Трансларна - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-006596

Торговое наименование:

ТРАНСЛАРНА^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

аталурен

Лекарственная форма:

порошок для приема внутрь

Состав на 1 саше:

Описание

Гранулированный порошок белого или почти белого цвета с запахом ванили.

Фармакотерапевтическая группа:

Прочие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы

Код ATX:

М09АХ03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Нонсенс-мутация ДНК вызывает преждевременный стоп-кодон в мРНК. В результате прекращается синтез полноразмерного белка. Аталурен позволяет транслирующей рибосоме считать информацию с мРНК, содержащей преждевременный стоп-кодон, и синтезировать полноразмерный белок.

Анализ клеточных мутаций в исследованиях in vitro и на икре рыб, культивируемой в растворе аталурена, показал, что аталурен запускает рибосомальную трансляцию с колоколообразным (перевернутым U-образным) соотношением концентрация-реакция. Предполагается, что соотношение концентрация-реакция in vivo также будет иметь колоколообразную форму. Однако данных, полученных в исследованиях мышечной дистрофии in vivo у мышей и человека недостаточно для подтверждения этой гипотезы.

В исследованиях in vitro максимальная активность аталурена достигалась увеличением продолжительности экспозиции. После удаления аталурена его влияние на рибосомальное считывание информации с преждевременных стоп-кодонов прекращалось.

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 404 пациентов мужского пола в возрасте от 5 до 20 лет показали, что аталурен в при приеме в течение 28 дней в дозе 40 мг/кг/сут позволяет синтезировать полноразмерный белок дистрофии и замедляет потерю двигательных способностей у больных с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Так показатели мышечной функции тестировались по длине дистанции, пройденной пациентами без остановки и вспомогательных приспособлений за 6 минут (6MWD-тест). Также к окончанию исследования у этих пациентов показатели времени преодоления 10 метров, времени подъема на 4 ступеньки и времени спуска с 4х ступенек были лучше по сравнению с показателями в группе плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Несмотря на то, что аталурен практически нерастворим в воде, после приема внутрь он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Среднее значение пикового уровня аталурена в плазме крови достигается через 1,5 часа после приема и носит дозозависимый характер. Средняя относительная биодоступность аталурена составляет не менее 55% при приеме через 30 мин после еды.

In vitro 99,6% аталурена связывается с белками плазмы, степень связывания не зависит от концентрации в плазме. Аталурен не связывается с красными клетками крови.

В исследованиях на здоровых добровольцах относительная биодоступность аталурена при повторном приеме была ниже примерно на 40%, чем после приема первой дозы. Снижение относительной биодоступности наступает примерно через 60 часов после приема первой дозы.

Равновесная концентрация аталурена в плазме крови при рекомендованном режиме дозирования устанавливается примерно через две недели. Кумуляции аталурена при повторных дозах не наблюдается.

Метаболизм и выведение

Аталурен метаболизируется путем конъюгации с помощью фермента уридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT1A9), преимущественно в печени и кишечнике. В исследованиях in vivo после перорального введения меченого радиоактивного аталурена в плазме обнаруживался единственный метаболит – аталурен-O-1β-ацил-глукуронид. Концентрация этого метаболита в плазме составляет около 8% от AUC_{аталурен}.

Период полувыведения Т_1/2 аталурена составляет 2-6 часов и в большей степени зависит от функционального состояния печени и почек, чем от введенной дозы.

После однократно введённой радиометки аталурен определялся в равных пропорциях в кале и моче. Также в моче, помимо аталурена в концентрации <1%, обнаруживается его метаболит в концентрации 49%.

При повторном пероральном приеме аталурена в дозах от 10 до 50 мг/кг, кумулятивного эффекта не наблюдается.

Особые группы пациентов

Нет клинически подтвержденных данных о различиях фармакологических показателей аталурена в зависимости от возраста, пола или расы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Исследований влияния аталурена на фармакокинетику пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Требуется осторожность при назначении аталурена таким пациентам (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Показания к применению

Врожденная злокачественная мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), обусловленная нонсенс-мутацией в гене дистрофина, у взрослых и детей старше 2х лет.

Противопоказания для применения

• повышенная чувствительность к аталурену или любому другому компоненту,
• входящему в состав препарата,
• совместное применение с внутривенным введением антибиотиков группы аминогликозидов,
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»),
• детский возраст до 2х лет.

С осторожностью

При нарушении функции почек.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Влияние на фертильность

Не проводилось клинических исследований для оценки влияния препарата Трансларна на фертильность человека. Исследования на животных не выявили опасного влияния препарата Трансларна на фертильность.

Беременность

Недостаточно данных об использовании препарата Трансларна у беременных женщин. Однако, исследования на животных показали репродуктивную токсичность аталурена. Поэтому применение препарата Трансларна у беременных женщин не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяются ли аталурен или его метаболиты с женским молоком. Но в исследованиях на животных было показано, что аталурен и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период применения препарата Трансларна.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Препарат Трансларна должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения мышечной дистрофии.

Взрослые и дети старше 2х лет с массой тела более 12 кг принимают препарат Трансларна внутрь 3 раза в день в дозировке, представленной в таблице ниже. Рекомендованный интервал между приемом утренней и дневной дозы и между приемом дневной и вечерней дозы – 6 часов. Интервал между приемом вечерней дозы и следующей утренней дозы должен составлять 12 часов.

Перед применением содержимое необходимого количества саше растворяют в достаточном количестве жидкости или жидкой пищи (не менее 30 мл воды, молока или фруктового сока или 3х столовых ложек йогурта, яблочного пюре и т.п.) и хорошо перемешивают. Срок хранения приготовленного к приему препарата см. в разделе «Условия хранения».

Дозы

Рекомендованная суточная доза аталурена составляет 40 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для утреннего приема составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для дневного приема составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для вечернего приема составляет 20 мг/кг веса.

В таблице ниже представлен расчет количества саше на каждый прием в зависимости от массы тела:

В случае задержки приема утренней или дневной дозы менее чем на 3 часа или вечерней дозы менее чем на 6 часов, задержанную дозу необходимо принять. Все последующие дозы принимаются по обычному графику.

Если задержка в приеме утренней или дневной дозы составляет более 3 часов, а вечерней дозы – более 6 часов, то задержанная доза пропускается (не следует принимать двойную дозу, т.к. увеличение дозы выше рекомендованной может привести к снижению эффективности препарата). Все последующие дозы принимаются по обычному графику.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы препарата Трансларна у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и с нарушениями средней степени тяжести.

Дети

Детям с массой тела ≥12 кг препарат назначается согласно таблице выше.

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет не проводилось.

Побочное действие

Общий профиль безопасности препарата Трансларна оценивался на основании данных 48-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных с участием 232 пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, принимавшими препарат Трансларна в дозе 40 мг/кг/сут (10/10/20 мг/кг, n=172) или 80 мг/кг/сут (20/20/40 мг/кг, n=60) или плацебо (n=172).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) были рвота, головная боль, тошнота, диарея, боль в верхней части живота, метеоризм. Все эти реакции были слабовыраженными. Серьезных нежелательных реакций, связанных с приемом препарата Трансларна, в ходе клинических исследований не наблюдалось.

В 28-недельном открытом исследовании безопасности аталурена с участием пациентов в возрасте от 2 до 5 лет (n=14) наиболее часто наблюдалось общее недомогание (7,1%), гипертермия (42,9%), инфекционный отит (28,6%), и сыпь (21,4%) по сравнению с пациентами старше 5 лет. Однако, такие жалобы являются характерными для данной возрастной группы. Данное исследование показало сопоставимый профиль безопасности аталурена для пациентов в возрасте 2-5 лет по сравнению с пациентами 5 лет и старше. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто (≥1/10) и часто (≥ от 1/100 до <1/10).

Изменения липидного профиля

При приеме препарата Трансларна возможно повышение уровня общего холестерина и триглицеридов. Единичные случаи повышения уровня липидов сыворотки сроки после 4х недель терапии.

Показатели функции почек

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов, принимавших препарат Трансларна, наблюдалось повышение уровня креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение уровня цистатина С. Данные показатели стабилизировались в начале исследования и не изменялись в ходе исследования.

Передозировка

Симптомы: у здоровых добровольцев, принимавших препарат Трансларна в дозе 200 мг/кг наблюдались транзиторные симптомы передозировки: слабо выраженная головная боль, тошнота, рвота, диарея. Серьезных нежелательных реакций не наблюдалось. В случае передозировки возможно появление нежелательных явлений (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение: специфический антидот не установлен. В случае передозировки следует обратиться к врачу и тщательно контролировать клиническое состояние пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Антибиотики группы аминогликозидов

Не рекомендуется одновременное применение препарата Трансларна и внутривенное введение аминогликозидов, т.к. усиливается нефротоксический эффект последних. Также при такой схеме лечения возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови. После прекращения одновременного применения препарата Трансларна и аминогликозидов уровень креатинина возвращается к норме.

На период лечения внутривенными формами аминогликозидов рекомендуется прекратить прием препарата Трансларна и возобновить через 2 дня после окончания введения аминогликозидов.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аталурена

Алтаурен является субстратом уридинфосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A9). В исследованиях in vitro при одновременном применении препарата Трансларна и индукторов метаболических ферментов, включая UGT1A9, наблюдалось снижение экспозиции аталурена на 29%. Клинических исследований влияния индукторов UGT1A9 на эффективность и безопасность препарата Трансларна у пациентов не проводилось. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Трансларна и индукторов UGT1A9 (рифампицин).

Влияние аталурена на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro аталурен ингибировал активность UGT1A9, транспортера органического аниона 1 (ОАТ1), транспортера органического аниона 3 (ОАТ3) и полипептидного транспортера 1В3 (ОАТР1В3).

Совместное применение аталурена и микофенолата мофетила не влияет на экспозицию его активного метаболита микофеноловой кислоты (субстрат UGT1A9). Не требуется корректировка дозы субстратов UGT1A9 при совместном применении с препаратом Трансларна.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТ1 или ОАТР1В3 (осельтамивир, ацикловир, каптоприл, фуросемид, буметанид, валсартан, правастатин, розувастатин, аторвастатин, питавастатин) в связи с риском увеличения концентрации этих препаратов.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТ3 (Ципрофлоксацин). В клинических исследованиях экспозиция ципрофлоксацина в присутствии аталурена повышалась на 32%, а экспозиция адефовира – на 60%.

В исследованиях in vitro аталурен не оказывал влияния на активность Р-гликопротеина (P-gp) и цитохрома Р450.

Совместное применение кортикостероидов (дефлазакорт, преднизолон, преднизон) не изменяло плазменную концентрацию аталурена, поэтому коррекции дозы не требуется.

Поскольку механизм усиления нефротоксического эффекта аминогликозидов в присутствии аталурена неизвестен, применение других препаратов, обладающих нефротоксичностью, совместно с аталуреном не рекомендуется.

Препараты, влияющие на активность Р-гликопротеина (P-gp)

Исследования in vitro показали, что аталурен не является субстратом Р-гликопротеина. Не ожидается, что ингибиторы Р-гликопротеина будут оказывать влияние на фармакокинетику аталурена.

Особые указания

Перед назначением препарата Трансларна необходимо провести генетическое исследование на наличие нонсенс-мутации в генедистрофина.

При применении препарата Трансларна возможно изменение липидного профиля (повышение уровня триглицеридов и холестерина). Поэтому рекомендуется не реже одного раза в год проводить анализ крови на содержание общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов.

Поскольку при одновременном применении препарата Трансларна и системных кортикостероидов повышается риск развития артериальной гипертензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), рекомендуется контролировать систолическое и диастолическое артериальное давление не реже одного раза в 6 месяцев.

Поскольку при приеме препарата Трансларна возможно увеличение среднего уровня креатинина сыворотки крови, азота мочевины крови (АМК) и цистатина С, не реже одного раза в год проводить анализ крови по этим показателям.

С осторожностью назначают препарат Трансларна при одновременном приеме с индукторами UGT1A9 или субстратами ОАТ1, ОАТ3, или ОАТР1В3 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Одновременное применение препарата Трансларна^® и внутривенных форм аминогликозидов и других нефротоксических агентов (например, ванкомицин) повышает нефротоксический эффект последних (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Если избежать одновременного введения препарата Траснларна с нефротоксическим агентом не представляется возможным, необходимо регулярно контролировать функцию почек.

В связи с возможным развитием дегидратации при применении препарата Трансларна, пациентам рекомендуется принимать достаточное количество жидкости.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось, но при возникновении нежелательных явлений, способных повлиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Форма выпуска

Порошок для приема внутрь 125 мг, 250 мг, 1000 мг.

По 500 мг порошка (для дозировки 125 мг), 1000 мг порошка (для дозировки 250 мг) или 4000 мг порошка (для дозировки 1000 мг) в герметично запаянный пакетик-саше из алюминиевой фольги, покрытой полиэтилентерефталатом (ПЭТ).

По 30 саше в пачку из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.

Приготовленный к приему препарат может храниться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С (в холодильнике) или в течение 3х часов при комнатной температуре (от 15 до 30°С).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

«ПиТиСи Терапьютикс Интернешнл Лтд.»,
Гранд Канал Плаза-3, 5 этаж, ул. Гранд Канал, Дублин 4, D04 ЕЕ70, Ирландия

Производитель готового лекарственного препарата

«Фармасьютикал Маньюфэкчуринг Рисерч Сервисез, Инк.»,
202 Присижн Роуд, Хоршам, Пенсильвания (РА) 19044,
Соединенные Штаты Америки

Производители, осуществляющие фасовку и упаковку

«АндерсонБрекон Инк.»,
4545 Ассембли Драйв, Рокфорд, Иллинойс (IL), 61109
Соединенные Штаты Америки,

или

«Алмак Фарма Сервисез Лимитед»,
Сиго Индастриал Эстейт
Портадаун, Крейгавон, ВТ63 5UA,
Соединенное Королевство

Производитель, осуществляющий выпускающий контроль качества

«Алмак Фарма Сервисез Лимитед»,
Сиго Индастриал Эстейт
Портадаун, Крейгавон, ВТ63 5UA,
Соединенное Королевство

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «Биомапас»,
Россия, 123242, г. Москва, пер. Капранова д. 3, строение 2