг (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг час/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.
Курение: клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2.
Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы. Доклинические исследования безопасности
В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в исследованиях на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в исследованиях на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
Показания:
- Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с ТСПН, находящихся на диализе. Препарат Ротокальцет® может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D;
- гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями:
- карцинома паращитовидных желез;
- первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на концентрацию кальция в сыворотке крови, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
- период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Беременность, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, наличие факторов риска удлинения интервала QT.
Беременность и лактация:
Беременность
Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе исследований на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при применении токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Ротокальцет® следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке и концентрации в плазме крови. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата Ротокальцет®.
Способ применения и дозы:
Внутрь, во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки нужно принимать целиком, не разжевывая и не деля их.
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза препарата Ротокальцет у взрослых составляет 30 мг 1 раз в сут. Титрование дозы препарата Ротокальцет следует проводить каждые 2-4 нед до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сут), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15,9-31,8 пмол/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентрации ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 ч после приема препарата Ротокальцет®. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.
Определение концентрации ПТГ следует проводить через 1-4 нед после начала терапии или коррекции дозы препарата Ротокальцет®. При приеме поддерживающей дозы мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1-3 мес. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Ротокальцет® не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в т.ч. через 1 нед после начала терапии или коррекции дозы препарата Ротокальцет. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрация кальция в сыворотке крови должна оцениваться примерно 1 раз в мес. Если концентрация кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии (см. раздел "Особые указания").
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза препарата Ротокальцет® у взрослых составляет 30 мг, кратность приема - 2 раза в сут. Титрование дозы препарата Ротокальцет следует проводить с шагом в 2-4 нед следующим образом увеличивая дозу препарата: 30 мг 2 раза в сутки; 60 мг 2 раза в сут; 90 мг 2 раза в сут и 90 мг 3 или 4 раза в сут по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема 4 раза в сут. Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 нед после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Ротокальцет®.
При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрация кальция в сыворотке крови должна оцениваться каждые 2-3 мес. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.
Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Ротокальцет® (см. раздел "Фармакодинамика").
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Ротокальцет следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").
Побочные эффекты:
Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз
Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных реакций были, главным образом, тошнота и рвота.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как, по меньшей мере, связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых и несравнительных клинических исследованиях, с использованием следующей градации частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна.
Нарушения со стороны иммунной системы:
часто* - реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто - анорексия, снижение аппетита.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто - судороги**, головокружение, парестезии, головная боль.
Нарушения со стороны сердца:
частота неизвестна: ухудшение течения сердечной недостаточности**, удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии**.
Нарушения со стороны сосудов:
часто: артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: инфекция верхних дыхательных путей, одышка, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто - тошнота, рвота; часто - диспепсия, диарея, боль в животе, боль в эпигастральной области, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто - сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто - миалгия, мышечный спазм, боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто: астения.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто - гипокальциемия**, гипокалиемия, снижение концентрации тестостерона**.
* - см. раздел "Особые указания".
** - см. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций".
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции гиперчувствительности
При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи артериальной гипотензии и/или ухудшение течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии
При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития данных нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел "Особые указания").
Дети
Цинакальцет противопоказан к применению у детей. Эффективность и безопасность цинакальцета у детей не изучены. В клиническом исследовании у детей был зарегистрирован случай смерти у пациента с тяжелой гипокальциемией (см. раздел "Особые указания").
Передозировка:
Дозы, титрованные до 300 мг (1 раз в сут), безопасны для пациентов, находящихся на диализе.
Симптомы: передозировка препаратом Ротокальцет® может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция для своевременного выявления гипокальциемии.
Лечение: следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками плазмы крови высокая, цинакальцет не выводится при гемодиализе, т.е. гемодиализ при передозировке неэффективен.
Взаимодействие:
Влияние сочетанного применения других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакальцета
Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сут (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентрации цинакальцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазола, итраконазола, телитромицина, вориконазола, ритонавира) или индукторов (например, рифампицина) CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы цинакальцета (см. раздел "Особые указания").
Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1А2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета у курильщиков на 36-38% выше, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии цинакальцетом пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1А2.
Кальция карбонат: одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Севеламер: одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в сут) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.
Пантопразол: одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в сут) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Влияние цинакальцета на фармакокинетику других лекарственных препаратов
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6: цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинида, пропафенона, метопролола, дезипрамина, нортриптилина, кломипрамина) может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов (см. раздел "Особые указания").
Дезипрамин: одновременный прием цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз в сут с дезипрамином в дозе 50 мг, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90% доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Варфарин: многократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора VII).
Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.
Мидазолам: одновременное применение цинакальцета (90 мг) и пероральное применение мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.
Несовместимость
Не применимо.
Особые указания:
Судороги
В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших цинакальцет, и у 0,7% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.
Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи артериальной гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакальцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что артериальная гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакальцет, и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность - у 2% пациентов, получавших цинакальцет или плацебо.
Концентрация кальция в сыворотке крови
Терапию препаратом Ротокальцет® не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона.
У пациентов, принимающих цинакальцет, включая детей, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгию, мышечные спазмы, тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.
Так как цинакальцет снижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел "Способ применения и дозы"). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Ротокальцет®. После установления поддерживающей дозы, концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять примерно 1 раз в мес. При снижении концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но не ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л), или при развитии симптомов гипокальциемии для повышения концентрации кальция в сыворотке крови можно назначить кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в диализате. Если гипокальциемию таким образом устранить не удалось, необходимо снизить дозу или отменить прием препарата Ротокальцет®. При снижении концентрации кальция в сыворотке крови ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л) или при сохранении симптомов гипокальциемии и при невозможности повышения дозы витамина D терапию препаратом Ротокальцет® следует приостановить до тех пор, пока концентрация кальция в сыворотке крови не достигнет 8 мг/дл (2 ммоль/л) и/или не разрешатся симптомы гипокальциемии. Терапию следует возобновить с применением препарата Ротокальцет® в наименьшей дозе. У 29% пациентов с ХБП, находившихся на диализе и принимавших цинакальцет в регистрационных клинических исследованиях продолжительностью 6 мес, и у 21% и 33% пациентов с ХБП, находившихся на диализе и принимавших цинакальцет в клиническом исследовании EVOLVE в течение первых 6 мес и в целом, соответственно, как минимум однократно концентрация кальция в сыворотке крови была ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л).
Цинакальцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гииокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.
Общие меры предосторожности
При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу препарата Ротокальцет® и/или витамина D, или прекратить терапию.
Новообразования
В клиническом исследовании EVOLVE с участием 3883 диализных пациентов, случаи развития новообразований были зарегистрированы у 2,9 и 2,5 пациентов на 100 пациенто-лет в группах терапии цинакальцетом и плацебо, соответственно. Причинно-следственная связь с применением цинакальцета не установлена.
Концентрация тестостерона
Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с ТСПН. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН, находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 мес после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов в течение 3-летнего периода лечения цинакальцетом.
Клиническая значимость снижения концентрации тестостерона в сыворотке крови не установлена.
Печеночная недостаточность
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (по классификации Чайлд-Пью). Поскольку концентрации цинакальцета в плазме крови могут быть в 2-4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика").
Фертильность
Клинические данные, свидетельствующие о влиянии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. Исследования на животных не выявили влияния цинакальцета на фертильность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами (см. раздел "Побочное действие").
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг.
Упаковка:
По 10 или 14 таблеток в блистер из ПВХ/Ал.
По 1, 2 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью "РОЗЛЕКС ФАРМ" (ООО "РОЗЛЕКС ФАРМ"), 171261, Тверская обл., Конаковский район, пгт. Редкино, ул. Заводская д. 1, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Роутек Лимитед