Тайверб - инструкция по применению

Регистрационный номер :

ЛСР-000782/08

Действующее вещество :

Лапатиниб

Лекарственная форма :

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав :

Компонент	Содержа­ние в 1 таблетке,
	мг
Ядро таблетки:
Действующее вещество:
Лапатиниба дитозилата	405,0
моногидрат, в пересчете на лапатиниб	250,0
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая	387,0
Повидон К30	58,5
Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А)	40,5
Магния стеарат	9,0
Вода очищенная1	q.s.
Оболочка таблетки:
Опадрай* желтый YS-1-12524-A, содержащий:	27,0
- гипромеллоза	17,23
- титана диоксид	7,13
- краситель железа оксид красный (Е172)	0,005
- краситель железа оксид желтый (Е172)	0,21
- макрогол-400	2,16
- полисорбат-80	0,27

1 - удаляется в процессе производства.

Описание :

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета, покры­тые пленочной оболочкой. Одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись "GS XJG".

Фармакотерапевтическая группа :

Противоопухолевое средство. Обратимый ингибитор тирозинкиназы.

АТХ :
L.01.X.E.07

Фармакодинамика :

Механизм действия

Лапатиниб - это новый обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста, ErbBl) и HER2 (human epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕгЬВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB 1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50 % лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-НЕR терапии.

Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях НЕR2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих
трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ЕrbВ2).

Фармакокинетика:

Всасывание

Абсорбция лапатиниба после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) составляет от 50 % до 100 %. Лапатиниб определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0-1,5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (С_maх) достигается примерно через 4 часа после приема.

С_mах в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, a AUC - 36,2 (23,4-56,0) мкг х час / мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей.

При приеме с пищей с низким (5 % жира или 500 калорий) или высоким (50 % жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (С_mах - приблизительно в 2,5 и 3 раза), соответственно.

Распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99 %) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови. Исследования in vitro показали, что
лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 - АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер В1). Также in vitro
лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.
Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ).

Метаболизм

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом, изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8 in vitro.

Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получающих
кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, период полувыведения - в 1,7 раза.

У здоровых добровольцев, получающих
карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72 %.

Выведение

Период полувыведения лапатиниба (Т _1/2) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема лапатиниба, Т_1/2 равновесного состояния составляет 24 часа.

Лапатиниб в основном выводится через кишечник: в среднем 27 % (от 3 % до 67 %) в неизмененном виде, менее 2 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2 % введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56 % и 85 % у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Назначать
лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба. Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения.

Показания к применению

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

- в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклины и таксаны, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшейся по поводу метастатического рака.

Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

- в комбинации с трастузумабом у пациентов с отсутствием экспрессии гормональных рецепторов, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией, назначавшейся по поводу метастатического рака.

Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 и экспрессией гормональных рецепторов:

- в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст (отсутствие опыта применения).

С осторожностью :

Состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности.

Нарушения функции печени умеренной или тяжелой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью).

Возраст старше 65 лет.

Тяжелая почечная недостаточность.

Следует избегать одновременного приема индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком.

Одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного приема с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.

Следует избегать одновременного приема с лекарственными препаратами, повышающими pH желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

Беременность и лактация :

Фертильность

Нет данных.

Беременность

Не проводилось соответствующих и хорошо контролируемых исследований лапатиниба с участием беременных женщин. Влияние лапатиниба на плод неизвестно. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции, а также избегать наступления беременности в период лечения лапатинибом.

Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных крысах и кроликах, но, в то же время, был причиной возникновения некоторых нарушений в развитии при применении в дозах, токсичных для матери.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли
лапатиниб в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты поступают в грудное молоко, во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных реакций у грудного ребенка.

Способ применения и дозы

Препарат Тайверб принимают за 1 час до еды или через 1 час после - еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2

В комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (пять таблеток) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза капецитабина - 2000 мг/м² сут, в 2 приема (каждые 12 часов) ежедневно с 1 по 14 день каждого 21 дневного цикла терапии. Рекомендуется принимать
капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.

В комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1000 мг (четыре таблетки) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с трастузумабом.

Рекомендуемая доза трастузумаба - 4 мг/кг, в виде внутривенной нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг внутривенно один раз в неделю.

Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг (шесть таблеток) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.

Рекомендуемая доза летрозола (одного из возможных препаратов - ингибиторов ароматаз) при приеме в комбинации с лапатинибом составляет 2,5 мг однократно в сутки, ежедневно. В случае, если
лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего препарата данной группы.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)

Нарушения со стороны сердечно­сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 3 степени или больше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели в меньшей дозе (уменьшенной с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначений с ингибитором ароматазы), если ФВЛЖ находится в пределах нормы, и у пациента отсутствуют симптомы сердечной недостаточности. По имеющимся данным, большая часть случаев снижения ФВЛЖ происходит в течение первых 12 недель лечения, однако пока недостаточно данных о длительном воздействии лапатиниба.

Интерстициальная болезнь легких и /или пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита 3-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).

Диарея

Лечение лапатинибом должно быть приостановлено у пациентов с диареей 3-й степени, либо 1-ой или 2-ой степени с осложненными симптомами (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) (спастические боли в животе от умеренной до тяжелой степени, тошнота или рвота 2-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, выраженные кровотечения или обезвоживание). Лечение лапатинибом может быть возобновлено в более низкой дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут) если выраженность диареи уменьшилась до 1-й степени и ниже. Лечение лапатинибом должно быть полностью прекращено у пациентов с диареей 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).

Прочие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении лечения или перерыве в лечении препаратом может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США). Лечение может быть возобновлено с дозы 1000мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, 1250мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов уменьшилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена с 1 ООО мг/сут до 750 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы.

Особые группы пациентов

Дети

Нет опыта применения.

Пациенты пожилого возраста

Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов старше 65 лег.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, однако маловероятно, что будет требоваться коррекция режима дозирования в связи с тем, что менее 2 % введенной дозы выводится почками.

Пациенты с нарушением функции печени

Лапатиниб метаболизируется в печени. Умеренные и тяжелые нарушения функции печени ассоциированы с повышением системной экспозиции на 56 % и 85 %, соответственно. Следует с осторожностью назначать
лапатиниб пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250мг/сут до 750мг/сут (при назначении в комбинации с капецитабином ) или с 1500 мг/сут до 1 ООО мг/сут (при применении в комбинации с ингибитором ароматазы) у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности во время применения лапатиниба необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.

Побочное действие

Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом. Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1 000 и < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Монотерапия лапатинибом

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия,

Нарушения со стороны сердца

Часто: снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1 % пациен­тов, получавших
лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70 % случаев. После от­мены лапатиниба, более чем в 70 % случаев наблюдались нор­мализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0,3 % пациен­тов, получавших
лапатиниб. Нежелательные явления, наблю­давшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточ­ность, сердцебиение.

Нарушения со стороны дыхательной сис­темы, органов грудной клетки и средосте­ния

Нечасто: интерстициальная болезнь лег­ких / пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея (которая может приводить к дегидратации, однако, в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевы­водящих путей

Нечасто: гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата).

Часто: поражение ногтей, включая паронихию.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: слабость,

Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией капецитабином.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сухость кожи.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит, запор, боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: ладонно-подошвенный синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: боль в конечностях, боль в спине.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нарушения со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: воспаление слизистой оболочки рта.

Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности. но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.

Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией летрозолом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: носовое кровотечение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция, сухость кожи.

Передозировка :

Не существует специфического антидота для ингибирования EGFR (ERBB1) и/или HER2/neu (ERBB2) фосфорилирования тирозина.

Максимальная суточная доза в клинических исследованиях составляла 1800 мг.

В клинических исследованиях было пока­зано, что более частый прием препарата мо­жет приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами. При­ем препарата необходимо возобновлять, начиная со следующей запланированной суточной дозы.

Симптомы

Бессимптомные и симптоматические призна­ки передозировки отмечались у пациентов, принимавших
лапатиниб. Наблюдавшиеся симптомы включали последствия, связанные с побочными действиями лапатиниба, и в некоторых случаях изъязвление кожи, сину­совую тахикардию (тем не менее, с нормаль­ной ЭКГ) и/или поражение слизистой обо­лочки.

Лечение

Симптоматическая терапия. Выведение лапатиниба почками незначительно в связи с высокой связью с белками плазмы крови. Поэтому ожидается, что гемодиализ будет не эффективен для усиления выведения лапатиниба.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если имеется.

Взаимодействие

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, грейпфрутового сока) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными явлениями. При необходимости одновременного применения пациентом мощного ингибитора изофермента CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанную таким образом, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, зверобоя продырявленного) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными явлениями. При необходимости одновременного применения пациентом мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут или с 1500 мг/сут до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной. Растворимость лапатиниба зависит от pH. Следует избегать сопутствующего применения веществ, увеличивающих pH желудочного сока, так как растворимость и абсорбция лапатиниба может уменьшаться. Ранее проводимое лечение ингибитором протонной помпы (например, эзомепразолом) снижало активность лапатиниба в среднем на 27 % (в пределах от 6 % до 49 %). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста примерно от 40 лет до 60 лет. Поэтому следует с осторожностью назначать
лапатиниб пациентам, принимавшим ингибиторы протонной помпы.

Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально назначаемым мидазоламом приводит к повышению AUC мидазолама примерно на 45 %. При внутривенном введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого повышения AUC. Необходима осторожность при одновременном применении лапатиниба с перорально назначаемыми препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.

Лапатиниб ингибирует CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью применять лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2C8.

Одновременное применение лапатиниба с паклитакселом повышает воздействие паклитаксела на 23 % в связи с ингибированием лапатинибом CYP2C8 и/или Р-гликопротеина (Pgp). Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при использовании комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью применять лапатиниб одновременно с паклитакселом.

Одновременное применение лапатиниба с доцетакселом не оказывало значительного влияния на AUC или С_mах каких-либо активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении. Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC активного метаболита иринотекана, SN-38, примерно на 40 %. Точный механизм данного взаимодействия неизвестен. Рекомендуется с осторожностью применять лапатиниб одновременно с иринотеканом.
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортный белок Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98 %. Следует с осторожностью применять лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами PgP.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что
лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).

Применение лапатиниба в комбинации с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры указанных препаратов. Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

Особые указания :

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Кардиотоксичность

Применение лапатиниба сопровождалось снижением ФВЛЖ. Перед началом лечения необходимо обязательно определять ФВЛЖ, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в допустимых пределах. Во время лечения лапатинибом контроль ФВЛЖ должен быть продолжен, чтобы не пропустить ее снижение за пределы допустимых значений. Небольшое, зависимое от концентрации увеличение интервала QTc наблюдали в неконтролируемом открытом исследова­нии с повышением дозы лапатиниба у па­циентов с распространенным опухолевым процессом. Следует соблюдать осторожность при назначении лапатиниба пациентам, у ко­торых уже имеется или может возникнуть удлинение интервала QTc, включая паци­ентов с гипокалиемией или гипомагниемией, врожденным синдромом удлиненного интервала QT; пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT. Гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию следует устранить перед началом применения лапатиниба.

Интерстициальная болезнь легких и пневмонит

Имеются сообщения о случаях развития интерстициальной болезни легких и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением специалиста для исключения возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита.

Диарея

Имеются сообщения о случаях диареи, в том числе диареи тяжелой степени, при лечении лапатинибом. Диарея может носить тяжелый характер, были описаны случаи со смертельным исходом. Как правило, диарея возникала на ранних этапах лечения лапатинибом, при этом почти у половины таких пациентов диарея возникала в течение первых 6 дней. Диарея обычно длится 4- 5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея проявляется, как правило, в легкой степени; диарея 3-ей и 4-ой степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) наблюдается менее чем у 10 % и менее чем у 1 % пациентов, соответственно. Раннее выявление и своевременное лечение имеют большое значение для оптимального контроля диареи. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что они немедленно должны сообщать о любых симптомах нарушения со стороны кишечника. Рекомендуется своевременное лечение диареи противодиарейными средствами (например, лоперамидом) после первого случая неоформленного стула. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для поддержания адекватного водно-солевого обмена (перорально или внутривенно), использование антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно, если диарея длится более 24 часов; если наблюдается лихорадка или нейтропения 3-й или 4-й степени), приостановление приема или отмена препарата.

Контрацепция

Во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Гепатотоксичность

Проявления гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающие верхнюю границу нормы в 3 раза; содержание общего билирубина, превышающее верхнюю границу нормы в 1,5 раза) наблюдались в клинических исследованиях (менее 1 % пациентов) и в пострегистрационном периоде. Гепатотоксичность может быть тяжелой. Случаи с летальным исходом были зарегистрированы, хотя причинно- следственная связь с приемом лапатиниба не была установлена. Гепатотоксичность может возникать в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (трансаминазы, билирубина и щелочной фосфатазы) до начала терапии, далее каждые 4-6 недель в течение курса лечения и по клиническим показаниям. При возникновении тяжелой степени нарушения функции печени необходима отмена лапатиниба, повторное назначение препарата недопустимо.

Пациенты, носители аллелей HLA DQA1 * 02:01 и DRB1 * 07:01, имеют повышенный риск возникновения гепатотоксичности, связанный с применением лапатиниба. У пациентов, применявших
лапатиниб в качестве монотерапии, общий риск развития тяжелой степени нарушения функции печени (АЛТ более чем в 5 раз выше границы нормы, 3-я степень (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США)) был выше (около 8 %) у носителей DQA1 *02:01 и DRB1*07:01, чем у не носителей (0,5%).

Носительство аллели HLA свойственно (от 15 % до 25 %) европеоидной, азиатской, африканской и латиноамериканской популяциям, но ниже (1 %) в японской популяции.

При назначении лапатиниба пациентам с имеющимися нарушениями функции печени тяжелой степени в анамнезе рекомендовано применение лапатиниба в снижененной дозе. У пациентов с выраженной гепатоксичностью, возникшей в ходе терапии, необходимо отменить
лапатиниб и не возобновлять его применение.

Одновременное применение ингибиторов или индукторов CYP3A4

Необходимо с осторожностью назначать
лапатиниб совместно с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 из-за риска повышения или понижения (соответственно) системного воздействия лапатиниба.

Влияние на способность управлять транспортным средством :

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на такие виды деятельности. Однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных действий лапатиниба, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска :

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 250 мг.

Упаковка :

По 10 таблеток в блистере из двойной алюминиевой фольги. Каждый блистер перфорирован разделительной линией на 2 части. В каждой из частей находится по 5 таблеток.

По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

По 2 картонные пачки в групповой упаковке.

В случае первичной, вторичной упаковки и осуществления выпускающего контроля качества на производственной прощадке "Глаксо Вэллком С.А.": по 140 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с устройством против вскрытия детьми. Флакон укупорен завинчивающейся крышкой и снабжен мембраной из бумаги и алюминиевой фольги, полиэстера и полиэтилена. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения :

Хранить при температуре ниже 30° С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности :

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек :

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения :

Владелец Регистрационного удостоверения:ГлаксоСмитКляйн Хелскер, ЗАО

Производитель

GLAXO WELLCOME OPERATIONS Великобритания