Топирамат - Биоком - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-002685

Торговое наименование препарата

Топирамат

Международное непатентованное наименование

Топирамат

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

активное вещество: топирамата 25,0 мг или 100,0 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 89,26 мг или 205,9 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 21,45 мг или 58,50 мг, кроскармеллоза на­трия (примеллоза) - 1,43 мг или 3,90 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 1,43 мг или 7,80 мг, магния стеарат - 1,43 мг или 3,90 мг.

состав оболочки: для дозировки 25 мг - Опадрай II белый (поливиниловый спирт (Е1203) - 40,0 %, титана диоксид (Е 171) - 25,0 %, макрогол (полиэтиленгликоль) (Е1521) - 20,2 %, тальк (Е553Ь) - 14,8 %) - 2,962 мг, эмульсия симетикона 30 % (вода - 50,0-69,5 %, полидиметилсилоксан - 25,5-33,0 %, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат - 3,0-7,0 %, метилцеллюлоза - 1,0-5,0 %, силикагель - 1,0-5,0 %) - 0,038 мг; для дозировки 100 мг - Опадрай II оранжевый (поливиниловый спирт (Е1203) - 40,0 %, титана диоксид (Е171) - 22,0 %, макрогол (полиэтиленгликоль) (Е1521) - 20,2 %, тальк (Е553Ь) - 14,8 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) - 3,0 %) - 9,875 мг, эмульсия симетикона 30 % (вода - 50,0-69,5 %, полидиметилси­локсан - 25,5-33,0 %, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат - 3,0-7,0 %, метилцеллюло­за - 1,0-5,0 %, силикагель - 1,0-5,0 %) - 0,125 мг.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с сероватым оттенком цвета (для дозировки 25 мг) или оранжевого цвета (для дозировки 100 мг), круглые, двояковыпуклые. Допустима незначительная шероховатость поверхности. Цвет таблеток на изломе - белый или белый с желтоватым оттенком.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептаческое средство

Код АТХ

N03AX

Фармакодинамика:

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность у-аминомаслянной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК α-рецепторов), a также модулирует активность самих ГАМК а-рецепторов, препятствует активации каина- том чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4- пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-О- аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топира­мата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности. В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах и мышах. Эффективен на моделях эпилепсии грызунов, включающие тонические судороги, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клонических судорогах, вы­званных антагонистом ГАМК-рецепторов - пентилентетразолом.

При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, с фенитоином - аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с дру­гими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клиниче­ской эффективностью не выявлена. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.

Фармакокинетика:

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейность фармакокинекинетики, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых метаболитов. Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его допускается принимать независимо от приема пищи, мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.

Абсорбция

Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата сред­няя максимальная концентрация в плазме (С_mах) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (t_max).

После приема 100 мг ¹⁴С-меченого топирамата 81 % радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топи­рамата.

Распределение

Около 13-17 % топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распре­деления обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100-1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме жен­щин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20 % от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до

50 %. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифи­цированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глю- куронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3 % от общей радиоактив­ности, обнаруживаемой после введения ¹⁴С-топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81 % от приня­той дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66 % неизмененного ¹⁴С-топирамата. После приеме 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентра­ций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) уве­личивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у паци­ентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя С_mах после многократ­ного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.

При одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фени-тоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорцио­нально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) <70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, па­циентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топи­рамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной началь­ной и поддерживающей дозы.

Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиа­лиз может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения кон­центрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться прием до­полнительной дозы препарата топирамата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1) продолжительность гемодиализа,

2) клиренс используемой системы гемодиализа,

3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26 %. Поэтому пациентам с печеночной не­достаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей, так же, как у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топи­рамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Показания:

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 6-ти лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико- клоническими судорогами.

В составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или генерализованными тонико-клоническими судо­рогами, а также для лечения судорог на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение препаратов топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

- Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

- Период грудного вскармливания.

- Беременность.

- Детский возраст до 3-х лет (в составе комплексной терапии).

- Детский возраст до 6-ти лет (в качестве средства монотерапии).

- Профилактика приступов мигрени во время беременности или у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.

С осторожностью:

Почечная / печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.

Беременность и лактация:

У мышей, крыс и кроликов топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер крыс.Согласно данным реестра беременностей Великобритании и реестра беременности "Противоэпилептические препараты Северной Америки" у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии топираматом в I триместре, повышен риск развития врожденных пороков развития (например, дефекты лицевого черепа, такие как расщелина верхней губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Согласно тому же реестру при применении во время беременности топирамата в качестве монотерапии частота тяжелых врожденных пороков развития была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Кроме того, в группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела (<2500 г).Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противосудорожными средствами выше, чем при монотерапии.Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.Топирамат проникает в грудное молоко животных. Способность проникать в грудное молоко человека не изучалась. По результатам ограниченных наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке.Ввиду того, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить принимать топирамат, либо прекратить грудное вскармливание, при этом следует принимать во внимание важность препарата для матери (см. раздел "Особые указания").

Способ применения и дозы:

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля эпилептических приступов, рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При подборе дозы и темпах ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента. Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии лекарственным препаратом не требуется. В редких случаях может потребоваться коррекция доз фенитоина или карбамазепина при одновременном применении с топираматом.Во избежание развития синдрома "отмены" или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях взрослым пациентам с эпилепсией дозу снижали на 50-100 мг в неделю; пациентам, принимавшим топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, дозу снижали на 25-50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществля­ли на протяжении 2-8 недель.

В составе комплексной терапии

Взрослым: минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200 - 400 мг, кратность приема - 2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 1600 мг. Лечение начинают с дозы 25 - 50 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25 - 50 мг с интервалами в 1 или 2 недели до подбора эффективной до­зы, кратность приема - 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Данные рекомендации по дозе при­менимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них за­болевания почек (см. раздел "Особые указания").

Детям от 3-х лет: рекомендуемая суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1 - 3 мг/кг массы тела в сутки), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/день в течение 1 - 2 недель с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо перено­сится.

Монотерапия

При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях, когда по соображениям безопасности необходимость резкой отмены сопутст­вующих противосудорожных средств отсутствует, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.

При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потре­боваться снижение дозы топирамата.

Взрослым: лечение начинают с 25 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу по­вышают с интервалом в 1 - 2 недели на 25 - 50 мг/сут с кратностью приема 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от кли­нического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрос­лых с впервые установленной эпилепсией составляем 100 мг/сут, максимальная суточная доза должна быть не более 500 мг. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых пациентов без заболеваний почек.

Детям от 6-ти лет: лечение начинают с дозы 0,5 - 1 мг/кг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 0,5 - 1 мг/кг/день на протяжении 1 - 2 недель, кратность приема - 2 раза/день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на мень­шую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зави­симости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 100-400 мг/сут. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

Мигрень

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, принимаемая в 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата топирамата перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают с ин­тервалом в 1 нед на 25 мг/сут. Если пациент не переносит такого режима повышения до­зы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топира­мата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточ­ностью рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной или поддержи­вающей дозы.

Гемодиализ: В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры гемодиализа).

Печеночная недостаточность: Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Пожилые: У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не тре­буется.

Побочные эффекты:

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой >5 % по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, де­прессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение вни­мания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследо­ваний в >2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повыше­ние аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрес­сия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонли­вость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки. Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у де­тей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Часто­ту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Инфекции: очень часто - назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия эозинофилия; редко - нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, парестезии; часто - нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концен­трации внимания, тремор, амнезия, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, утрата вкусовой чувствительности, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные рас­стройства, психические нарушения, психомоторные нарушения, судороги, интенционный тремор, седативное действие; нечасто - афазия, тонико-клонические припадки по типу "grand mal", сложные парциальные припадки, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неуклюжесть, постуральное головокруже­ние, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, "мураш­ки" по телу, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, паросмия, предобмо­рочное состояние, повторяющаяся речь, потеря чувствительности, аура, дистония, ступор, обморок, у детей - психомоторная гиперактивность; редко - апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, у детей - нарушение циркадного ритма сна.

Психические нарушения: очень часто - депрессия, часто - замедленное мышление, спутан­ность сознания, бессонница, ажитация, беспокойство, раздражительность, дезориентация, нарушение настроения, эмоциональная лабильность, гневливость; нечасто - апатия, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфория, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакалъные состояния, снижение либидо, панические атаки, паранойя, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, нарушения сна, суицидальные мысли, суицидаль­ные попытки, плаксивость; редко - мании, аноргазмия, чувство безысходности, снижение ощущений при оргазме, у детей - апатия, плач.

Со стороны органа зрення: часто - нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения; не­часто - блефароспазм, миопия, фотопсия, пресбиопия, скотома, уменьшение остроты зрения, повышенное слезотечение, мидриаз, светобоязнь; редко - нарушение аккомодации, глаукома, амблиопия, отек век, мерцательная скотома, зрительные агнозии, односторон­няя слепота, преходящая слепота, ночная слепота; частота неизвестна - закрытоугольная глаукома, нарушения подвижности глаз, макулопатия,

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго, боль в ушах, звон в ушах; нечасто - глухота, в т.ч. нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердце­биения, в т.ч. синусная, "приливы" крови, гипотония, в т.ч. ортостатическая; редко - фе­номен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, заложенность носа, носовое кровоте­чение, кашель, у детей - ринорея; нечасто - дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - снижение аппетита, анорексия, запор, боль в эпигастральной об­ласти, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дискомфорт в животе, паре­стезии в ротовой полости, гастрит; нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезии в ротовой полости, кровоточивость де­сен, неприятный запах изо рта, глоссодиния, боль в ротовой полости, полидипсия, повы­шение аппетита, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области; редко - гепатит, печеночная недостаточность, повышение активности печеночных фер­ментов.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия, костно- мышечная боль в области грудной клетки; нечасто - скованность мышц, припухлость сус­тавов, боль в боку, мышечная усталость; редко - дискомфорт в конечностях, дискомфорт в поясничной области.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы: часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто - конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мо­чеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко - конкременты мочеточни­ков, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, алопеция, кожный зуд; не­часто - ангидроз, гипестезия кожи лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица; нечасто - поли­морфная эритема, параорбитальный отек, неприятный запах кожи, синдром Стивена- Джонсона; очень редко - генерализованный отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.

Лабораторные показатели: нечасто - кристаллурия, редко - уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Прочие: очень часто - уменьшение массы тела; часто - астения, увеличение массы тела; нечасто - метаболический ацидоз, похолодание конечностей, кальциноз; редко - гриппоподобные заболевания.

Передозировка:

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, ажитация и депрессия, тяжелый метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяже­лыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел "Особые указания").

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Эффективный способ выве­дения топирамата из организма - гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное по­вышение объема потребляемой жидкости.

Взаимодействие:

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилентических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину мо­жет вызвать повышение концентрации последнего в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент CYP2C19 сис­темы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у ко­торого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо сле­ дить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию (Css) последнего при дозах топи­рамата 100-400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19, в связи с чем может взаимодействовать с его субстратами (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других ПЭП на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необ­ходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызы­вает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следователь­но, не требует изменения дозы. Результаты описанных взаимодействий представлены в таблице № 1.

ПЭП	Концентрация ПЭП в плазме	Концентрация топирамата в плазме
Фенитоин	отсутствие эффекта (повыше­ние концентрации в плазме в единичных случаях)	снижение концентрации в плазме на 48%
Карбамазепин	отсутствие эффекта	снижение концентрации в плазме на 40%
Вальпроевая кислота	отсутствие эффекта	отсутствие эффекта
Фенобарбитал	отсутствие эффекта	не исследовано
Примидон	отсутствие эффекта	не исследовано

Другие взаимодействия

Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) однократной дозы дигоксина уменьшалась на 12% при одновременном приеме с топираматом. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна.

Нет данных об одновременном применении топирамата и приеме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС). Не рекомендуется комбинация топирамата и препаратов, угнетающих ЦНС. В исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с пероральными контрацептивами, содержащими в составе норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топира­мата 200-800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Возможное снижение эффективности пероральных контрацептивов и повышение риска развития про­рывных маточных кровотечений следует учитывать у пациенток, принимающих топира­мат. Пациенток, принимающих эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо преду­предить о необходимости сообщать врачу о любых изменениях сроков и характере менст­руаций.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярным аффективным расстрой­ством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

При одновременном применении рисперидона с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстрой­ством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 мг/сут или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не из­менялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие не имеет значимого клинического эффекта.

Лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг) оценива­лось на здоровых добровольцах. Результаты исследований показали, что в этом случае максимальная концентрация (С_mах) топирамата увеличивается на 27% и AUC топирамата - на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствую­щей терапии топираматом.

При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение С_mах и AUC метформина на 18% и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения С_mах метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия мет формина на фармакокинетику топирамата не ясна.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения С_mах пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение С_mах и AUC на 13% и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение С_mах и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена.

При применении глибенкламида (5 мг/сут) изолированно или одновременно с топирама- том (150 мг/сут) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цисгидроксиглибенкламида на 13% и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

Одновременное применение топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо пе­реносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энце­фалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинети- ческим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами не установлена. Кроме того, при совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°С) в сочетании с гипераммоние­мией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топира­мата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в табли­це № 2.

Таблица № 2. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между то- пираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

ЛП	Концентрация ЛП*	Концентрация топирамата*
Амитриптилин	увеличение Сmах и AUC метабо­лита нортриптилина на 20%	не исследовалось
Дигидроэрготамин (внутрь и п/к)	<->	<->
Галоперидол	увеличение AUC метаболита на 31%	не исследовалось
Пропранолол	увеличение Cmax 4-ОН пропрано- лола на 17% (топирамат 50 мг)	увеличение Сmax на 9% и 16%, увеличение AUC на 9% и 17% (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 ч соответственно)
Суматриптан (внутрь и п/к)	<->	не исследовалось
Пизотифен	<->	<->
Дилтиазем	уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18% и <-> для N-деметилдилтиазема	увеличение AUC на 20%
Венлафаксин		<->
Флунаризин	увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12 ч)**	<->

<-> - отсутствие изменений C_max и AUC (< 15% от исходных данных);

** при многократном приеме флунаризина (монотерапия) наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновес­ного состояния.

Особые указания:

При необходимости быстрой отмены терапии за пациентами следует установить надле­жащий контроль (см. раздел "Способ применения и дозы").

Как и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топи- рамата может увеличиться частота судорог или могут возникнуть судороги нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одно­временно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией.

При терапии топираматом необходимо обеспечить достаточную гидратацию, которая мо­жет снизить риск развития нефролитиаза (см. ниже). Достаточная гидратация до и во вре­мя физических нагрузок или воздействия высоких температур позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, обусловленных термическим воздействием (см. раздел "Побочное действие").

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные мысли и попытки

При применении противосудорожных средств увеличивается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препа­раты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств показал увеличение риска появления суици­дальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен, имею­щиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении топирамата. В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5 % у пациен­тов, принимавших топирамат (46 человек из 8652), что почти в 3 раза превышало частоту, наблюдавшуюся при приеме плацебо (0,2 %, 8 человек из 4045).

Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение. Необходимо реко­мендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной на­правленности или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к мочекаменной болезни, может повыситься риск образования конкрементов в почках и появления связан­ных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке или боку. Факторами риска развития мочекаменной болезни являются: нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия. Ни один из названных факторов не является точным предиктором развития нефролитиаза при приеме топирамата. Кроме того, к факторам риска относится сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренсы снижаются. Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью представлены в разделе "Способ применения и дозы".

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожно­стью из-за возможного снижения его клиренса.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутст­вующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение

остроты зрения и (или) боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обна­руживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и ра­дужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются в течение первого месяца применения топирамата. В отличие от пер­вичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры, как правило, приводят к нормали­зации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лече­ния может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения. При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оце­нить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (снижение содержания гидрокарбонатов в плазме в отсутствие респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки является следствием ингибирования топираматом почечной карбоангидразы. Степень снижения концентрации обычно легкая или средняя (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг/сут или более и около 6 мг/сут/кг массы тела при применении у детей). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к разви­тию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилеп­тический статус, диарея, хирургические вмешательства, богатая жирами пища, некоторые лекарственные препараты), могут служить дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.

Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкремен­тов и способ привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучались.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необхо­димые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется сни­зить дозу или постепенно прекратить прием топирамата.

Топирамат следует с осторожностью применять у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.

Усиленное питание

При лечении топираматом у некоторых пациентов может снижаться масса тела. У пациен­тов, принимающих топирамат, рекомендуется контролировать массу тела. Если у пациента при лечении топираматом снижается масса тела, необходимо рассмот­реть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Лабораторные показатели

У 0,4 % пациентов, принимавших топирамат наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 и 100 мг.

Упаковка:

По 7 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку.По 1,2, 3, 4, 5 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ЗАО "Биоком", 355016, Ставропольский край, г. Ставрополь, Чапаевский пр., д. 54, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО "Биоком"