Таутакс - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛС-000093

Торговое наименование препарата

Таутакс

Международное непатентованное наименование

Доцетаксел

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: доцетаксел в пересчете на безводное вещество 20 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат-80 0,5 мл, лимонная кислота безводная до pH 3,0-4,5, этанол (этанол безводный) до 1 мл.

Описание

Прозрачный, раствор светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство - алкалоид

Код АТХ

L01CD02

Фармакодинамика:

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Фармакокинетика:

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохром-Р450; экскреция с мочой и калом составляет соответственно 6% и 75% дозы. Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 часов в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансаминазы (ACT) >1,5 норм в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы >2,5 норм) общий клиренс снижается на 27% по сравнению со средним показателем.

Клиренс доцетаксела не меняется при слабой или умеренной задержке жидкости; сведений о клиренсе препарата при выраженной задержке жидкости нет.

Показания:

Рак молочной железы:

- адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы (РМЖ) с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом;

- операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов риска развития рецидива);

- местнораспространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве 1-ой линии терапии или в качестве терапии 2-ой линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало антрациклины);

- метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.

Немелкоклеточный рак легкого:

- неоперабельный, местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-ой линии или в монотерапии в качестве терапии 2-ой линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины.

Рак яичников:

- метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (доцетаксел в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак головы и шеи:

- местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Рак предстательной железы:

- метастатический, гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка:

- метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел, (в комбинации с цисплатином и фторурацилом) в качестве терапии 1-ой линии.

Противопоказания:

- Ввыраженные реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или другие компоненты препарата;

- исходное число нейтрофилов <1500/мкл;

- выраженные нарушения функции печени;

- беременность и период кормления грудью.

С осторожностью:

Детский возраст (данных о применении у детей недостаточно).

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

Во время и в течение по крайней мере трех месяцев после прекращения терапии пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

При выборе дозы и режима введения Таутакса в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Таутакс вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таутакс необходимо провести премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг два раза в день), в течение 3-х дней, за 1 день до введения Таутакса.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения Таутакса.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Рак молочной железы

При адъювантной терапии больных с операбельной формой рака молочной железы рекомендуемая доза препарата Таутакс составляет 75 мг/м² через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели. Всего 6 циклов.

При монотерапии рекомендуемая доза Таутакса составляет 100 мг/м² каждые 3 недели.

При комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) или капецитабином (1250 мг/м² внутрь 2 раза в сутки в течение 2-х недель с последующим недельным перерывом) Таутакс вводится в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели.

При комбинации с трастузумабом рекомендованная доза препарата Таутакс составляет 100 мг/м² каждые 3 недели. В отношении дозы и способа введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

Немелкоклеточный рак легкого

Таутакс вводится при монотерапии и в комбинации с препаратами платины в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников

Таутакс вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи

Таутакс вводится в дозе 75 мг/м². После инфузии препарата Таутакс в тот же день проводится инфузия цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1 часа, с последующей инфузией фторурацила в дозе 750 мг/м²/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней.

Этот режим назначают 1 раз в 3 недели и повторяют до 4-х циклов.

После курса химиотерапии назначают лучевую терапию.

Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи

Таутакс вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы

Таутакс вводится в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Преднизон или преднизолон назначается внутрь по 5 мг 2 раза в день длительно на весь период курсового лечения препаратом Таутакс.

Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел

Таутакс вводится в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели.

После инфузии препарата Таутакс в тот же день проводится инфузия цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1-3 часов, с последующей инфузией фторурацила в дозе 750 мг/м²/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания инфузии цисплатина.

Коррекция дозы

Таутакс вводится при количестве нейтрофилов >1500/мкл. При снижении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные осложнения возникают и при применении Таутакса в дозе 60 мг/м², лечение следует прекратить.

При комбинированной терапии рака молочной железы

Пациенты с операбельной формой рака молочной железы, получающие адъювантную терапию, при развитии фебрильной нейтропении должны получать Г-КСФ на всех последующих циклах. При сохранении фебрильной нейтропении необходимо уменьшить дозу препарата Таутакс до 60 мг/м², продолжить прием Г-КСФ. Если Г-КСФ не используется, то доза препарата Таутакс должна быть снижена с 75 мг/м² до 60 мг/м².

У пациентов со стоматитом 3 и 4 степени (классификация токсичности противоопухолевой химиотерапии по ВОЗ) необходимо снижение дозы до 60 мг/м².

При комбинированном применении препарата Таутакс и капецитабина при первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до начала следующего цикла терапии препаратами Таутакс/капецитабин, лечение может быть отложено до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы препарата Таутакс.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым эпизодом токсичности 3 степени в любое время цикла лечения, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени, затем лечение препаратом Таутакс возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение препарата Таутакс должно быть прекращено.

Дозы капецитабина снижаются в соответствии с его инструкцией по медицинскому применению.

При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легких

Для пациентов, которые первоначально получают Таутакс в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином или карбоплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25000/мкл (с цисплатином) и до <75000/мкл (с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза препарата Таутакс в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м². Для получения рекомендаций по коррекции дозы цисплатина смотри его инструкцию по медицинскому применению.

При комбинации препарата Таутакс с цисплатином и фторурацилом в случае развития фебрильной нейтропении или присоединения инфекции, несмотря на прием Г-КСФ, дозу препарата Таутакс следует уменьшить до 60 мг/м².

При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таутакс с 60 мг/м² до 45 мг/м².

При развитии тромбоцитопении 4 степени дозу препарата Таутакс рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². Последующие циклы препарата Таутакс возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл; при сохранении токсичности лечение следует прекратить.

При развитии других видов токсичности коррекция дозы препарата Таутакс проводится в соответствии с нижеприведенными рекомендациями:

Токсичность	Коррекция дозы
Диарея 3 степени	Первый эпизод: уменьшить дозу фторурацила на 20%. Повторный эпизод: уменьшить дозу Таутакса на 20%.
Диарея 4 степени	Первый эпизод: уменьшить дозу фторурацила и Таутакса на 20%. Повторный эпизод: прекратить лечение.
Стоматит 3 степени	Первый эпизод: уменьшить дозу фторурацила на 20%. Повторный эпизод: отменить фторурацил при последующих циклах. Третий эпизод: уменьшить дозу Таутакса на 20%.
Стоматит 4 степени	Первый эпизод: фторурацил при последующих циклах. Повторный эпизод: уменьшить дозу Таутакса на 20%.

Для получения рекомендаций по коррекции дозы цисплатина смотри его инструкцию по медицинскому применению.

Особые группы больных

Больные с нарушенной функцией печени

У больных с повышенной активностью трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или ACT), превышающей более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН) и/или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза препарата Таутакс составляет 75 мг/м².

У больных с повышенной концентрацией билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы, более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Таутакс не рекомендуется.

Данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушением функции печени в настоящее время отсутствуют.

Дети

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей.

Пожилые люди

С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные рекомендации по применению доцетаксела у пожилых людей отсутствуют.

При комбинации с капецитабином у пациентов старше 60 лет рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Приготовление раствора для инфузии

Необходимый объем концентрата в соответствии с требуемой дозой разводится в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Полученный раствор следует осторожно перемешать и использовать в течение 4 часов при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Раствор Таутакса для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Побочные эффекты:

Ниже перечислены реакции в зависимости от частоты развития: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,1%).

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии и бывают легко или умеренно выраженными ("приливы", сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом, или генерализованной сыпью/эритемой, обычно купируются после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией эпителия. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис) наблюдаются редко.

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м² и без проведения премедикации - 489,7 мг/м²; в некоторых случаях задержка жидкости может развиться во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка; редко - желудочно-кишечные кровотечения. Крайне редко - кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в течение 3 месяцев. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко - случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны печени и желчно-выводящих путей: повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Прочие: астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис.

В редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него); очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению. В редких случаях - преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые исчезают после прекращения инфузии.

Реакции в месте введения - умеренно выраженные и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний или отека вены.

Очень редко возникает острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-подошвенного синдрома, дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов в возрасте >60 лет, получавших комбинированную терапию доцетакселом и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста, отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.

Передозировка:

Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление костного мозга, периферическую нейропатию и воспаление слизистых оболочек.

Антидот доцетаксела не известен.

В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует как можно скорее ввести Г-КФС. Другие симптоматические мероприятия применяются при необходимости.

Взаимодействие:

Исследования in vitro показали, что биотрансформация доцетаксела может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками плазмы, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и концентрация доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся.

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином или карбоплатином был подобным таковому, наблюдаемому при монотерапии доцетакселом.

Фармакокинетический профиль цисплатина при его введении сразу же после внутривенной инфузии доцетаксела был подобен таковому, наблюдаемому при введении одного цисплатина.

Влияния доцетаксела на фармакокинетику (максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)) главного метаболита капецитабина (5'-дезокси-5-фторуридина) и влияния капецитабина на фармакокинетику (С_mах и AUC) доцетаксела не выявлено.

Особые указания:

Лечение проводится только под наблюдением специалиста имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии в условиях специализированного стационара.

Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у больных, получающих терапию Таутаксом. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии Таутаксом рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры.

С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема) требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование Таутакса у таких пациентов не разрешается.

У больных с нарушением функции печени крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов (сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения), в связи с чем функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таутаксом.

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков следует ограничить потребление соли и жидкости и назначить диуретики.

Таутакс является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки, кожу следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом, слизистые - промыть водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований влияния доцетаксела на способности, необходимые для управления автотранспортом и механическим оборудованием, не проводилось.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

Упаковка:

По 1 мл, 2 мл, 4 мл, 5 мл, 5,5 мл, 6 мл, 6,25 мл, 7,5 мл, 8 мл и 9 мл во флаконы.

По 1 флакону с инструкцией по применению в пачке из картона.

По 3 или 5 флаконов с инструкцией по применению в пачке с перегородками или специальными гнездами из картона.

По 20, 35, 50 флаконов с равным количеством инструкций по применению в коробках из картона (для стационаров).

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8°С в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью "ВЕРОФАРМ" (ООО "ВЕРОФАРМ"), 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО "ВЕРОФАРМ"