Темозоломид-Тева - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-002504
Торговое наименование препарата
Темозоломид-Тева
Международное непатентованное наименование
Темозоломид
Лекарственная форма
капсулы
Состав
В 1 капсуле содержится: активное вещество темозоломид 140,0 мг/180,0 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная 117,04 мг/150,48 мг, карбоксиметилкрахмал натрия тип А 14,0 мг/18,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,56 мг/0,72 мг, винная кислота 2,8 мг/3,6 мг, стеариновая кислота 5,6 мг/7,2 мг.
Желатиновая капсула: титана диоксид (Е171) 2,0 %, желатин до 100 %.
Чернила для надписей на капсулах:
Голубые чернила (для дозировки 140 мг): шеллак 22-27 %, этанол 33-38 %, изопропанол 0,5-4 %, бутанол 4-8 %, пропиленгликоль 3-6 %, аммиак водный 1-2 %, индигокармин (Е 132) 24-28 %. Красные чернила (для дозировки 180 мг): шеллак 22-26 %, этанол 26-30 %, изопропанол 0,2-2 %, бутанол 0,2-2 %, пропиленгликоль 5-9 %, аммиак водный 1-2 %, вода 5-9 %, калия гидроксид 0,5-1 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 27-31 %.
Описание
Дозировка 140 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, голубыми чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 140mg".
Дозировка 180 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, красными чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 180mg".
Содержимое капсул - порошок от белого до белого с коричневатым или розоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство - алкилирующее соединение
Код АТХ
L01AX03
Фармакодинамика:
Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью, который, попадая в системный кровоток при физиологических значениях pH, подвергается быстрому химическому превращению в цитотоксичный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТИК). Цитотоксическое действие МТИК обусловлено алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7 с последующим запуском механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушает структуру и синтез ДНК, клеточный цикл.
Фармакокинетика:
Всасывание. После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема темозоломида. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%. После приема внутрь темозоломида, меченного 14С, средняя степень выведения изотопа 14С с калом в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании темозоломида. Распределение. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения не зависит от дозы. Слабо связывается с белками (10-20%).
Выведение. Период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 1,8 ч. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5- имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и Т1/2 не зависят от дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль темозоломида у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м на один цикл лечения.
Показания:
- Впервые выявленная мультиформная глиобластома: комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.
Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.Противопоказания:
Гиперчувствительность к темозоломиду, дакарбазину и другим компонентам препарата, выраженная миелосупрессия, беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы; детский возраст до 18 лет при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы (эффективность и безопасность не определены).
С осторожностью:
Выраженная печеночная недостаточность; выраженная почечная недостаточность; пожилой возраст; непереносимость лактозы; недостаточность лактазы; глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и лактация:
противопоказано
Способ применения и дозы:
Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Необходимая доза должна быть принята с применением минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мулътиформная глиобластома
Взрослые
Комбинированное лечение с лучевой терапией: по 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней. Необходимо еженедельно оценивать состояние пациента. Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней при условии, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) не менее 1500/мкл, количество тромбоцитов не менее 100000/мкл, а общие критерии токсичности (ОКТ) не выше 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева во время комбинированного лечения представлены в таблице №1.
|
Таблица №1
|
* Возобновление приема препарата Темозоломид-Тева возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: АКН не ниже 1500/мкл, количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл, ОКТ не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Адъювантная терапия. Через четыре недели после завершения комбинированной терапии препарат Темозоломид-Тева применяют в виде монотерапии в течение 6 дополнительных циклов.
Цикл 7: по 150 мг/м2 в день в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темозоломид-Тева может быть увеличена до 200 мг/м в день при условии, что ОКТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после первого цикла не превышает 2 степень, АКН составляет не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов - не менее 100000/мкл. Если доза не была увеличена во 2 цикле, увеличивать дозу во время следующих циклов не следует. В случае если доза была увеличена до 200 мг/м в день, в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности).
Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева при адъювантной терапии указаны в таблицах №2 и №3. Во время лечения анализ крови с подсчетом числа клеток должен быть взят на 22-й день (21 день после приема первой дозы). Доза должна быть уменьшена или препарат должен быть отменен в соответствии с информацией, указанной в таблице №3.
|
Таблица№2
|
Таблица №3
* Препарат Темозоломид-Тева следует отменить, если требуется снижение дозы до < 100 мг/м2 в день, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы. Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда (лечение взрослых) Для пациентов, ранее не подвергавшихся химиотерапии: по 200 мг/м в день однократно в течение 5 дней с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии: в 1 цикле - по 150 мг/м2 в день; во 2 цикле доза может быть увеличена до 200 мг/м в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла АКН не менее 1500/мкл, а количество тромбоцитов не менее 100000/мкл. Рекомендаиии по модификации дозы препарата Темозоломид-Тева при лечении прогрессирующей ши рецидивирующей злокачественной глиомы и распространенной метастазирующей злокачественной меланомы Во время лечения клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня, далее - 1 раз в неделю, пока АКН не станет выше 1500/мкл, а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При АКН менее 1000/мкл или количестве тромбоцитов менее 50000/мкл в ходе любого цикла лечения необходимо уменьшить дозу в следующем цикле на одну ступень. Возможные дозы 100 мг/м2, 150 мг/м , 200 мг/м . Минимальная рекомендованная доза 100 мг/м в день. Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение следует прекратить. При печеночной и почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется. |
Побочные эффекты:
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)
В приведенной ниже таблице №4 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1% <10%), нечасто (>0,1% <1%).
|
Таблица №4
|
|
1 |
часто |
беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор |
беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, парестезии, сонливость, тремор, периферическая нейропатия |
|
нечасто |
апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда, ажитация, дисфагия, атаксия, периферическая нейропатия |
галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств, нарушение координации, атаксия |
|
|
Опорно двигательный аппарат |
часто |
артралгия, мышечная слабость |
артралгия, костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость |
|
нечасто |
боль в спине, костномышечные боли, миалгия, миопатия |
боль в спине, миопатия |
|
|
Орган зрения |
часто |
нечеткость зрения |
нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения |
|
нечасто |
боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения |
боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения |
|
|
Мочеполовая система |
часто |
частое мочеиспускание, недержание мочи |
недержание мочи |
|
нечасто |
импотенция |
дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит |
|
|
Органы слуха и вестибулярная |
часто |
ухудшение слуха |
ухудшение слуха, звон в ушах |
система | нечасто | боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит | глухота, боль в ухе, вертиго |
Пищеварительная система | очень часто | анорексия, запор, тошнота, рвота | анорексия, запор, тошнота, рвота |
часто | повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса | повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса | |
нечасто | гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени | гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов | |
Организм в целом | очень часто | повышенная утомляемость | повышенная утомляемость |
часто | лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция | лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция | |
нечасто | "приливы" жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб | астения, ухудшение состояния, озноб | |
Прочие | очень редко | интерстициальный пневмонит, фиброз легких, развитие гепатотоксичности с повышением активности печеночных ферментов, холестаз, гепатит с нарушением функции печени, включая случаи с летальным исходом, гипербилирубинемия |
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме темозоломида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10% случаев), часто (>1% <10%), нечасто (>0,1% <1%), редко (>0,01% <0,1%) и очень редко (<0,01 %).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазируюгцей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени. При этом в некоторых случаях потребовалась госпитализация пациента или/и отмена темозоломида. Угнетение функции костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию. Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.
Передозировка:
При применении темозоломида в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. При приеме темозоломида более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом. Симптомы: панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность, сопровождающиеся инфекцией или без инфекции, заканчивающиеся смертью.
Лечение: антидота нет, симптоматическая терапия.
Взаимодействие:
Одновременное применение препаратов, угнетающих функцию костного мозга, увеличивает вероятность развития миелосупрессии.
Вальпроевая кислота снижает клиренс темозоломида.
Одновременное применение темозоломида с ранитидином не приводит к изменению абсорбции темозоломида и изменению активности МТИК.
При одновременном применении с пищей на 33% снижается Сmах и на 9% уменьшается AUC темозоломида, поэтому темозоломид необходимо принимать натощак.
На основании исследования популяционной фармакокинетики одновременное применение с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, Н2- гистаминовых рецепторов блокаторами и фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Особые указания:
Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии.
Во время лечения темозоломидом в комбинации с лучевой терапией в 42-дневном режиме (вплоть до 49 дней) или при длительном лечении темозоломидом, а также пациентам, получающим глюкокортикостероиды, необходимо обязательно проводить профилактику пневмоцистной пневмонии независимо от числа лимфоцитов. Если лечение сопровождается лимфопенией, профилактику пневмоцистной пневмонии проводят до восстановления уровня ОКТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) не выше 1 ступени.
Антиэметогенную терапию применяют перед комбинированным лечением с лучевой терапией, а при адъювантной терапии рекомендуется применять противорвотные средства во время приема темозоломида. Пациентам с сильной рвотой (более 5 приступов в течение суток) антиэметогенная терапия применяется до и после лечения темозоломидом.
Сообщалось о редких случаях гепатотоксичности при применении темозоломида, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечалось нарушение функции печени, включая случаи с летальным исходом. Исследование функции печени следует проводить до начала лечения. Основные функциональные тесты печени следует оценивать перед лечением препаратом Темозоломид- Тева. В случае заболевания печени врач до начала применения препарата Темозоломид-Тева должен оценить отношение польза/риск, учитывая возможность развития печеночной недостаточности с летальным исходом. Во время 42-дневного периода лечения следует повторить исследование в середине этого периода. У всех пациентов необходимо проводить исследование функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени врач должен оценить отношение польза/риск при продолжении лечения препаратом Темозоломид-Тева. Проявления гепатотоксичности могут развиться спустя несколько недель после последнего цикла лечения препаратом Темозоломид-Тева. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам до начала лечения рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы ввиду возможного риска необратимого бесплодия.
С осторожностью применять у пациентов старше 70 лет (повышен риск развития нейтропении и тромбоцитопении) и у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек.
При попадании порошка из поврежденной капсулы на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно смыть его водой.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Пациентам, получающим терапию темозоломидом, следует проявлять осторожность при управлении автомобилем и при занятиях видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития таких побочных эффектов, как сонливость и головокружение.
Форма выпуска/дозировка:
140 мг, 180 мг.
По 5 или 20 капсул во флакон темного стекла, запаянный алюминиевой мембраной, с полипропиленовой завинчивающейся крышкой с функцией защиты от детей и контролем первого вскрытия.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Упаковка:
(20) - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные
(5) - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
НерФарМа С.р.Л., Viale Pasteur, 10, 20014, Nerviano, Italy, Италия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Тева Фармацевтические Предприятия Лтд