Виндамэкс - инструкция по применению
Регистрационный номер:
ЛП-007319
Торговое наименование:
Виндамэкс
Международное (непатентованное) наименование (МНН):
тафамидис
Лекарственная форма:
капсулы
Состав на 1 капсулу:
действующее вещество:
тафамидис 61,0 мг.
вспомогательные вещества:
макрогол 400 471,1 мг, полисорбат 20 55,5 мг, повидон (К-90) 12,0 мг, бутилгидрокситолуол 0,4 мг
Состав желатиновой оболочки:
Желатин прозрачный (L3DXHBAHR) 367,9 мг состоит из: желатин (195 Кислотный тип) 217,3 мг, сорбитола специальная глицериновая смесь 150,6 мг; краситель железа оксид красный (Е172) 1,29 мг.
Количество твердых веществ из чернил для надписи остающееся на капсуле, является следовым (не более 0,8 мг/капсула).
Надпись «VYN 61» наносится белыми чернилами Opacode® (WB) NSP-78-18022.
Чернила Colorcon® Ink, White Opacode® (WB) NSP-78-18022 содержат следующие компоненты: спирт SDA 35А* (24,9% м/м), аммония гидроксид* 28% (0,9% м/м), изопропанол* (8,2% м/м), вода очищенная* (9,9% м/м), макрогол MW400 (полиэтиленгликоль) (2,3% м/м), поливинилацетата фталат (10,4% м/м), пропиленгликоль (24,0% м/м), титана диоксид (19,6% м/м).
*удаляется в процессе производства и в конечном продукте отсутствует.
Лецитин соевый и триглицериды со средней длиной цепи используются в производственном процессе в качестве лубрикантов для смазки желатиновой ленты.
Описание
Продолговатые, непрозрачные мягкие желатиновые капсулы красновато-коричневого цвета с надписью белого цвета «VYN 61». Содержимое капсулы – суспензия от белого до розового цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
другие препараты для лечения заболеваний нервной системы
Код ATX:
N07XX08
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Тафамидис является селективным стабилизатором транстиретина (TTR). Тафамидис связывается с ТТР в участках связывания тироксина, стабилизируя тетрамер и замедляя диссоциацию на мономеры – фактор, ограничивающий скорость, в процессе амилоидогенеза.
Фармакодинамические эффекты
Транстиретиновый амилоидоз – это тяжелое инвалидизирующее заболевание, вызываемое накоплением в тканях различных нерастворимых фибриллярных белков, или амилоида, в количестве, достаточном для нарушения нормального функционирования. Диссоциация тетрамера транстиретина на мономеры является фактором, ограничивающим скорость, в патогенезе транстиретинового амилоидоза. Свернутые мономеры подвергаются частичной денатурации для образования альтернативно свернутых мономерных амилоидогенных промежуточных продуктов. Эти промежуточные вещества впоследствии неправильным образом собираются в растворимые олигомеры, профиламенты, филаменты и амилоидные фибриллы. Тафамидис связывается с отрицательной кооперативностью с двумя участками связывания тироксина на нативной тетрамерной форме транстиретина, что препятствует диссоциации на мономеры. Ингибирование диссоциации тетрамеров ТТР обосновывает применение тафамидиса у пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией (ATTR-КМП).
Анализ стабилизации ТТР использовался в качестве фармакодинамического маркера и для оценки стабильности тетрамера ТТР.
Тафамидис стабилизировал как тетрамер ТТР дикого типа, так и тетрамеры 14 клинически испытанных вариантов ТТР после приема тафамидиса один раз в сутки. Тафамидис также стабилизировал тетрамер ТТР для 25 вариантов, испытанных ex vivo, демонстрируя тем самым стабилизацию 40 амилоидогенных генотипов ТТР.
В многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании стабилизация ТТР наблюдалась в месяц 1 и сохранялась до месяца 30.
Биомаркеры, ассоциированные с сердечной недостаточностью (NT-proBNP и тропонин I), указывали в пользу тафамидиса относительно плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность была продемонстрирована в многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 3 режимов лечения с участием 441 пациента с диким типом или с наследственным ATTR-КМП.
Пациенты были рандомизированы для получения либо тафамидиса меглюмина 20 мг (n = 88) или 80 мг [которые применялись в виде четырех капсул по 20 мг тафамидиса меглюмина] (n = 176), либо подобранного плацебо (n = 177) один раз в сутки в дополнение к стандартному лечению (например, диуретикам) на протяжении 30 месяцев. Распределение лечения стратифицировалось по наличию или отсутствию вариантного генотипа ТТР, а также по исходной степени тяжести заболевания (класс по NYHA). В таблице 1 описаны демографические данные пациентов и характеристики на исходном уровне.
Таблица 1. Демографические данные пациентов и характеристики на исходном уровне
| Характеристика | Объединенная группа терапии тафамидисом N = 264 | Плацебо N=177 |
| Возраст – лет | ||
| Среднее значение (стандартное отклонение) | 74,5 (7,2) | 74,1 (6,7) |
| Медиана (минимум, максимум) | 75 (46, 88) | 74 (51, 89) |
| Пол – число (%) | ||
| Мужчины | 241 (91,3) | 157 (88,7) |
| Женщины | 23 (8,7) | 20 (11,3) |
| Генотип ТТР – число (%) | ||
| ATTRm | 63 (23,9) | 43 (24,3) |
| ATTRwt | 201 (76,1) | 134 (75,7) |
| Класс – по NYHA (%) | ||
| Класс I по NYHA | 24 (9,1) | 13 (7,3) |
| Класс II по NYHA | 162 (61,4) | 101 (57,1) |
| Класс III по NYHA | 78 (29,5) | 63 (35,6) |
Сокращения: ATTRm – вариантный транстиретиновый амилоид; ATTRwt – транстиретиновый амилоид дикого типа; NYHA – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (New York Heart Association).
В рамках первичного анализа использовали иерархическую комбинацию, применяя метод Финкельштейна-Шенфельда для оценки смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которую определяли как число госпитализаций пациента (т. е. поступлений в больницу) в связи с сердечнососудистым заболеванием. Используя данный метод, сравнивали каждого пациента со всеми остальными пациентами в рамках каждой страты попарно, что продолжали далее, используя иерархический подход и смертность от всех причин, за которой следовала частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, когда пациентов невозможно было дифференцировать на основании смертности.
Этот анализ показал значительное снижение (р = 0,0006) смертности от всех причин и частоты госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в объединенной группе, получавшей тафамидис в дозе 20 мг и 80 мг, в сопоставлении с плацебо (таблица 2).
Таблица 2. Первичный анализ с применением метода Финкельштейна-Шенфельда (Ф-Ш) для оценки смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи заболеваниями сердечно-сосудистой системы
| Первичный анализ | Объединенная группа терапии тафамидисом N = 264 | Плацебо N = 177 |
| Число (%) пациентов, которые оставались живы* к месяцу 30 | 186 (70,5) | 101 (57,1) |
| Среднее число госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в течение 30 месяцев (на пациента в год) среди пациентов, которые оставались живы к месяцу 30† | 0,297 | 0,455 |
| P-значение из метода Ф-Ш | 0,0006 | |
* Трансплантация сердца и имплантация устройств для механической поддержки сердца считаются факторами, указывающими на приближение к терминальной стадии. Вследствие чего эти пациенты рассматриваются в анализе как эквивалентные смерти. Следовательно, подобных пациентов не включали в число «Число (%) пациентов, которые оставались живы к месяцу 30» даже при условии, что эти пациенты живы по результатам оценки состояния здоровья при последующем наблюдении через 30 месяцев.
† Описательное среднее значение среди тех, кто пережил 30 месяцев.
Анализ отдельных компонентов первичного анализа (смертность от всех причин и госпитализация в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы) также показал значительное снижение значений для тафамидиса в сопоставлении с плацебо.
Отношение рисков для смертности от всех причин в модели пропорциональных рисков Кокса для объединенной группы получения тафамидиса составило 0,698 (95% ДИ 0,508; 0,958), что указывает на снижение риска летального исхода на 30,2% относительно группы получения плацебо (р = 0,0259). График Каплана-Майера времени до явления для смертности от всех причин представлен на рисунке 1.
Рисунок 1. Смертность от всех причин*
* Трансплантация сердца и имплантация устройств для механической поддержки сердца учитывались как смерть. Отношение рисков из модели пропорциональных рисков Кокса с учетом лечения, генотипа ТТР (вариантный и дикого типа) и класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической классификации (NYHA) (классы I и II вместе и класс III NYHA) на исходном уровне в качестве факторов.
Отмечалось значительно меньше госпитализаций в связи с заболеваниями сердечнососудистой системы при применении тафамидиса в сравнении с плацебо при снижении риска на 32,4% (таблица 3).
Таблица 3. Частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы
| Объединенная группа терапии тафамидисом N = 264 | Плацебо N = 177 | |
| Общее (%) число пациентов с госпитализациями в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы | 138 (52,3) | 107 (60,5) |
| Госпитализации в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в год* | 0,4750 | 0,7025 |
| Отличие лечения в объединенной группа получения тафамидиса в сопоставлении с плацебо (отношение относительных рисков)* | 0,6761 | |
| р-значение* | <0,0001 | |
Сокращение: NYHA – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (New York Heart Association).
* Этот анализ был основан на модели с пуассоновской регрессией с лечением, генотипом ТТР (вариантный или дикий тип), классом по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (классы I и II по NYHA вместе и класс III по NYHA) на исходном уровне, зависимостью лечения от генотипа ТТР и зависимостью лечения от класса по NYHA на исходном уровне в качестве факторов.
Эффект лечения тафамидисом на функциональную способность и состояние здоровья оценивался при помощи 6-минутного теста с ходьбой (6-Minute Walk Test (6MWT)) и оценки по Канзасскому вопросника для пациентов с кардиомиопатией – общему резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS)) (состоящему из таких доменов, как общие симптомы, физические ограничения, качество жизни и социальные ограничения) соответственно. Значительный эффект лечения в пользу тафамидиса впервые наблюдался к месяцу 6 и оставался стабильным до месяца 30 по результатам, как расстояния в 6MWT, так и оценки по KCCQ-OS (таблица 4).
Таблица 4. 6MWT и KCCQ-OS, а также оценки по доменам, являющимся компонентами вопросника
| Конечные точки | Средний исходный уровень (СО) | Изменение от исходного уровня к месяцу 30, среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов (СО) | Отличие лечения от плацебо Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов (95% ДИ) | Р-значение | ||
| Объединенная группа терапии тафамидисом N = 264 | Плацебо N=177 | Объединенная группа терапии тафамидисом | Плацебо | |||
| 6MWT* (метры) | 350,55 (121,30) | 353,26 (125,98) | -54,87 (5,07) | -130,55 (9,80) | 75,68 (57,56, 93,80) | р< 0,0001 |
| KCCQ-OS* | 67,27 (21,36) | 65,90 (21,74) | -7,16 (1,42) | -20,81 (1,97) | 13,65 (9,48, 17,83) | р< 0,0001 |
* Более высокие значения указывают на лучшее состояние здоровья.
Сокращения: 6MWT – 6-минутный тест с ходьбой (6-Minute Walk Test); KCCQ-OS – Канзасский вопросник для пациентов с кардиомиопатией – общее резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary); LS – метод наименьших квадратов (least squares); ДИ – доверительный интервал.
Результаты применения метода Ф-Ш, представленные коэффициентом выигрыша для объединенной конечной точки и ее компонентов (смертность от всех причин и частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы), неизменно указывали в пользу тафамидиса в сопоставлении с плацебо с учетом дозы и по всем подгруппам (дикий тип, вариантный и класс I и II и III по NYHA) за исключением частоты госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при классе III по NYHA (рисунок 2), которая выше в группе, получавшей лечение тафамидисом, по сравнению с плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Анализы 6MWT и KCCQ-OS также были в пользу тафамидиса относительно плацебо в каждой подгруппе.
Рисунок 2. Результаты применения метода Ф-Ш и компонентов в зависимости от подгруппы и дозы
Сокращения: ATTRm – вариантный транстиретиновый амилоид, ATTRwt – транстиретиновый амилоид дикого типа, Ф-Ш – метод Финкельштейна – Шенфельда, ДИ – доверительный интервал.
* Результаты Ф-Ш представлены с использованием коэффициента выигрыша (на основании данных по смертности от всех причин и частоте госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы). Коэффициент выигрыша представляет собой число пар «выигрышей» пациентов, получавших лечение, разделенное на число пар «выигрышей» пациентов, получавших плацебо.
Трансплантация сердца и имплантация устройств для механической поддержки сердца учитывались как смерть.
При применении метода Ф-Ш индивидуально к каждой группе, получавшей определенную дозу, применение тафамидиса снижало объединенный показатель смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, как для дозы 80 мг, так и для дозы 20 мг по сравнению с плацебо (р = 0,0030 и р = 0,0048 соответственно). Результаты первичного анализа, 6MWT к месяцу 30 и KCCQ-OS к месяцу 30 были статистически значимыми для обеих доз тафамидиса меглюмина, 80 мг и 20 мг, в сопоставлении с плацебо, при этом результаты для обеих дозы были сходными.
Данные по эффективности для тафамидиса 61 мг недоступны, так как эта лекарственная форма не оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании фазы 3. Виндамэкс 61 мг (тафамидис) соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг. Относительная биодоступность тафамидиса 61 мг сходна с тафамидиса меглюмином 80 мг в равновесном состоянии (см. раздел «Фармакокинетика»).
Однократная пероральная сверхтерапевтическая доза 400 мг раствора тафамидиса меглюмина у здоровых добровольцев, как было показано, не приводила к удлинению интервала QTc.
Европейское агентство по лекарственным средствам отклонило требование о представлении результатов исследований с тафамидисом во всех подгруппах пациентов детского возраста при транстиретиновом амилоидозе (см. раздел «Способ применения и дозы» для ознакомления с информацией о применении у детей).
Фармакокинетика
Всасывание
При однократном приеме внутрь одной капсулы препарата Виндамэкс натощак максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигалась спустя 4 часа (tmax – медиана времени достижения максимальной концентрации).
Одновременный прием высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров снижал скорость, но не степень всасывания. Полученные результаты подтвердили возможность приема препарата Виндамэкс в независимости от приема пищи.
Распределение
Тафамидис очень хорошо связывается с белками (>99%) плазмы крови. Наблюдаемый равновесный объем распределения тафамидиса составляет 18,5 литра.
Степень связывания тафамидиса с белками плазмы крови была оценена в исследованиях с плазмой крови животных и человека. Сродство тафамидиса к TTR выше, чем к альбумину. В результате тафамидис преимущественно связывается с TTR, несмотря на то, что концентрация альбумина в плазме крови (600 мкМ) значительно превышает концентрацию TTR (3,6 мкМ).
Метаболизм и выведение
Однозначное подтверждение того, что тафамидис выводится у человека с желчью, отсутствует, однако на основании результатов доклинических исследований предполагается, что метаболизм тафамидиса протекает путем глюкуронирования с последующим выведением с желчью. Этот путь метаболизма и выведения наиболее вероятен для человека, так как примерно 59% от всей принятой дозы обнаруживается в фекалиях и примерно 22% обнаруживается в моче. Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся пероральный клиренс тафамидиса составляет 0,263 л/ч, а средний период полувыведения для популяции – приблизительно 49 часов.
Линейность по дозе и времени
Воздействие приема однократной суточной дозы тафамидиса меглюмина увеличивалось с увеличением однократной дозы до 480 мг и многократных доз до 80 мг в сутки. В целом, увеличение было пропорционально или почти пропорционально дозе, и клиренс тафамидиса был постоянным на протяжении времени.
Относительная биодоступность тафамидиса 61 мг сходна с биодоступностью тафамидиса меглюмина 80 мг в равновесном состоянии. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг.
Фармакокинетические параметры были схожими после однократного и многократного приема тафамидиса меглюмина в дозе 20 мг, что указывает на отсутствие индукции или ингибирования метаболизма тафамидиса.
Результаты однократного ежедневного приема перорального раствора тафамидиса меглюмина в дозе от 15 до 60 мг в течение 14 дней продемонстрировали достижение равновесного (ss) состояния в 14 день.
Применение в особых популяциях
Пациенты пожилого возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 65 лет и старше расчетный кажущийся пероральный клиренс препарата в равновесном состоянии был в среднем на 15% ниже, чем у пациентов младше 65 лет. Однако такое различие в клиренсе вызывает увеличение на <20% средних значений Сmax и AUC в сравнении с более молодыми людьми и не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек: применение препарата Виндамэкс у пациентов с нарушениями функции почек специально не изучалось. Влияние клиренса креатинина на фармакокинетику (ФК) тафамидиса было изучено в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с клиренсом креатинина >18 мл/мин. При вычислении фармакокинетических показателей не было выявлено никаких различий кажущегося перорального клиренса тафамидиса между пациентами с клиренсом креатинина <80 мл/мин и пациентами с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени: Фармакокинетические данные указывали на снижение системной экспозиции (примерно на 40%) и повышение общего клиренса (0,52 л/ч по сравнению с 0,31 л/ч) тафамидиса меглюмина у людей с нарушениями функции печени средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью включительно) по сравнению со здоровыми людьми, что было связано с более высокой концентрацией несвязанной фракции тафамидиса. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени средней степени концентрации TTR снижены в сравнении со здоровыми людьми, коррекция дозировки не требуется, так как стехиометрии тафамидиса с его белком-мишенью (TTR) будет достаточно для стабилизации тетрамера TTR. Информация об экспозиции препарата Виндамэкс у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствует.
Взаимосвязь параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Данные исследований in vitro показали, что тафамидис не оказывает значительного ингибирующего влияния на ферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 цитохрома Р450. Ожидается, что тафамидис не будет вступать в клинически значимые межлекарственные взаимодействия, обусловленные индукцией CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
Исследования in vitro указывают на то, что маловероятно, что тафамидис будет вступать в межлекарственные взаимодействия при клинически значимых концентрациях с субстратами УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) на системном уровне. Тафамидис может ингибировать активность UGT 1А1 в кишечнике.
Тафамидис продемонстрировал низкий потенциал к ингибированию белка множественной лекарственной устойчивости (Multi-Drug Resistant Protein – MDR1) (также известного как Р-гликопротеин; P-gp) на системном уровне и в желудочно-кишечном (ЖК) тракте, переносчика органических катионов 2 (organic cation transporter 2 – ОСТ2), переносчика экструзии лекарственных препаратов и токсинов 1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1 – MATE1) и MATE2K, полипептидного переносчика органических анионов 1В1 (organic anion transporting polypeptide 1B1 – OATP1B1) и OATP1B3 при клинически значимых концентрациях.
Показания к применению
Препарат Виндамэкс показан для лечения транстиретинового амилоидоза, обусловленного транстиретином дикого типа или наследственной формой заболевания, у взрослых пациентов с кардиомиопатией (ATTR-КМП).
Противопоказания
- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
С осторожностью
Препарат Виндамэкс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Женщины, способные к деторождению
Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Виндамэкс и, вследствие продолжительного периода полувыведения, в течение одного месяца после завершения лечения.
Беременность
Данные по применению препарата Виндамэкс у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Препарат Виндамэкс не рекомендуется применять во время беременности, а также женщинам способным к деторождению, и не использующих контрацептивы.
Период грудного вскармливания
Доступные данные у животных показали, что тафамидис проникает в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Препарат Виндамэкс не следует принимать во время грудного вскармливания.
Фертильность
В доклинических исследованиях отрицательного влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось.
Способ применения и дозы
Лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт оказания медицинской помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией.
Если у пациента имеется специфический медицинский анамнез или признаки сердечной недостаточности или кардиомиопатии, этиологический диагноз должен устанавливаться врачом, обладающим знаниями по оказанию медицинской помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией, для того, чтобы подтвердить ATTR-КМП и исключить AL-амилоидоз до начала приема тафамидиса при помощи соответствующих инструментов оценки, таких как сцинтиграфия с остеотропными радиофармацевтическими препаратами и анализы крови/мочи и/или гистологическое исследование биоптатов, а также генотипирование транстиретина (ТТР) для того, чтобы охарактеризовать процесс как дикий тип или наследственный.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Виндамэкс составляет одну капсулу 61 мг тафамидиса внутрь один раз в сутки.
Способ применения
Для приема внутрь.
Капсулы следует глотать целиком, не измельчая и не разрезая. Препарат Виндамэкс можно принимать в независимости от приема пищи.
Виндамэкс 61 мг (тафамидис) соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг.
Применение Виндамэкса следует начинать как можно раньше в течение заболевания, когда клиническая польза в отношении прогрессирования заболевания может быть более очевидной. В то же время, если обусловленное амилоидом повреждение сердца является более выраженным, как в случае класса III по NYHA, решение о начале или продолжении терапии должно приниматься на усмотрение врача, обладающего знаниями по оказанию медицинской помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией. Имеются ограниченные клинические данные у пациентов с классом IV по NYHA.
Если после приема препарата возникает рвота, и в рвотных массах обнаруживается неповрежденная капсула Виндамэкса, то при возможности следует принять дополнительную дозу Виндамэкса. Если капсула не обнаружена, то нет необходимости принимать дополнительную дозу и следует вернуться к обычному режиму приема препарата на следующий день.
Особые группы пациентов
Применение у детей
Значимые данные по применению препарата Виндамэкс у пациентов детского возраста отсутствуют. Препарат Виндамэкс не следует применять у пациентов детского возраста в связи с отсутствием данных.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥65 лет) коррекции дозы препарата не требуется (смотрите раздел «Фармакокинетика»).
Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени
У пациентов с нарушениями функции почек или с нарушениями функции печени легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется. Доступны ограниченные данные о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (при клиренсе креатинина меньше или равном 30 мл/мин). Применение препарата Виндамэкс не изучалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому его следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
В данных по безопасности отражен уровень воздействия у 176 пациентов с ATTR-КМП, которые получали по 80 мг (которые принимались как 4×20 мг) тафамидиса меглюмина ежедневно в 30-месячном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с установленным диагнозом ATTR-КМП.
Частота нежелательных явлений у пациентов, получавших лечение с применением 80 мг тафамидиса меглюмина, была сходной и сопоставимой с плацебо.
О следующих нежелательных явлениях сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение тафамидисом меглюмином в дозе 80 мг, в сравнении с плацебо: метеоризм [8 пациентов (4,5%) в сравнении с 3 пациентами (1,7%)] и повышение значений функциональных печеночных проб [6 пациентов (3,4%) в сравнении с 2 пациентами (1,1%)]. Причинно-следственная связь не была установлена.
Виндамэкс 61 мг (тафамидис) соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг. Данные по безопасности для тафамидиса 61 мг недоступны, так как эта лекарственная форма не оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании фазы 3.
Передозировка
Симптомы
Объем клинических данных о случаях передозировки препаратом минимален. В ходе клинических испытаний два пациента с диагнозом ATTR-КМП случайно приняли одну дозу тафамидиса меглюмина 160 мг, не испытав при этом каких-либо нежелательных явлений. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев наивысшая доза тафамидиса меглюмина составляла 480 мг однократно. При приеме этой дозы было зарегистрировано одно нежелательное явление, связанное с лечением в виде гордеолума легкой степени тяжести.
Лечение
В случае передозировки следует при необходимости принять стандартные меры поддерживающей терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В ходе клинического исследования среди здоровых добровольцев тафамидис меглюмин в дозировке 20 мг не индуцировал и не ингибировал изофермент CYP3 А4 системы цитохрома Р450.
В исследованиях in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик BCRP (белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistant protein)) при дозе тафамидиса 61 мг/сутки при ИК50 на уровне 1,16 мкМ, а также может вызывать межлекарственные взаимодействия при клинически значимых концентрациях с субстратами этого переносчика (например, метотрексат, розувастатин, иматиниб).
В клиническом исследовании среди здоровых участников экспозиция розувастатина, субстрата BCRP, увеличивалась примерно в 2 раза после многократного ежедневного приема 61 мг тафамида.
Аналогичным образом тафамидис ингибирует активность переносчиков захвата ОАТ1 и ОАТ3 (переносчики органических анионов) при ИК50 на уровне 2,9 мкМ и 2,36 мкМ соответственно; и при клинически значимых концентрациях он может вызывать межлекарственные взаимодействия с субстратами этих переносчиков (например, с нестероидными противовоспалительными препаратами, буметанидом, фуросемидом, ламивудином, метотрексатом, осельтамивиром, тенофовиром, ганцикловиром, адефовиром, цидофовиром, зидовудином и зальцитабином). На основании данных in vitro максимальные прогнозируемые изменения в AUC субстратов ОАТ1 и ОАТ3, по результатам определений, были менее 1,25 для дозы 61 мг тафамидиса, следовательно, ожидается, что ингибирование тафамидисом переносчиков ОАТ1 или ОАТ3 не будет приводить к клинически значимым взаимодействиям.
Исследования лекарственного взаимодействия тафамидиса с другими лекарственными препаратами не проводились.
Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований
Тафамидис может снижать сывороточные концентрации общего тироксина без сопутствующего изменения свободного тироксина (Т4) или тиреотропного гормона (ТТГ). Это наблюдение в отношении общих значений тироксина, вероятно, может быть результатом снижения связывания тироксина с транстиретином (TTR) или его вытеснения из-за высокой аффинности связывания тафамидиса с рецептором тироксина TTR. Никаких соответствующих клинических результатов, соответствующих дисфункции щитовидной железы, не наблюдалось.
Особые указания
Женщинам, способным к деторождению, следует использовать надлежащие методы контрацепции в период приема тафамидиса и продолжить применение надлежащего метода контрацепции на протяжении 1 месяца после прекращения лечения тафамидисом (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Тафамидис следует добавить к стандарту оказания медицинской помощи для пациентов с транстиретиновым амилоидозом. Врачам следует проводить наблюдение за пациентами и продолжать оценивать потребность пациента в ином лечении, включая необходимость трансплантации органа, как часть стандарта оказания медицинской помощи. В связи с отсутствием доступных данных в отношении применения тафамидиса при трансплантации органов, применение тафамидиса следует прекращать у пациентов, которым проводится трансплантация органа.
Может возникать повышение показателей функциональных печеночных проб и снижение уровня тироксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»).
Этот лекарственный препарат содержит не более 44 мг сорбитола в каждой капсуле. Сорбитол является источником фруктозы.
Следует учитывать аддитивный эффект принимаемых одновременно препаратов, содержащих сорбитол (или фруктозу), а также потребление сорбитола (или фруктозы) с пищей.
Содержание сорбитола в лекарственных препаратах для перорального применения может повлиять на биодоступность других лекарственных препаратов для перорального применения при одновременном применении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
На основании фармакодинамического и фармакокинетического профиля можно полагать, что тафамидис не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска
Капсулы 61 мг.
По 10 капсул в блистере ПВХ/ПА/Ал/ПВХ с подложкой из Ал/ПЭТ/бумаги.
3 блистера по 10 капсул вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Пфайзер Инк., США
235 Ист 42-ая Стрит, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 10017, США
Производитель
Каталент Фарма Солюшнз ЭлЭлСи, США
2725 Шерер Драйв Норт, Ст. Петербург, Флорида, 33716-1016, США
Выпускающий контроль качества
Андерсонбрекон (ЮК) Лимитед, Соединенное Королевство
Блоки 2-7, Уай Вэлли Бизнес Парк, Брекон Роуд, Хэй-Он-Уай, Херефорд, HR3 5PG, Соединенное Королевство
Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер Инновации»
123112 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)