Тегретол - инструкция по применению
TEGRETOL®
Регистрационный номер: П N012130/01-300610
Торговое название препарата: Тегретол®
Международное непатентованное название (МНН): карбамазепин/carbamazepin
Лекарственная форма: таблетки сироп
Состав:
1 таблетка содержит:
Активное вещество: карбамазепин 200 мг или 400 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил 200).
5 мл сиропа содержат:
Активное вещество: карбамазепин 100 мг;
Вспомогательные вещества: полиэтиленгликоль 400 стеарат (макрогола стеарат), натрия сахаринат, гидроксиэтилцеллюлоза 300 mPas (НЕС 250), авицель RC 581 (микрокристаллическая целлюлоза + кармеллоза натрия), сорбитол жидкий (70% некристаллизующийся сорбитол), пропиленгликоль, метилпарагидроксибензоат (метилпарабен), пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен), сорбиновая кислота, ароматическая карамель 52929 А, вода очищенная.
Описание:
Таблетки 200 мг: белого цвета, округлые, плоские со скошенными краями, на одной стороне нанесена маркировка "CG", на другой - "G/K" и имеется риска.
Таблетки 400 мг: белого цвета, плоские, палочкообразной формы, со скошенными краями. На одной стороне маркировано "CG/CG", на другой - "LR/LR". Имеется риска с двух сторон.
Сироп: белая вязкая суспензия с запахом карамели.
Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептическое средство.
Код ATX N03 AF01.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Карбамазепин, активное вещество препарата Тегретол, является дибензоазепиновым производным. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием.
Механизм действия карбамазепина к настоящему времени объяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны перевозбужденных нейронов, подавляет серийные разряды нейронов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Вероятно, основным механизмом действия карбамазепина является предотвращение повторного возникновения в деполяризованных нейронах натрийзависимых потенциалов действия за счет блокады «действие» - зависимых и потенциалзависимых натриевых каналов.
При использовании в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков), было отмечено психотропное действие препарата, включавшее положительное влияние на симптомы тревоги и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. В отношении влияния препарата на когнитивные и психомоторные функции нет однозначных данных: в одних исследованиях был показан двоякий или негативный эффект, который зависел от дозы препарата, в других исследованиях было выявлено положительное влияние препарата в отношении внимания и памяти.
Как нейротропное средство препарат эффективен при ряде неврологических заболеваний. Так, например, при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва он предупреждает появление пароксизмальных болевых приступов.
При синдроме алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности, который при данном состоянии обычно снижен, и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки.
У больных несахарным диабетом препарат уменьшает диурез и чувство жажды.
Как психотропное средство препарат эффективен при аффективных расстройствах, а именно, при лечении острых маниакальных состояний, при поддерживающем лечении биполярных аффективных (маниакально- депрессивных) расстройств (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития), при приступах шизоаффективного психоза, при маниакальных приступах, где он применяется в комбинации с нейролептиками, а также при маниакально-депрессивном психозе с быстрыми циклами. Способность препарата подавлять маниакальные проявления может быть обусловлена угнетением обмена допамина и норадреналина.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, при приеме таблетированной формы всасывание происходит относительно медленно.
После однократного приема таблетки Тегретол средняя максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 12 ч. После приема сиропа Тегретола среднее значение Сmах достигается через 2 часа.
После однократного приема внутрь таблетки Тегретол 400 мг, среднее значение Сmах неизмененного активного вещества составляет около 4.5 мкг/мл. Не отмечается клинически значимых различий в отношении количества всасываемого активного вещества После применения различных лекарственных форм Тегретола для приема внутрь.
При применении любой лекарственной формы Тегретола прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания препарата. Равновесная концентрация карбамазепина в плазме достигаются в течение 1-2 недель.
Время ее достижения индивидуально и зависит от степени аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукции другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, а также от состояния пациента до начала терапии, дозы препарата и длительности лечения.
Наблюдаются существенные индивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л).
Распределение и связывание с белками плазмы крови
Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%.
Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле активного вещества, не связанного с белками плазмы (20-30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% от уровня его в плазме крови.
Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Учитывая полную абсорбцию карбамазепина, кажущийся объем распределения составляет 0.8-1.9 л/кг.
Метаболизм
Карбамазепин метаболизируется в печени. Основным путем биотрансформации является эпоксидирование, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой.
Превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-транедйол в организме человека происходит при помощи микросомального фермента эпоксид гидролазы.
Содержание карбамазепин-10,11 -эпоксида (активного метаболита) составляет около 30% от уровня карбамазепина в плазме. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является Р450 ЗА4. В результате этих метаболических реакций образуется также незначительное количество другого метаболита - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридана.
Другой важный путь метаболизма карбамазепина - образование под воздействием фермента UGT2B7 различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронидов.
Выведение
Период полувыведения неизмененного карбамазепина после однократного приема Препарата внутрь составляет в среднем около 36 ч, а после повторных приемов препарата - в среднем 16-24 ч в зависимости от длительности лечения (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени).
Показано, что у пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ферменты печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 ч. При приеме внутрь карбамазепин-10,11-эпокейда средний Период его полувыведения составляет примерно 6 часов.
После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% с калом. Около 2% принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита. После однократного приема внутрь 30% карбамазепина выводится с мочой в виде конечных продуктов эпоксидирования.
Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.
У детей, вследствие более быстрой элиминации карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на килограмм массы тела, по сравнению со взрослыми.
Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).
Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени не имеется.
Показания к применению
Эпилепсия
Сложные или простые парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее.
Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы. Смешанные формы эпилептических приступов.
Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.
Болевой синдром при диабетической нейропатии.
Полиурия и полидипсия нейрогормональной природы при несахарном диабете центрального генеза.
Противопоказания
повышенная чувствительность к карбамазепину или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (например, трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту препарата;
атриовентрикулярная блокада;
наличие в анамнезе эпизодов подавления костномозгового кроветворения;
печеночные порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия, поздняя кожная порфирия, вариегатная порфирия);
применение в комбинации с ингибиторами МАО (структурное сходство с трициклическими антидепрессантами).
С осторожностью
В тех случаях, когда во время лечения отмечен низкий уровень числа лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденция к их снижению), следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и показателями развернутого клинического анализа крови. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, Тегретол должен быть отменен.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у больных с гипонатриемией разведения, гипотиреозом.
Тегретол следует немедленно отменить в том случае, если отмечаются признаки и симптомы, предположительно свидетельствующие о развитии тяжелых дерматологических реакций - например, синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла.
Следует соблюдать осторожность при применении Тегретола у больных со смешанными формами эпилептических приступов, включающими абсанс (типичный или атипичный), из-за возможного усиления приступов. Если это произойдет, Тегретол следует отменить.
Пациентам, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях сердца (включая декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность), печени (включая печеночную недостаточность), почек (включая почечную недостаточность), побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства или об отмене ранее проводившегося лечения Тегретолом, препарат следует назначать только после тщательного анализа соотношения между ожидаемым эффектом лечения и возможным риском терапии, и при обеспечении внимательного и регулярного контроля.
Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пожилым пациентам дозы Тегретола следует подбирать с осторожностью.
В случае развития проявлений и симптомов гиперчувствительности к Тегретолу препарат следует немедленно отменить.
Учитывая слабую антихолинергическую активность препарата, следует соблюдать осторожность при назначении Тегретола пациентам с повышенным внутриглазным давлением и гиперплазией предстательной железы.
Применение при беременности и в период лактации
Известно, что дети, рождающиеся у матерей, страдающих эпилепсией, чаще других предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Сообщалось о том, что карбамазепин, как и все основные противоэпилептические средства, способен повышать риск возникновения этих нарушений, хотя окончательного подтверждения этого, которое было бы получено в результате контролируемых исследований с применением Тегретола в качестве монотерапии, до настоящего времени не имеется. Имеются сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida) и других врожденных аномалий: дефектов развития черепно-лицевых структур, сердечно-сосудистой и других систем органов, гипоспадия. Лечение Тегретолом беременных женщин, страдающих эпилепсией, должно осуществляться с особой осторожностью.
Следует с осторожностью применять Тегретол у беременных женщин с эпилепсией.
В том случае, если женщина, получающая Тегретол, забеременела или планирует забеременеть, или в случае необходимости назначения Тегретола в период беременности, следует тщательно сопоставить ожидаемый эффект терапии и возможные осложнения, особенно в первые 3 месяца беременности.
При достаточной клинической эффективности женщинам детородного периода Тегретол следует назначать в качестве монотерапии, так как частота развития врожденных аномалий плода при применении комбинированной противоэпилептической терапии выше, чем при назначении препаратов в качестве монотерапии.
Следует назначать Тегретол в минимальной эффективной дозе. Рекомендуется регулярный контроль концентрации активного вещества в плазме крови.
Пациенткам должна предоставляться информация о возможности повышения риска пороков развития и возможность пройти антенатальную диагностику.
Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод.
Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось о том, что противоэпилептические средства усиливают этот дефицит. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, рождающихся у женщин, принимающих противоэпилептические средства. Поэтому до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты.
С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин K1.
Описано несколько случаев эпилептических приступов и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали препарат одновременно с другими противосудорожными средствами. Кроме того, сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или пониженного питания у новорожденных, матери которых получали Тегретол. Возможно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены.
Карбамазепин проникает в грудное молоко, концентрации в нем составляют 25-60% от уровня в плазме крови. Поэтому следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии Тегретолом. Матери, принимающие препарат, могут кормить своих детей грудью, но при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).
Способ применения и дозы
Внутрь. Препарат можно принимать во время еды, после еды или в промежутках между приемами пищи. Таблетки следует принимать с небольшим количеством жидкости.
Препарат можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Назначение Тегретола в форме сиропа (одна "мерная ложка" = 5мл = 100мг) целесообразно для пациентов, у которых проглатывание таблеток затруднено или которым требуется тщательный подбор дозы. При приеме сиропа Тегретола достигается большая максимальная концентрация* чем при приеме такой же дозы в таблетированной форме, поэтому рекомендуется начинать лечение с малых доз и постепенно их повышать, чтобы избежать: побочных реакций. Сироп следует перед употреблением взбалтывать.
При переводе больного с приема Тегретола в форме таблеток на прием сиропа рекомендуется принимать препарат в такой же суточной дозе, но меньшими дозами и чаще (например, режим дозирования сиропа составляет три раза в сутки, вместо двух раз в сутки для таблеток).
Перевод больного с приема Тегретола в форме обычных таблеток на прием Тегретола ЦР таблеток пролонгированного действия.
Клинический опыт показывает, что у некоторых больных при использовании таблеток пролонгированного действия может возникнуть необходимость в повышении дозы препарата.
Учитывая лекарственные взаимодействия и особенности фармакокинетики противоэпилептических препаратов, пожилым пациентам дозы препарата следует подбирать с осторожностью.
Эпилепсия
По возможности, препарат следует назначать в виде монотерапии. Препарат обычно неэффективен при малых припадках (petit mal, абсанс) и миоклонических приступах.
Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта.
Для подбора оптимальной дозы препарата рекомендуется определение концентрации активного вещества в плазме крови.
При добавлении Тегретола к другим принимаемым противоэпилептическим препаратам дозу Тегретола повышают постепенно. При необходимости проводят соответствующую коррекцию доз принимаемых препаратов.
Для взрослых начальная доза карбамазепина составляет по 100-200 мг 1 или 2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта; обычно он достигается при дозе по 400 мг 2-3 раза в сутки. Некоторым больным может потребоваться увеличение суточной дозы до 1600 мг или 2000 мг.
У детей в возрасте 4 лет и младше рекомендуемая начальная доза составляет 20-60 мг в сутки; в дальнейшем дозу повышают на 20-60 мг через день. У детей в возрасте старше 4 лет лечение может быть начато с применения 100 мг/сут; дозу повышают постепенно, на 100 мг в неделю. У детей младше трех лет препарат предпочтительно применять в форме сиропа в связи с трудностями применения твердых лекарственных форм у этой возрастной группы.
Поддерживающие дозы: для детей устанавливают из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).
| Возраст ребенка | Суточная доза |
| 4 -5 лет | 200-400 мг |
| 6-10 лет | 400-600 мг |
| 11-15 лет | 600-1000 мг |
Невралгия тройничного нерва
Начальная доза составляет 200-400 мг в сутки. Ее медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3-4 раза в сутки). Затем дозу постепенно понижают до минимальной поддерживающей.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста составляет по 100 мг 2 раза в сутки.
Синдром алкогольной абстиненции
Средняя доза составляет по 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней доза может быть повышена (например, до дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают с применения препарата в комбинации с препаратами, оказывающими седативное и снотворное действия (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом). После разрешения острой фазы лечение препаратом может быть продолжено в виде монотерапии.
Полиурия и полидипсия нейрогормональной природы при несахарном диабете центрального генеза
Средняя доза для взрослых составляет по 200 мг 2-3 раза в сутки. У детей доза препарата должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.
Болевой синдром при диабетической невропатии
Средняя доза составляет по 200 мг 2-4 раза в сутки.
Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств
Суточная доза составляют 400-1600 мг.
Средняя суточная доза - 400-600 мг (в 2-3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу следует повышать довольно быстро. При поддерживающей терапии биполярных расстройств в целях обеспечения оптимальной переносимости каждое следующее повышение дозы должно быть небольшим, суточная доза увеличивается постепенно.
Побочное действие
Определенные виды нежелательных реакций, например, со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, чувство усталости, диплопия), со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота), а также аллергические кожные реакции, встречаются очень часто или часто, особенно в начале лечения препаратом, или при использовании чрезмерно высокой первоначальной дозы препарата или при лечении больных пожилого возраста.
Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных, колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторировать концентрацию активного вещества в плазме крови.
При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: "очень часто" - >1/10, "часто" - >1/100 - <1/10, "иногда" - >1/1000 - <1/100 "редко" - >1/10000 - <1/1000, "очень редко" - <1/10000, в том числе и отдельные сообщения.
Психические нарушения: редко галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, анорексия, беспокойство, агрессия, ажитация, дезориентация; очень редко - активация психоза.
Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, атаксия, сонливость, чувство усталости; часто - головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например, затуманивание зрения); иногда - аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор /asterixis/, мышечная дистония, тики); нистагм; редко - орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, парез; очень редко - вкусовые нарушения, злокачественный нейролептический синдром.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто - аллергический дерматит, крапивница, которая может быть значительно выраженной; иногда эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко - системная красная волчанка, зуд; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции фотосенсибилизации, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, выпадение волос. Сообщалось о редких случаях гирсутизма, однако причинная взаимосвязь этого осложнения с приемом препарата остается неясной.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения; часто -тромбоцитопения, эозинофилия; редко -лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко агранулоцитоз; апластическая анемия панцитопения, анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, вариегатная порфирия, поздняя кожная порфирия, острая перемежающаяся порфирия, ретикулоцитоз, и, возможно, гемолитическая анемия.
Во время приема препарата может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Однако, в связи с тем, что эти состояния возникают очень редко, трудно дать количественную оценку риска их возникновения. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4.7 Случаев на 1 млн. населения в год, а апластической анемии - 2.0 случая на 1 млн. населения в год.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто -сухость во рту; иногда - диарея, запор; редко - боли в животе; очень редко -глоссит, стоматит, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение уровня гамма-глутаминтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения; часто - повышение уровня щелочной фосфатазы крови; иногда - повышение уровня трансаминаз; редко - гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха; очень редко гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.
Реакции повышенной чувствительности: редко - мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка); очень редко - асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакциям ангионевротический отек.
При возникновении указанных выше реакций повышенной чувствительности применение препарата должно быть прекращено.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушения внутрисердечной проводимости; повышение или понижение артериального давления; очень редко - брадикардия, аритмии, AV блокада с обмороками, сосудистый коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни сердца, тромбофлебит, тромбоэмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии).
Со стороны эндокринной системы: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности крови вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к водной интоксикации (гипонатриемии разведения), сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; очень редко - повышение уровня пролактина крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями как галакторея, Гинекомастия; изменения показателей функции щитовидной железы снижение уровня L-тироксина (свободный тироксин, тироксин, трийодтиронин) и повышение уровня тиреотропного гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявлениями; нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидрокси-колекальциферола в крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов.
Со стороны мочеполовой системы: очень редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции/импотенция, нарушения сперматогенеза (уменьшение количества сперматозоидов и их подвижности).
Со стороны органов чувств: очень редко -нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления; расстройства слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.
Со стороны скелетно-мышечной системы: редко- мышечная слабость, очень редко - артралгии, мышечные боли или судороги.
Со стороны дыхательной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.
Изменение результатов лабораторных исследований: очень редко гипогаммаглобулинемия.
Передозировка
Передозировка проявляется обычно симптомами со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
При передозировке возможны следующие симптомы и жалобы:
Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, сонливость, ажитация, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца и обмороки, вызванные остановкой сердца.
Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пассажа пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.
Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; водная интоксикация (гипонатриемия разведения), обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.
Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.
Лечение
Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.
Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция нарушений водно-электролитного баланса.
Особые рекомендации
При развитии артериальной гипотензии показано в/в введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца - лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог - введение бензодиазепинов, например, диазепама или других противосудорожных средств, таких как фенобарбитал (с осторожностью из-за усиления угнетения дыхания), или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) - ограничение введения жидкости и осторожное в/в введение 0,9% раствора хлорида натрия, что может способствовать предотвращению развития поражения головного мозга. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа. Возможно, повторное усиление симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием карбамазепина.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Цитохром Р4503А4 (CYP ЗА4) является основным ферментом, обеспечивающим образование карбамазепина-10,11-эпоксида (активного метаболита). Одновременное применение с Тегретолом ингибиторов изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме, что, в свою очередь, может вызвать побочные реакции. Совместное применение индукторов CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и, таким образом, к возможному снижению его концентрации в плазме и, следовательно, к возможному уменьшению выраженности терапевтического эффекта препарата.
Отмена одновременно принимаемых индукторов CYP3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина, и, как следствие, приводить к повышению уровней карбамазепина в плазме крови. Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4 и ферментных печеночных систем первой и второй фазы и при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися CYP3A4, может вызывать индукцию метаболизма и снижение концентрации их в плазме.
Поскольку превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол происходит при помощи микросомального фермента эпоксид гидролазы, применение Тегретола вместе с ингибиторами эпоксид гидролазы может приводить к повышению в плазме крови концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида.
Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина в плазме крови:
декстропропоксифен, ибупрофен, даназол, макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин); флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин, стирипентол, вигабатрин, азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол), лоратадин, терфенадин, оланзапин, изониазид, ингибиторы вирусной протеазы для лечения ВИЧ-инфекции (например, ритонавир), ацетазоламид, верапамил, дилтиазем, омепразол, оксибутинин, дантролен, тиклопидин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), возможно - циметидин, дезипрамин.
Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к возникновению побочных реакций (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корригировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карбамазепина в плазме крови.
Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и вальпромид.
Поскольку повышение уровня карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к возникновению побочных реакций (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корригировать дозу Тегретола и/или регулярно определять концентрацию к в карбамазепина-10,11 -эпоксида плазме крови.
Препараты, которые могут снижать концентрацию карбамазепина в плазме крови:
фелбамат, мезуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин и фосфенитоин, примидон, теофиллин, аминофиллин, изотретиноин, рифампицин, цисплатин или доксорубицин, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), и, хотя данные частично противоречивы, возможно, также клоназепам. При одновременном применении с вышеуказанными препаратами может потребоваться коррекция дозы Тегретола.
Влияние карбамазепина на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии.
При совместном применении с карбамазепином возможно снижение концентрации в плазме, уменьшение или даже полное прекращение действия некоторых препаратов.
При одновременном применении с карбамазепином может потребоваться коррекция доз следующих препаратов: метадон, парацетамол, феназон (антипирин), трамадол доксициклин, пероральные антикоагулянты (варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол), бупропион, циталопрам, тразодон, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин. нортриптилин, кломипрамин), клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонизамид, итраконазол, празиквантел, иматиниб, клозапин, галоперидол, бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, применяемые при терапии ВИЧ-инфекции (индинавир, ритонавир, саквйнавир), алпразолам, мидазолам, теофиллин, блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (например фелодипин), дигоксин, пероральные контрацептивные средства (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), глюкокортикостеройды (например, преднизолон, дексаметазон), циклоспорин, эверолимус, левотироксин. препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон. Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина -повышаться (в редких случаях).
Комбинации, которые следует принимать во внимание
При назначении карбамазепина вместе с леветирацетамом в отдельных случаях отмечалось усилении токсического действия карбамазепина. Известны сообщения об усилении гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в тех случаях, когда он применялся одновременно с карбамазепином.
Комбинированное применение карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).
Одновременное применение карбамазепина с некоторыми диуретическими средствами(гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.
Карбамазепин может проявлять антагонизм действию недеполяризующих мышечных релаксантов (например, панкурония бромид). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозы указанных миорелаксантов; следует осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, так как возможно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов.
Сообщалось о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись пероральные контрацептивы. Препарат может снижать терапевтический эффект пероральных контрацептивных препаратов вследствие индукции микросомальных ферментов.
Карбамазепин, так же как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя. В связи с этим, пациенту рекомендуется отказаться от употребления алкоголя.
Совместный прием с грейпфрутовым соком может повысить уровень карбамазепина в плазме.
Особые указания
Препарат обычно неэффективен при абсансах (petit mal) и миоклонических приступах. Препарат должен применяться только при условии обеспечения регулярного медицинского наблюдения.
Во время применения препарата с различной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. Однако, в большинстве случаев эти явления преходящи и обычно не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинические анализы крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять концентрацию железа в сыворотке крови.
Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсичности, свойственных вероятным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени.
Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение кровоподтеков, геморрагий в виде петехий или пурпуры.
При применении Тегретола очень редко отмечались тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При развитии тяжелых (в ряде случаев угрожающих жизни больного) кожных реакций, пациент должен быть госпитализирован в стационар. В большинстве случаев синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла развивались в первые месяцы терапии препаратом.
По данным ретроспективного анализа применения препарата у больных китайской национальности имеется корреляция между частотой тяжелых дерматологических реакций и наличием в геноме пациента аллеля HLA-B*1502 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA).
При применении карбамазепина у больных в странах Азиатского региона (Таиланд, Малайзия, Филиппины), где отмечается преимущественное распространение аллеля HLA-B*1502, было выявлено повышение частоты развития (от градации «очень редко» до «редко») тяжелых дерматологических реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 составляет: на Филиппинах, в Таиланде, Гонг Конге и Малайзии -более 15%, в Тайване - 10%, в Северном Китае - 4%, в Южной Азии, включая Индию, - 2-4%, в Японии и Кореи - менее 1%. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной и американоидной (латиноамериканцы и индейцы) рас незначительна.
При назначении карбамазепина возможным носителям аллеля HLA-В*1502 (например лицам китайской национальности) рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Назначать препарат носителям данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. У лица европеоидной, негроидной и американоидной рас проведение генотипирования по аллелю HLA-В*1502 перед назначением Тегретола необязательно.
Пациентам, уже получающим терапию Тегретолом, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-B*1502 аллеля).
Однако результаты генотипирования по аллелю HLA-B*1502 не должны влиять на степень контроля за состоянием больного и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций Развитие синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла возможно у пациентов отрицательных по аллелю HLA-B*1502. Также во многих случаях у лиц китайской национальности положительных по аллелю HLA-B*1502 при применении Тегретола не отмечалось развития синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла.
Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентность пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствующие заболевания или уровень контроля за дерматологическими реакциями, на частоту развития тяжелых кожных реакций (и смертность у больных с синдромом Стивенса-Джонсона и синдромом Лайелла) не установлено.
Слабо выраженные кожные реакции, например, изолированная макулярная или макулопапулезная экзантема, в большинстве случаев являются транзиторными и нетяжелыми, обычно проходят в течение нескольких дней или недель при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Тем не менее, поскольку дифференциальная диагностика между ранними проявлениями тяжелых кожных реакций и слабо выраженными преходящими кожными высыпаниями может быть затруднена, при развитии любых кожных реакций пациент должен находиться под наблюдением врача (с целью своевременного прекращения терапии препаратом в случае ухудшения состояния больного).
Взаимосвязь между наличием в геноме аллеля HLA-B*1502 и развитием нетяжелых кожных реакций (таких как реакции гиперчувствительности, изолированная макулярная или макулопапулезная экзантема) не установлена.
При развитии гиперчувствительности к Тегретолу у больных могут наблюдаться как отдельные поражения кожи, печени, кровеносной и лимфатической систем или других органов, так и их сочетание, что следует рассматривать как системную реакцию.
Пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину следует информировать о возможности в 25-30% случаев развития реакций повышенной чувствительности на окскарбазепин.
Перекрестная реакция повышенной чувствительности встречается также между карбамазепином и фенитоином.
Перед началом лечения препаратом и периодически в процессе терапии рекомендуется исследование общего анализа мочи и уровня мочевины в крови.
Перед назначением Тегретола и в процессе лечения необходимо исследование функции Печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени Тегретол следует немедленно отменить.
Препарат обладает слабой антихолинергической активностью.
Поэтому в случае применения препарата у пациентов с повышенным внутриглазным давлением необходим постоянный контроль этого показателя.
К настоящему времени зарегистрированы отдельные сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза. Однако, причинная взаимосвязь этих нарушений с приемом препарата к настоящему времени не доказана.
Препарат может снизить эффективность лекарственных средств, содержащих эстрогены и/или прогестерон, поэтому женщинам детородного возраста в период лечения препаратом следует применять альтернативные методы предохранения от беременности.
Хотя взаимосвязь между дозой препарата, концентрацией карбамазепина в плазме крови, его клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, тем не менее, регулярное определение концентрации карбамазепина может быть целесообразным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов, для того, чтобы проверить, принимает ли пациент препарат должным образом; во время беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания препарата; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств.
Внезапное прекращение приема препарата может спровоцировать эпилептические приступы. Если необходимо отменить препарат у больного эпилепсией, переход на другое противоэпилептическое средство должен осуществляться под прикрытием показанного в таких случаях препарата (например, диазепама, вводимого внутривенно или ректально,—или фенитоина, вводимого внутривенно).
В состав сиропа Тегретол входит парагидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции (включая, реакции замедленного типа). Поскольку сироп Тегретол также содержит сорбитолё, его не следует назначать пациентам с редкой наследственной формой непереносимости фруктозы.
Перед назначением препарата ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум, за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок.
Влияние на управлять автотранспортом и работать с механизмами
Способность пациента, принимающего Тегретол, к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозы, может быть нарушена вследствие возникновения головокружений и сонливости. Поэтому при управлении автотранспортом и работе с механизмами пациенту следует проявлять осторожность.
Формы выпуска
Таблетки 200 мг: 10 шт. в блистере. 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки 400 мг: 10 шт. в блистере. 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Сироп 100 мг/5 мл: 100 мл во флаконе темного стекла с завинчивающейся крышкой, снабженной стопором. 1 флакон вместе с дозировочной ложкой и инструкцией по применению в картонной коробке.
Условия хранения
Таблетки. В сухом месте при температуре не выше 30°С.
Сироп: В защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Таблетки 200 мг и 400 мг: 5 лет
Сироп: 5 лет
Препарат не следует использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Таблетки 200 мг и 400 мг
Новартис Фарма АГ, Швейцария, произведено Новартис Фарма С.п.А., Италия/ Novartis Pharma AG, Switzerland, manufactured by Novartis Farma S.p.A, Italy
Сироп 100 мг/5 мл
Новартис Фарма АГ, Швейцария, произведено Новартис Фарма С.А.С., Франция/ Novartis Pharma AG, Switzerland, manufactured by Novartis Pharma S.A.S., France
Адрес:
Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария/ Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу:
115035, Москва, Садовническая ул., 82/2