Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-004526

Торговое наименование препарата

Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ

Международное непатентованное наименование

Тенофовир + Эмтрицитабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

Действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг, эмтрицитабин 200 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 300 мг, лактозы моногид­рат 80 мг, кроскармеллоза натрия 60 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 50 мг, магния стеарат 10 мг;

Пленочная оболочка: Вивакоат* РС-8Т-181 (Синий), [лактозы моногидрат 40,0%, гипромеллоза 28,0%, титана диоксид 22,5%, триацетин 8,0%, индигокармин 1,5%] 40 мг.

Описание

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AR03

Фармакодинамика:

Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Эмтрицитабин - нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат пре­вращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина мо­нофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных фермен­тов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одно­временном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохонд­риям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибитора­ми протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект.

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру.

Вирусные изоляты, резистентные к эм­трицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мута­цию K65R.

У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене об­ратной транскриптазы (ОТ), было отмечено снижение чувствительности к тенофовира ди­зопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную тера­пию)

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не по­лучавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе, или на момент раннего прекра­щения приема исследуемого препарата.

По состоянию на 144 неделю:

- в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значе­ние р < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин);

- ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R;

- генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация ви­руса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у детей в воз­расте до 18 лет не изучали.

Фармакокинетика:

Всасывание

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и од­ной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 300 мг тенофовира дизопрок­сила фумарата, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократ­ного применения натощак у здоровых добровольцев.

После приёма препарата Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарата пре­вращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира на­блюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак.

Приём пре­парата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с пищей приводил к задержке достижения макси­мальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и С_mах тенофовира приблизительно на 35 и 15% соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом на­тощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Те­нофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира со­ставлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распреде­ляются в организме.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соот­ветственно, менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвер­гается окислению в тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (около 4% дозы).

В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофо­вира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP.

Эмтри­цитабин не ингибировал уридин 5'-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, от­вечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80 % от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения.

Наблюдае­мый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс со­ставлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса вы­ведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира со­ставляет приблизительно 12-18 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у пред­ставителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тено­фовира у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакоки­нетика тенофовира у детей (до 18 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек

Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофови­ра у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ.

Фармакокинетиче­ские параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с нарушениями функции почек различ­ной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ.

Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не на­рушена, если КК > 80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, на­рушение средней степени - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение при КК 10-29 мл/мин).

Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг х ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг х ч/мл (6%), 25 мкг х ч/мл (23%) и 34 мкг х ч/мл (6%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Средние значения (% CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг х ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг х ч/мл (30%), 6009 нг х ч/мл (42%) и 15985 нг х ч/мл (45%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции почек средней степени вы­зовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней С_min, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические проявления этого неизвестны.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиа­лиза концентрация эмтрицигабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг х ч/мл (19%), а концентрация тенофовира в период более 48 часов, повышается до 42857 нг х ч/мл (29%).

Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ. Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не подходит пациентам с КК < 30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе (см. раздел "Способ применения и дозы").

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противо­вирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбина­ции с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходными КК 50-60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки при­водил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы препарата Тено­фовир + Эмтрицитабин ВМ для пациентов с нарушением функции печени маловероятна.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными сте­пенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтри­цитабина у пациентов, инфицированных ВСВ. была аналогична фармакокинетике у здоро­вых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не ин­фицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью.

У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает от­сутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения С_mах к AUC_0-∞, тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг х ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг х ч/мл у лиц с нару­шением функции печени средней степени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг х ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Показания:

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирус­ными препаратами.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому дру­гому компоненту препарата.

- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

- Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или хрониче­ская почечная недостаточность (ХПН), когда необходимо проведение гемодиализа (безо­пасность не установлена у данной популяции пациентов).

- Период лактации.

- Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

- Одновременный прием с адефовиром (см. разделы "Взаимодействие с дру­гими лекарственными средствами" и "Особые указания").

- У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью:

- У пациентов с сахарным диабетом;

- у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

- у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Особые указания");

- у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препара­ты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус; нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания");

- у пациентов с указанием на заболевания печени в анамнезе, включая гепати­ты (см. раздел "Особые указания");

- совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

Беременность и лактация:

Беременность

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицита­бина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ в период корм­ления грудью. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Способ применения и дозы:

Внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Лечение должен назначать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Рекомендованная доза препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ - 1 таблетка в сутки внутрь.

Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки.

В том случае, если пациент испытывает трудности с глотанием, таблетку препарата Тено­фовир + Эмтрицитабин ВМ можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, пациента следует перевести на прием отдель­ных препаратов эмтрицитабина или тенофовира.

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей и вернуться к обычному режиму приема препа­рата.

Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов от обычного вре­мени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необ­ходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку.

Если рвота у пациента возникла бо­лее чем через 1 час после приема препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, то еще одну таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования для пациентов в возрасте старте 65 лет. Однако при отсутствии признаков почечной недостаточности коррекция рекомендованной суточной дозы для взрослых не требуется.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у пациентов с на­рушением функции ночек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира.

Данные о безопасности и эффективности применения препарата Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК < 50 мл/мин) ограничены.

Оценка показателей безопасности относительно нарушения функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушением функции почек следует при­менять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ только в том случае, если потенциаль­ная польза лечения считается превышающей потенциальный риск.

Пациентам с наруше­нием функции почек может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек.

Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК от 30 до 49 мл/мин. Данная коррекция дозы не подтверждена клиническими исследованиями, в связи с этим клинический ответ на лечение у данных пациентов должен тщательно контролироваться.

Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, по­лученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ один раз в сутки для па­циентов с незначительным нарушением функции почек.

Нарушения функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки препа­рата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ каждые 48 часов рекомендуется по результатам мо­делирования фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ, с разной степенью нарушения функции почек.

Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимо­го уменьшения дозы.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препаратов Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и эмтрицитабина не изуча­лась у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика тенофовира была изу­чена у пациентов с нарушением функции печени, нет необходимости в коррекции дозы.

Учитывая минимальный печеночный метаболизм и то, что эмтрицитабин выводится с мо­чой, маловероятно, что потребуется коррекция дозы для препарата Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции печени.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией ВГВ, если они прекратили прием препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, так как после от­мены препарата есть риск обострения гепатита.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у детей до 18 лет не установлена.

Побочные эффекты:

Краткие данные о профиле безопасности

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицигабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании чаще всего сообщалось о тош­ноте (12%) и диарее (7%).

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовир, что иногда приводило к нарушениям метаболизма костной ткани (изредка способствовавшим развитию перело­мов).

Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих пре­парат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ (см. раздел "Особые указания").

Применение тенофовира и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактоацидо­за, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофией (см. раз­дел "Особые указания").

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, поскольку это может привести к повышению риска развития побочных реакций (см. раздел "Взаимодей­ствие с другими лекарственными средствами").

Редко сообщалось о панкреатите и лак­тоацидозе, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Отмена препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита (см. раздел "Особые указания").

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клиниче­ской практике, рассматриваемые как. по меньшей мере, возможно связанные с компонен­тами препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, приводятся ниже (Таблица 1) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приве­дены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблица 1. Побочные реакции, ассоциированные с приемом препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и относящиеся к отдельным компонентам препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа

Частота	Эмтрицитабин	Тенофовир
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто	Нейтропения
Нечасто	Анемия3
Нарушения со стороны иммунной системы:
Часто	Аллергическая реакция
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		Гипофосфатемия1
Часто	Гипергликемия, гипертриглицеридемия
Нечасто		Гипокалиемия1
Редко		Лактоацидоз2
Нарушения психики:
Часто	Необычные сновидения, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто	Головная боль	Головокружение
Часто	Головокружение	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	Диарея, тошнота	Диарея, рвота, тошнота
Часто	Общее повышение активности амилазы, в том числе связанное с изменениями в поджелудочной железе, повышение ак­тивности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия	Боли в животе, вздутие, метеоризм
Нечасто		Панкреатит2
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто	Повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия	Повышение активности "печеноч­ных" трансаминаз
Редко		Жировая дистрофия печени2, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто		Кожная сыпь
Часто	Везикулобулезная, пустулезная, макуло- папулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)3
Нечасто	Ангионевротический отек4
Редко		Ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Очень часто	Повышение активности креатинкиназы
Нечасто		Рабдомиолиз1, мышечная слабость1
Редко		Остеомаляция (проявляющаяся боля­ми в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,4, миопатия1
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто		Повышение креатинина, протеинурия
Редко		Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто		Астения
Часто	Боль, астения

¹ Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

² Подробное описание отдельных побочных реакций представлено ниже.

³ При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.

⁴ Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с уча­стием ВИЧ-инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых клиниче­ских исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота опре­делялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получав­ших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n = 1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследова­ниях и в расширенной программе доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ может привести к нарушению функ­ции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел "Особые указания").

Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после от­мены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК.

Пациенты с риском развития почеч­ной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточно­сти, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препара­тами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел "Особые указания").

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это при­водит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел "Взаимо­действие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о случаях панкреа­тита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и метаболически­ми нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Отмечена связь между комбинирован­ной антиретровирусной терапией и перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ- инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клет­чатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент нача­ла комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реак­ция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сооб­щалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако данные о вре­мени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя не­сколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факто­рами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел "Особые указания").

Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дистрофией При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно со­провождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоа­цидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансферазы (см. раздел "Особые указания").

Дети

Данных по безопасности для детей до 18 лет недостаточно. В этой популяции прием пре­парата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ противопоказан.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследование применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов в воз­расте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения препаратом Те­нофовир + Эмтрицитабин ВМ пациентов из этой популяции необходимо соблюдать осо­бую осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, пациентам с нарушением функ­ции почек, принимающим препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, рекомендуется по­стоянный контроль почечной функции (см. разделы "Особые указания" и "Способ приме­нения и дозы").

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у па­циентов, инфицированных только ВПЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение актив­ности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.

Передозировка:

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение. До 30 % дозы эмтрицитабина и приблизительно 10 % дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Взаимодействие:

Поскольку в препарате Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ содержится эмтрицитабин и те­нофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными ве­ществами, могут возникать также при применении препарата Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ. Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитаби­на и тенофовира в стационарном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в от­дельности.

Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимо­действий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий ме­жду эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

Одновременное применение не рекомендовано

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не следует назначать одновременно с другими цитидиновыми аналогами, такими как ламивудин.

Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ - комбинированный лекарственный препарат, поэтому его не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из компонентов: эмтрицитабин или тенофовир.

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не следует применять одновременно с адефовиром.

Диданозин

Одновременное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и диданозина не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секре­цию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Необходимо избегать применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с одновре­менным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (на­пример аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел "Особые указания").

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с препаратом Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и инги­биторами протеазы, а также нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы пред­ставлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено "↑", уменьшение - "↓", отсутствие изменений - "↔", два раза в сутки - "2 р/сут" и один раз в сутки - "1 р/сут"). При наличии 90% доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках.

Таблица 2. Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям	Влияние на уровни препа­рата Среднее процентное изменение AUC, Сmах, Сmin С 90% доверительным интерва­лом, если имеется (меха­низм)	Рекомендация относительно одновременного применения с препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ (200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопрок­сила фумарата)
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные средства
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/Ритонавир/ Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 р/сут / 100 мг 1 р/сут / 300 мг 1 р/сут)	Атазанавир AUC: ↓ 25% (↓ 42 - ↓3) Сmах: ↓ 28% а 50 - ↑ 5) Сmin: ↓ 26% (↓ 46 - ↑10) Тенофовир AUC: ↑ 37% Сmах: ↑ 34% Сmin: ↑ 29%	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром не­желательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Атазанавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Дарунавир/Ритонавир/ Те- нофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 р/сут / 100 мг 1 р/сут / 300 мг 1 р/сут)	Дарунавир AUC: ↔ Сmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 22% Сmin: ↑ 37%	Коррекции дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, в том числе нарушение работы почек. Следует тщательно контролировать функцию почек.
Дарунавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Лопинавир/Ритонавир/ Тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг 2 р/сут / 100 мг 2 р/сут / 300 мг 1 р/сут)	Лопинавир/Ритонавир AUC: ↔ Сmах: ↔ Сmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 32% (↑ 25 - ↑ 38) Сmах : ↔ Сmin: ↑ 51% (↑ 37 - ↑ 66)	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром не­желательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Лопинавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин/Тенофовир	Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повыше­нию системной экспозиции диданозина. что может увели­чивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о не­частых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и дида­нозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значитель­ным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в свя­зи с межклеточным взаимо­действием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких ис­следованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.	Одновременное применение препарата Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ и ди­данозина не рекомендуется.
Диданозин/Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.

Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабнн

In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию.

Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назна­чении эмтрицитабина и индинавира, зидовудина, ставудина или фамцикловира.

Тенофовир

Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), метадона, рибавирина, рифампицина или гормонального контрацептива норгестимата/этинилэсградиола с тенофовиром не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ

Совместное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и такролимуса не вы­зывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Особые указания:

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не должен назначаться совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие анало­ги цитидина, например ламивудин.

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не следует принимать одновременно с адефовиром.

Одновременное применение тенофовира и диданозина

Не рекомендуется совместное применение тенофовира и диданозина, поскольку систем­ное воздействие диданозина повышается на 40-60%, что может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьше­нием количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повы­шает фосфорилированный (то есть активный) диданозин.

Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром, было связано с сообще­ниями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных ком­бинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Режим, включающий три нуклеозидиых аналога

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и о появ­лении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Ламивудин и эмтрицитабин имеют тесное структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику.

Таким образом, те же проблемы можно наблюдать при использовании препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ или любой другой ан­тиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ

Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность антиретровирусных пре­паратов, включая препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, предотвращать риск переда­чи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь, не доказана. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, главным образом, через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практи­ке тенофовира сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, по­вышении КК, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфа­тов в плазме) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после.

У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира, сле­дует чаще контролировать функцию почек.

Пациенты с нарушением функции почек (КК < 80 мл/мин), включая тех, кому необходим гемодиализ

Данные о безопасности препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ в отношении влияния на функцию почек ограничены. Для пациентов с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррек­ция интервала между дозами. Ограниченные данные клинических исследований свиде­тельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. Более того, в небольшом клиническом исследовании у подгруппы пациентов с КК 50-60 мл/мин, полу­чавших тенофовир в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, отмечалась в 2-4 раза более высокая экспозиция тенофовира и ухудшение функции почек.

Следовательно, при приеме препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ пациентами с КК < 60 мл/мин необхо­дима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также тщательный контроль функции почек.

Кроме того, у пациентов, принимающих препарат Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ с продолжительным интервалом между дозами, следует посто­янно контролировать клинический ответ на лечение.

Применение препарата Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяже­лой степени (КК < 30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку соответст­вующее снижение дозы невозможно при приеме комбинированной таблетки.

Если у како­го-либо пациента, получающего препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен до < 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче.

Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с подтвержденным снижением КК < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Не следует применять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ при одновременном или недавнем назначении нефротоксичного лекарственного препарата. Если такого примене­ния избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию.

Бы­ли зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии вы­сокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дис­функции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совме­стном применении препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и НПВП.

Высокий риск по­ражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У пациентов с факторами риска нарушения функции по­чек, совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.

Воздействие на костную ткань

В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения минеральной плотности кости (MПK) в области бед­ренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выражен­ными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было досто­верно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повыше­ния риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обуслов­ливаться поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответ­ствующему специалисту.

Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, вирусами гепатита В или гепати­та С

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.

Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оп­тимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.

Эффек­тивность и безопасность препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ при хроническом ге­патите В не изучали.

В фармакодинамических исследованиях установлена эффективность эмтрицитабина и тенофовира при их применении как в монотерапии, так и в комбиниро­ванной терапии у пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию ВИЧ и вирус гепати­та В.

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир демонстрируют активность против вируса гепатита В.

Отмена препарата Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и вирусом гепа­тита В может вызвать тяжелое обострение гепатита.

За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения те­рапии препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В.

У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены ле­чения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с серьезными расстройствами функции печени (основное заболевание) не изучались.

Дан­ные по фармакокинетике препаратов Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены.

Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показало, что коррекции дозы у этих пациентов не требуется.

Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения, поэтому учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предполо­жить. что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы.

У пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический ак­тивный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тща­тельным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности пре­рывания или прекращения лечения.

Лактоацидоз

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени.

Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы легкой степени со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Обычно лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения. Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь).

Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск.

За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.

Липодистрофия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связа­на с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны.

Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов об­ратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуаль­ными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с ле­карственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма.

Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уро­вень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиниче­скими рекомендациями.

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными пре­паратами, указывают на то. что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.

Митохондриальные нарушения

In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к по­ражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохонд­риальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов.

Основными нежела­тельными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлакгатемия, гиперлиназемия). Эти яв­ления часто носят кратковременный характер.

Поступали сообщения о некоторых невро­логических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными.

Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в слу­чае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тща­тельным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым им­мунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптом­ных или остаточных оппортунистических инфекций, и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначать лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопрово­ждавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений силь­но разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лече­ния.

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ в ответ на начатую антиретровирусную терапию может произойти резкое обострение гепатита, вызванное синдромом реактивации имму­нитета.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюко­кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более вы­сокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у паци­ентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинирован­ной антиретровирусной терапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за кон­сультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не изучался у пациентов старше 65 лет. У по­жилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования, по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами, не проводились. Однако пациентов следует проинформировать, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром, сообщалось о головокру­жении. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг.

Упаковка:

По 30 таблеток в полиэтиленовый флакон для лекарственных средств, укупоренный поли­пропиленовой крышкой с влагопоглотителем.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество "Татхимфармпрепараты" (АО "Татхимфармпрепараты" ), 420091, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Беломорская, д. 260, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО "Вириом"