Темозоломид 100, 250, 140, 180, 20, 5 - Биокад - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-002675
Торговое наименование препарата
Темозоломид
Международное непатентованное наименование
Темозоломид
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула содержит:
Капсулы 5 мг
Действующее вещество - темозоломид 5,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 132,8 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 7,5 мг, винная кислота 1,5 мг, стеариновая кислота 3,0 мг. Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (3,0000 %). Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (0,8000 %), краситель бриллиантовый голубой (Е 133) (0,0193 %), краситель хинолиновый желтый (Е 104) (0,0176 %).
Капсулы 20 мг
Действующее вещество - темозоломид 20,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 182,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 11,0 мг, винная кислота 2,2 мг, стеариновая кислота 4,4 мг. Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %). Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %), краситель солнечный закат желтый (Е 110) (0,0257 %), краситель хинолиновый желтый (Е 104) (1,0000 %).
Капсулы 100 мг
Действующее вещество - темозоломид 100,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 175,7 мг, кремния диоксид коллоидный 0,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 15,0 мг, винная кислота 3,0 мг, стеариновая кислота 6,0 мг. Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %). Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,5181 %), краситель железа оксид красный (Е 172) (0,0557 %).
Капсулы 140 мг
Действующее вещество - темозоломид 140,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 246,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,4 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 21,0 мг, винная кислота 4,2 мг, стеариновая кислота 8,4 мг. Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,7555 %). Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %), краситель железа оксид черный (Е 172) (0,0320 %), краситель бриллиантовый голубой (Е 133) (0,1800 %), краситель железа оксид желтый (Е 172) (0,0900 %).
Капсулы 180 мг
Действующее вещество - темозоломид 180,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 316,3 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 27,0 мг, винная кислота 5,4 мг, стеариновая кислота 10,8 мг.
Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %). Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %), краситель красный очаровательный (Е 129) (0,1500 %), краситель солнечный закат желтый (Е 110) (0,4971 %).
Капсулы 250 мг
Действующее вещество - темозоломид 250,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 154,3 мг, кремния диоксид коллоидный 0,7 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 22,5 мг, винная кислота 9,0 мг, стеариновая кислота 13,5 мг.
Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %). Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100%).
Описание
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, с непрозрачной зеленой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, с непрозрачной желтой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, с непрозрачной розовой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 140 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, с непрозрачной синей крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 180 мг: твердые желатиновые капсулы №0, с непрозрачной оранжевой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, с непрозрачной белой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового цвета.Код АТХ
L01AX03
Фармакодинамика:
Темозоломид - имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка. МТИК нарушает структуру и синтез ДНК, клеточный цикл.
Фармакокинетика:
Всасывание: Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0,5 - 1,5 часа (самое раннее - через 20 минут) после приема препарата. Прием темозоломида с пищей вызывает снижение Стах на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%. После перорального приема темозоломида средняя степень выведения кишечником в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Распределение: Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения (Vd) в плазме не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы (12 - 16%).
Выведение: Период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 1,8 ч. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5%-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; оставшаяся часть выводится в виде 4-амино-5- имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или в виде неидентифицированных полярных метаболитов.
Фармакокинетика в особых группах пациентов: Клиренс препарата не зависит от возраста, функции почек и потребления табака. Фармакокинетический профиль темозоломида у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести такой же, как и у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
Показания:
- впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
- распространенная метастатическая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК);
- выраженная миелосупрессия;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст - до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);
- редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
- пожилой возраст (старше 70 лет)
- детский возраст старше 3 лет при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии
- почечная или печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести
Беременность и лактация:
Темозоломид противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее, чем за один час до приема пищи.
Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома. Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет).
Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темозоломид назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр.
Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49-го дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5 х 109/л, число тромбоцитов - не ниже 100 х 109/л, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида во время комбинированной фазы лечения см. в разделе "Коррекция режима дозирования" (табл. 1).
Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: Темозоломид назначают в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза темозоломида может быть увеличена до 200 мг/м2 в день, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1,5 х 109/л, а число тромбоцитов - не ниже 100 х 109/л. Если в цикле 2 доза темозоломида не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием темозоломида осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения приведены в разделе "Коррекция режима дозирования" (табл. 2 и 3). На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести анализ крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мулътиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастатическая злокачественная меланома (лечение взрослых).
Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, темозоломид назначают в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5 х 109/л, а число тромбоцитов не ниже 100 х 109/л.
Рекомендации по модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы.
Начинать лечение темозоломидом можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1,5x109/л и тромбоцитов > 100 х 109/л. Полный клинический анализ крови_должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1,5 х 109/л, а число тромбоцитов не превысит 100 x 109/л. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0 х 109/л или тромбоцитов ниже 50 х 109/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2 . Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2. Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.
Коррекция режима дозирования
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (у пациентов старше 18 лет) Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при комбинированном лечении с лучевой терапией.
|
Критерий токсичности |
Перерыв в приеме темозоломида* |
Прекращение приема темозоломида |
|
Абсолютное число нейтрофилов |
> 0,5 х 109/л, но < 1,5 х 109/л |
< 0,5 х 109/л |
|
Число тромбоцитов |
> 10 х 109/л, но < 100 х 109/л |
<10x109/л |
|
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) |
Степень 2 |
Степень 3 или 4 |
|
|
*Возобновление приема темозоломида возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5 х 109/л, число тромбоцитов - не ниже 100 х 109/л, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при адъювантной терапии приведены в таблицах 2 и 3.
|
Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темозоломид при адъювантной терапии.
|
|
|
|
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при адъювантной терапии.
|
На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с нарушением функции печени тяжелой степени или с нарушением функции почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении темозоломида таким пациентам следует проявлять осторожность.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения. Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
* Темозоломид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м 2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.Применение у особых групп пациентов
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетические показатели темозоломида у лиц с нормальной функцией печени у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести близко сопоставимы. Данных о применении темозоломида у больных с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или и нарушением функции почек нет.
Побочные эффекты:
Впервые выявленная мулътиформная глиобластома (взрослые пациенты)
Ниже приведены побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических исследований. Побочные эффекты представлены по органам и системам в соответствии с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (> 10%), часто (от > 1% до < 10%), нечасто (от > 0,1% до < 1), редко (> 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%).
Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз полости рта, Herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другие инфекции;
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения; Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - кушингоид;
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - гипергликемия, уменьшение массы тела; нечасто - гипокалиемия, увеличение массы тела; Нарушения психики: часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница; нечасто - ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации; Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, афазия, расстройство равновесия, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, нарушение концентрации внимания, тремор; нечасто - экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение восприятия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда;
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения;
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - ухудшение слуха, нечасто - боль в ухе, гиперакузия, средний отит, шум в ушах;
Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущения сердцебиения;
Нарушения со стороны сосудов: часто - отеки, в том числе отеки пог, кровоизлияния; нечасто - повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа;
Нарушения со стороны э/селудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, тошнота, рвота; часто - боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса; нечасто - изменение цвета языка;
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), ферментов печени;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - дерматит, сухость кожи, эритема, кожный зуд; нечасто - реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание, недержание мочи;
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция, отек лица; нечасто - "приливы" жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.
Адъювантная фаза лечения
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз полости рта, другие инфекции; нечасто - Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром;
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии;
Нарушения со стороны эндокринной системы; нечасто - кушингоид;
Нарушения со стороны обмена веществ и питания; очень часто - анорексия; часто - уменьшение массы тела; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела;
Нарушения психики: часто - беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница; нечасто - галлюцинации, амнезия;
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, судороги; часто - головокружение, афазия, нарушение равновесия, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, нарушение концентрации внимания, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор; нечасто - нарушение походки, атаксия, нарушение координации, гемиплегия, гиперестезия, нарушения чувствительности;
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения; нечасто - боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения;
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - ухудшение слуха, звон в ушах, нечасто - глухота, боль в ухе, вертиго;
Нарушения со стороны сосудов: часто - отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен;
нечасто - отеки, в том числе периферические отеки, эмболия легочной артерии; Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, синусит, бронхит;Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - анорексия запор, тошнота, рвота; часто - диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, извращение вкуса; нечасто - вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (неуточненные); Нарушения со стороны печени и э/селчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - сухость кожи, кожный зуд; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечная слабость, миалгия, мышечно-скелетные боли, нечасто - боль в спине, миопатия;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия;
Нарушения со стороны половых органов и молочной э/селезы: нечасто - боль в грудной железе, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит;
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто - астения, отек лица, ухудшение состояния, озноб.
Лабораторные и инструментальные данные: Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)
Побочные эффекты представлены по органам и системам в соответствии с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (> 10%), часто (от > 1% до < 10%), нечасто (от > 0,1% до < 1), редко (> 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%):
Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию;
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; часто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и метастатической меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17%, соответственно, при глиоме и у 20% и 22%, соответственно, при меланоме. Госпитализация пациентов требовалась при этом в 8% и 4% случаев, соответственно, при глиоме и в 3% и 1,3% при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено. Наличие тромбоцитопении могло повышать риск кровотечений, а наличие нейтропении или лейкопении увеличивало риск инфекционных осложнений.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - снижение массы тела;
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, периферическая нейропатия;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени тяжести и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты составила 4%. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема;
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - повышение температуры тела, озноб, общее недомогание, астения, болевой синдром; очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек;
Лабораторные и инструментальные данные: при лечении' больных с глиомой и метастатической меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме и у 20% и 22% соответственно - при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена темозоломида при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Миелосупрессия развивалось предсказуемо, обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило быстро, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено. Наличие тромбоцитопении могло повышать риск кровотечений, а наличие нейтропении или лейкопении увеличивало риск инфекционных осложнений.
Данные пострегистрационных исследований
В ходе пострегистрационных исследований темозоломида очень редко встречалась мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса- Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию.
Заявлены случаи гепатотоксичности с повышением активности печеночных ферментов, гипербилирубинемии, холестаза, гепатита с нарушением функции печени, включая случаи с летальным исходом.
Редко встречались оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита/пневмонита, фиброза легких и фатальной дыхательной недостаточности. Также, очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкозы; очень редко встречалось развитие продолжительной панцитопении в нескольких случаях - с развитием летальной апластической анемии.
Передозировка:
При использовании препарата в дозах 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.
Симптомы: панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность,
сопровождающиеся инфекцией или без инфекции, заканчивающаяся смертью.
Лечение: антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.
Взаимодействие:
Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Приём темозоломида вместе с пищей приводит к уменьшению максимальной концентрации (Сmах) темозоломида на 33% и уменьшению площади под кривой “концентрация-время” (AUC) на 9%. Нельзя исключить клиническую значимость такого уменьшения Стах, поэтому темозоломид следует принимать натощак.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых H2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.
Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Особые указания:
Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.
Если на фоне лечения темозоломидом возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема темозоломида. Даже если рвота развилась в первые 2 часа после приема темозоломида повторять прием препарата в тот же день не следует.
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения темозоломидом, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.
Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше. Печеночная недостаточность
Фармакокинетические показатели темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести сопоставимы. Данных о применении темозоломида у больных с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) нет. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с тяжелой степенью нарушения функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата
Темомид таким пациентам следует проявлять осторожность. Очень редко при лечении темозоломидом отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом. В связи с этим, рекомендуется проводить анализ функции печени перед началом лечения темозоломидом. Во время лечения пациент также должен находиться под тщательным наблюдением врача для оценки пользы/риска продолжения терапии.
Миелосупрессия, апластическая анемия
У пациентов, получающих лечение темозоломидом, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила клетальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении темозоломида и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение темозоломидом можно только при абсолютном количестве нейтрофилов >1,5x109/л и тромбоцитов > 100 х 109/л. Полный клинический анализ кровщдолжен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1,5 х 109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100 х 109/л. При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1,0 х 109/л или тромбоцитов ниже 50 х 109/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.
Фертильность и контрацепция
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
Меры предосторожности при применении
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Некоторые побочные действия препарата со стороны нервной системы, такие как сонливость, чувство усталости, головная боль, головокружение и нарушение
концентрации внимания, могут отрицательно влиять на способность управления
транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи, при появлении этих симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Капсулы по 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг, 250 мг. По 5 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 1 или 4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
Упаковка:
(5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные(5) - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные
Условия хранения:
Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Закрытое акционерное общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД"), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ЗАО "БИОКАД"