Вирамун - инструкция по применению

Регистрационный номер:
П N011661/01
Дата регистрации:
26.08.2010 / 01.11.2016
Дата окончания действия:
Бессрочный

Действующее вещество
Невирапин

Лекарственная форма:
суспензия для приема внутрь

Состав:
1 мл суспензии для приема внутрь содержит:
Активное вещество: 10,35 мг невирапина гемигидрата, что соответствует 10 мг невирапина
Вспомогательные вещества:
Карбомер - 2,1 мг, полисорбат-80 - 0,5 мг, сорбитол-70 - 231,3 мг, сахароза - 150 мг, метилпарагидроксибензоат - 1,8 мг, пропилпарагидроксибензоат - 0,24 мг, натрия гидроксид - 0,35 мг, вода очищенная - до 1 мл.

Описание:
Белая или почти белая однородная суспензия.

Фармакотерапевтическая группа:
Противовирусное [ВИЧ] средство

АТХ:
J.05.A.G.01 Невирапин

Фармакодинамика:
Невирапин - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимсразы, вызывая разрушение активного центра этого фермента. Невирапин не конкурирует с матричными трифосфатами или нуклеозидтрифосфатами. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (такие как, ДНК-полимераза человека α, β, γ или σ).

Невирапин не должен применяться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным. Когда невирапин применяется в качестве монотерапии, быстро развивается устойчивость вируса, что характерно и для всех других ненуклеозидных иигибиторов обратной транскриптазы.

При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые предполагается применять в комбинации с невирапином, следует принимать во внимание данные о возможности развития перекрестной устойчивости.

При отмене антиретровирусного режима терапии, содержащего невирапин, необходимо учитывать длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ.

Фармакокинетика:

Взрослые
Невирапин хорошо (>90%) всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата составляет для таблеток 50 мг - 93±9 % и для раствора для приема внутрь - 91 ± 8%. Максимальная концентрация (Cmax) невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг определялась через 4 часа и составляла 2 ± 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг/день максимальная концентрация (Cmax) невирапина увеличивалась линейно в зависимости от величины дозы. Равновесная концентрация при приеме препарата в дозе 400 мг/день составляла 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль).

Невирапин обладает высокой липофильностыо и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. После внутривенного введения здоровым взрослым добровольцам равновесный объем распределения невирапина (Vdss) составлял 1,21 ± 0,09 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы крови составляет около 60%, его концентрация в плазме варьирует от 1 до 10 мкг/мл. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляет 45% (± 5%) от плазменной; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, несвязанной с белками плазмы. Метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома Р450 из семейства изоферментов CYP3A, дополни тельную роль могут играть и другие изоферменты. Невирапин биотрансформируется до нескольких гидроксильных метаболитов.

При введении однократной дозы (50 мг) меченного изотопом невирапина 14С на фоне устойчивого состояния фармакокинетики выводилось примерно 91,4 ± 10,5% меченной изотопом дозы препарата, преимущественно (81,3 ± 11,1%) почками и, в меньшей степени (10,1 ± 1,5%), кишечником.

Более 80% 14С-невирапина, обнаруженного в моче, было связано с гидроксилированными метаболитами конъюгатов глюкуронида. Таким образом, основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием изоферментов цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, почками. Только небольшая доля, менее 5%, 14С -невирапина (соответствовавшая <3% от обшей дозы) выводилась почками в неизменном состоянии.

Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома ГМ50 в печени. Если после приема однократной дозы лечение продолжается в течение 2-4 недель (прием 200-400 мг/день), то показатели фармакокинетики характеризуются аутоиндукцией: клиренс невирапина после приема внутрь возрастает примерно в 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему сокращению периода полувыведення невирапина: примерно с 45 часов (после однократного приема) до около 25-30 часов (после многократного приема препарата в дозах 200-400 мг/день).

Пол
Клиренс невирапина у женщин на 13,8% меньше, чем у мужчин. Это различие не считается клинически значимым.

Недостаточность функции почек
Почечная недостаточность (легкая - клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин, умеренная - клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин или тяжелая - клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не приводит к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, отмечалось уменьшение площади под кривой "концентрация - время" (AUC) на 43,5 % и накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме, поэтому взрослым пациентам рекомендуется вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, которая компенсирует влияние диализа на клиренс препарата.

Недостаточность функции печени
ВИРАМУН не должен применяться у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется подбор доз, но за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных лекарственных реакций.

Дети (в клинических исследованиях участвовали дети от 3 месяцев до 16 лет)
Невирапин, применявшийся в дозах 4/7 мг/кг и 150 мг/м2, был эффективен и безопасен при применении у детей, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При использовании обоих режимов дозирования отмечалось существенное увеличение процента CD4+ клеток к 48 неделе. Оба режима дозирования также эффективно снижали вирусную нагрузку.

После перорального приема невирапина клиренс препарата у детей увеличивался по мере увеличения возраста пациентов, что совпадало с увеличением площади поверхности тела. Средняя базальная концентрация невирапина после применения препарата в дозе 150 мг/м2 два раза в день (вслед за двухнедельным вводным периодом приема препарата в дозе 150 мг/м2 один раз в день) составляла 4 - 6 мкг/мл (что совпадает с данными у взрослых).

Новорождённые
У новорождённых (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных матерей, однократно получивших 200 мг невирапина во время родов) после применения суспензии невирапина в дозе 2 мк/кг в течение 72 часов после рождения период полувыведения невирапина составлял 47 часов. Концентрация невирапина в плазме в течение первой недели жизни составляла более 100 нг/мл.

У детей в возрасте до 3 месяцев, концентрация невирапина совпадала с концентрацией установленной у взрослых и у детей другого возраста, но отличались большей вариабельностью, особенно у детей второго месяца жизни.

Показания:
Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку, у женщин, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов, ВИРАМУН показан и может применяться у матери в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов, и у ребенка, также в виде однократной дозы, применяемой после рождения.

Противопоказания:

• Гиперчувствительность к активному компоненту или любому другому компоненту препарата.
• ВИРАМУН не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приемом препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансфсразы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не снизится устойчиво до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). ВИРАМУН не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.
• Во время приема невирапина не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта.
• ВИРАМУН не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром; а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они нс применяются совместно с низкой дозой ритонавира).
• Пациенты с редкими наследственными нарушениями (непереносимостью фруктозы, пнокозо-галактозной мальабсорбцией, дефицитом сахаразы- изомальтазы) не должны принимать ВИРАМУН в виде суспензии, так как в максимальной рекомендуемой суточной дозе препарата содержится 6 г сахарозы и 6,5 г сорбитола.

С осторожностью:

• Легкая и умеренная печеночная недостаточность
• Одновременная терапия с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом, итраконазолом, этиннлэстрадиолом, индинавиром.

Беременность и лактация:
Установлена безопасность и эффективность препарата ВИРАМУН, применяемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при пероральном применении препарата однократно 200 мг матерью во время родов.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований терапии ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин не проводилось.

ВИРАМУН должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Беременные женщины
В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения препарата ВИРАМУН, после однократного приема внутрь в дозе 200 мг, удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ± 1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ±0,19.

Матери, кормящие грудью
ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ. Матери, которые получают ВИРАМУН, должны отказаться от грудного вскармливания, т.к. препарат определяется в грудном молоке.

Способ применения и дозы:
Внутрь. Перед применением флакон необходимо взболтать.

ВИРАМУН может приниматься независимо от приема пищи.

Препарат должен приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами, за исключением случая применения препарата для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку однократно, во время родов, или, в течение 72 часов после рождения, у новорожденного.

Для снижения частоты развития кожной сыпи взрослым и детям следует принимать только одну дозу препарата в день в течение первых 14 дней (“вводный период”). Если в этом периоде развивается кожная сыпь, то следует немедленно обратиться к врачу за консультацией и не повышать дозу.

Взрослые:
200 мг один раз в день в течение первых 14 дней, затем следует принимать обычную дозу 200 мг два раза в день.

Дети:
Суммарная суточная доза не должна превышать 400 мг. ВИРАМУН может дозироваться у детей либо с учетом площади поверхности тела (ППТ), либо с учетом массы тела.

При учете площади поверхности тела с использованием формулы Mosteller рекомендуемая доза для приема внутрь у детей любого возраста составляет 150мг/ м2 один раз в день в течение 14 дней, затем по 150 мг/м2 два раза в день.

Расчет объема суспензии для приема внутрь (50 мг/5 мл) с учетом площади поверхности тела проводится следующим образом:

Формула Mosteller: ППТ (м²) =

При учете массы тела рекомендуемая доза для приема внутрь у детей до 8 лет составляет 4 мг/кг один раз в день в течение 14 дней, затем 7 мг/кг два раза в день. У детей 8 лет и старше 4 мг/кг один раз в день в течение 14 дней, затем 4 мг/кг два раза в день.

Расчет объема суспензии для приема внутрь (50 мг/5 мл), после двухнедельного вводного периода, проводится следующим образом:

Общие рекомендации. ВИРАМУН следует принимать ежедневно согласно инструкции по применению. В случае пропуска приема препарата не следует удваивать следующую дозу, но нужно как можно быстрее принять очередную дозу.

До начала приема препарата и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования крови, в том числе исследования функции печени.

Пациенты, у которых во время 14-дневного вводного периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг в день отмечается кожная сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, далее необходимо подобрать альтернативные методы терапии.

Пациенты, прервавшие прием препарата ВИРАМУН на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь повторить рекомендуемый режим применения, используя двухнедельный вводный период.

Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку
Рекомендуется следующий режим дозирования для беременных и их новорожденных детей:
Беременные: 200 мг как можно раньше после начала родовой деятельности. Новорожденные: 2 мг/кг однократно в течение 72 часов после рождения. Если мать получила ВИРАМУН менее чем за два часа до родов, то новорожденному следует ввести первую дозу (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24- 72 часов после первой.

Пациентам с нарушениями функции почек
Взрослым пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин), требующей проведения диализа, рекомендуется вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг. Пациентам, клиренс креатинина у которых более 20 мл/мин, не требуется коррекции дозы невирапина.

Детям, находящимся на гемодиализе, рекомендуется вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 50% от рекомендуемой суточной дозы, которая компенсирует влияние диализа на клиренс препарата.

Пациентам с нарушениями функции печени
Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени подбора дозы не требуется, однако за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных лекарственных реакций.

Побочные эффекты:
Со стороны крови и лимфатической системы:
Гранулоцигонения, анемия.

Со стороны иммунной системы:
Лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами, анафилактическая реакция, гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, крапивницу).

Со стороны нервной системы:
Головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Диарея, боль в животе, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Гепатит (в том числе серьезная и опасная для жизни гепатогоксичность), фульминантный гепатит (который может приводить к смерти), желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей:
Кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (который может приводить к смерти), ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Артралгия, миалгия.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нарушение функциональных проб печени (повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма- глутамилтрансферазы и гипербилирубинемия), снижение содержания фосфора крови, повышение артериального давления.

Прочие:
Пирексия, утомляемость.

При профилактике вертикальной трансмиссии ВИЧ инфекции наблюдалась низкая частота нежелательных явлений. Серьезных дерматологических или гепатологнческих реакций, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, не наблюдалось. Постмаркетинговый опыт: тяжелый гепатит, печеночная недостаточность, поражение почек. На фоне комбинированной антиретровирусной терапии отмечалось перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и конечностей и увеличение подкожной клетчатки в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез); гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия; панкреатит, периферическая нейропатия, тромбоцитопения; синдром восстановления иммунитета; остеонекроз.

Передозировка:
Сообщалось о случаях передозировки препаратом ВИРАМУН (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней). Симптомы: отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота, повышение активности "печеночных" трансаминаз и снижение массы тела.

Лечение: отмена препарата. Антидот не известен.

Взаимодействие:
Показано, что ВИРАМУН является индуктором изоферментов цитохрома Р450 печени (CYP3A, CYP2B6) и может приводить к снижению концентрации в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются изоферментами CYP3A или CYP2B6. Поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью изофермента CYP3A или CYP2B6, начинается лечение невирапином, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата. Максимальная индукция наблюдается в течение 2-4 недель после начала терапии.

Антиретровирусиые препараты:
НИОТ (Нукпеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы)
При применении ВИРАМУНА в комбинации с диданозином (в дозе 100 - 150 мг два раза в сутки) коррекции дозы не требуется.
При применении ВИРАМУНА в комбинации с эмтрицитабнном и абаковиром, которые не являются ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, коррекции дозы не требуется.
При применении ВИРАМУНА в комбинации с ламивудином (в дозе 150 мг два раза в сутки) коррекции дозы не требуется.
При применении ВИРАМУНА в комбинации со ставудином (30 - 40 мг два раза в сутки) коррекции дозы не требуется.
При применении ВИРАМУНА в комбинации с тенофовиром (300 мг один раз в сутки) и зидовудином (100 - 200 мг три раза в сутки), которые не влияют на фармакокинетику невирапина; коррекции дозы не требуется.
При применении ВИРАМУНА в комбинации с залцитабином (0,125 - 0,25 мг три раза в сутки) коррекции дозы не требуется.

ННИОТ (Ненуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы)
Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза (600 мг в сутки) и невирапина, т.к. эта комбинация может привести к повышению риска побочных реакций, в результате кумуляции токсичности. Кроме того, данная комбинация не увеличивает эффективность по сравнению с монотерапией ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы (отмечается снижение AUC, Cmin и Cmax эфавиренза).

Не рекомендуется одновременное применение невирапина с делавирдином и рилпивирином (так как совместное применение этих препаратов не изучалось); не рекомендуется совместное применение невирапина с этравирином, так как совместное применение этих препаратов может привести к значительному снижению концентрации этравирина в плазме и снижению его эффективности.

ИП (Ингибиторы протеазы)
При применении атазанавира в комбинации с невирапином, атазанавир должен назначаться в дозе 400 мг вместе с ритонавиром в низкой дозе 100 мг. При использовании данной комбинации (невирапин с атазанавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки) наблюдается снижение AUC, Cmin, Сmах атазанавира и повышение AUC, Cmin, Cmax невирапина.

При одновременном приеме невирапина с дарунавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза в сутки) дарупавир/ритонавир ингибирует CYP3A4 и таким образом увеличивает концентрацию невирапина. Так как изменение концентрации невирапина не считается клинически значимым коррекции дозы не требуется.

При одновременном приеме невирапина с фосампренавиром/ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) изменения дозы не требуется.

ВИРАМУН не должен применяться вместе с фосампрснавиром (в дозе 1400 мг 2 раза в сутки), если одновременно с ними не применяется ритонавир.

При одновременном приеме невирапина с нелфинавиром (750 мг 3 раза в сутки) не происходит клинически значимых изменений фармакокинетики невирапина и нелфинавира, поэтому коррекции дозы не требуется.

При одновременном приеме невирапина с ритонавиром (600 мг 2 раза в сутки) концентрации в плазме невирапина и ритонавира значительно не изменяются, коррекции дозы не требуется.

При одновременном приеме невирапина с саквинавиром/ритонавиром изменения дозы не требуется.

ВИРАМУН не должен применяться вместе с саквинавиром (в дозе 600 мг 3 раза в сутки), если одновременно с ним не применяется ритонавир.

При одновременном приеме невирапина с типранавиром/ ритонавиром (500/200 мг 2 раза в сутки) не ожидается клинически значимых изменений фармакокинетики, коррекции дозы не требуется.

В отношении потенциальных последствий совместного применения невирапина и индинавира (в дозе 800 мг каждые 8 часов) определенных клинических выводов нс сделано. Клинические данные о взаимодействии невирапина с иидинавиром/ритонавиром ограничены.

При одновременном приеме невирапина с лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритоиавира до 533/133 мг (4 капсулы) два раза в день во время еды.

Ингибиторы слияния вируса ВИЧ и клетки
Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и одновременно применяющимися препаратами, метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP450, не ожидается. При одновременном применении энфувиртида с невирапином изменения дозы не требуется.

При одновременном применении маравирока (в дозе 300 мг 1 раз в сутки) с невирапином коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы интегразы
При совместном применении ралтегравира (в дозе 400 мг 2 раза в сутки) с невирапином изменения дозы не требуется.

Совместное применение невирапина и элвитегравира (в комбинации с кобицистатом) не рекомендуется. Кобицистат, является ингибитором цитохрома Р450 ЗА, поэтому совместное применение, скорее всего, приведет к изменению концентрации кобицистата и невирапина в плазме.

Противовирусные препараты для лечения гепатита В и С
Интерфероны (пегилированные интерфероны альфа-2а и альфа-2b) не оказывают влияния на изоферменты CYP ЗА4 и CYP 2В6. Клинически значимых взаимодействий между интерферонами и невирапином не ожидается. Изменения дозы не требуется.

Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP450). Клинически значимых взаимодействий между энтекавиром и невирапином не ожидается. Изменения дозы не требуется.

Телбивудин не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP450). Клинически значимых взаимодействий между телбивурдином и невирапином не ожидается. Изменения дозы не требуется.

Результаты исследований in vitro показали, что имеется слабый антагонизм между невирапином и адефовиром. Однако это не было подтверждено в клинических исследованиях, поэтому снижение эффективности невирапина и адефовира при их совместном применении не ожидается. Адефовир не влияет на известные изоферменты CYP. Изменения дозы при совместном применении адефовира и невирапина нс требуется.

Результаты исследований in vitro показали, что имеется слабый антагонизм между невирапином и рибавирином. Однако это нс было подтверждено в клинических исследованиях, поэтому снижение эффективности при совместном применении невирапина и рибавирина не ожидается. Рибавирин не влияет на изоферменты цитохрома Р450. Изменения дозы при совменстном применении невирапина и рибавирина не требуется.

Боцепревир частично метаболизируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Совместное применение боцепревира с ННИОТ, у которых путь метаболизма такой же, как у невирапина, приводило к снижению базальной концентрации боцепревира. Клинический результат снижения базальной концентрации боцепревира неизвестен. Совместное применение невирапина и боцепревира не рекомендуется.

Телапревир метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A и является субстратом для гликопротеина-Р. В метаболизме препарата могут участвовать и другие изоферменты. Совместное применение телапревира и лекарственных препаратов, которые индуцируют изофермент CYP3A и/или гликопротеин-Р, может приводить к снижению концентрации телапревира в плазме. Исследования взаимодействий телапревнра с невирапином не проводилось, но исследования взаимодействия телапревира с ННИОТ, которым свойственен такой же путь метаболизма, как и невирапину, показали, что снижаются концентрации обоих препаратов. Следует соблюдать осторожность при совместном применении невирапина и телапревира, так как может потребоваться изменение дозы телапревира.

Антибиотики
При одновременном применении невирапина и кларитромицина (500 мг 2 раза в день) коррекции дозы какого-либо из этих препаратов не требуется. Тем нс менее, необходимо тщательное мониторирование функции печени.

При лечении пациентов с инфекциями, вызываемыми mycobacterium avium-intracellularc complex, необходимо принимать во внимание альтернативную кларитромицину терапию, поскольку активный метаболит препарата в этом случае неэффективен.

При одновременном применении рифабутина (150 - 300 мг 1 раз в сутки) и невирапина изменения дозы не требуется. Вследствие высокой межиндивидуальной вариабельности у некоторых пациентов может повышаться риск токсичности рифабутина. Поэтому при совместном применении требуется соблюдать осторожность.

ВИРАМУН не должен применяться в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки). Клинические данные о необходимости коррекции дозы невирапина при одновременном применении с рифампицином ограничены. В случае необходимости лечения пациентов с туберкулезом и применения режима терапии, включающего ВИРАМУН, следует использовать альтернативный препарат рифабутин.

Эритромицин существенно ингибирует образование гидроксилированных метаболитов невирапина.

Противогрибковые препараты
Вследствие повышения AUC, Cmin и Cmax невирапина в 2 раза, при одновременном применении невирапина с флуконазолом (200 мг 1 раз в сутки) следует соблюдать осторожность и вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов.

При одновременном применении невирапина с итраконазолом (200 мг/сут) может потребоваться увеличение дозы последнего.

Кетокопазол и невирапин не должны применяться совместно, так как кетоконазол существенно ингибирует образование гидроксилированных метаболитов невирапина.

Антациды
При одновременном применении циметидина и невирапина изменения дозы нс требуется. Прием пищи, антацидов и препаратов с щелочной буферной средой не влияет на абсорбцию невирапина.

Антитромботические средства
Взаимодействие между невирапином и антитромботическим препаратом варфарином имеет комплексный характер, при одновременном применении этих препаратов существует возможность как увеличения, гак и снижения времени свертывания крови.

В течение первых недель одновременного применения и после отмены препарата ВИРАМУН, итоговый результат взаимодействия может изменяться, поэтому целесообразен тщательный контроль показателей системы свертывания крови.

Контрацептивные средства
При одновременном применении невирапина с медрокеипрогестероном (депо-форма, 150 мг каждые 3 месяца) изменения дозы не требуется. Одновременное применение препарата ВИРАМУН не нарушает супрессирующее действие медроксипрогестерона на овуляцию. Пероральные гормональные контрацептивные препараты (напр. этинилэстрадиол, 0,035 мг) не должны применяться в качестве единственного метода контрацепции у женщин, принимающих ВИРАМУН. Адекватные дозы для гормональных контрацептивных препаратов (пероральных или других лекарственных форм), кроме медроксипрогестерона, для комбинации с препаратом ВИРАМУН не установлены в отношении безопасности и эффективности.

Анальгетики/опиоиды
У пациентов, получавших одновременно ВИРАМУН и метадон, сообщалось о синдроме отмены. Пациенты, получающие поддерживающие дозы метадона и начинающие терапию невирапином, должны наблюдаться в отношении признаков синдрома отмены и необходимости в этих случаях соответствующего изменения дозы метадона.

Препараты растительного происхождения
Растительные препараты, содержащие экстракт травы зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), не должны применяться совместно с невирапином. Бхли пациент уже принимает эти препараты, следует проверить концентрацию невирапина и, если возможно, концентрацию вируса, и прекратить применение препаратов содержащих экстракт травы зверобоя. После их отмены концентрация невирапина может повышаться. Может потребоваться изменение дозы препарата ВИРАМУН. После прекращения приема препаратов, содержащих экстракт травы зверобоя, индуктивный эффект может сохраняться в течение, как минимум, 2 недель.

Особые указания:
При монотерапии препаратом ВИРАМУН быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому ВИРАМУН должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами, за исключением случая применения препарата для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку однократно, во время родов и у новорожденного в течение 72 часов после рождения.

Важное значение имеют первые 18 недель терапии. В этот период требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза), гепатита или печеночной недостаточности.

Наибольший риск гепатологических и дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии. Однако риск нежелательных реакций со стороны печени остается и в дальнейшем, поэтому необходимость наблюдения сохраняется.

Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток в начале терапии. Учитывая выраженную и угрожающую жизни гспатотоксичность, ВИРАМУН нс должен назначаться женщинам с числом CD4+ лимфоцитон более 250 в 1 мм3, и мужчинам с числом CD4+ лимфоцитов более 400 в 1 мм3, у которых в плазме определяется РНК ВИЧ-1, если только польза от приема препарата не превышает риск развития побочных эффектов.

В некоторых случаях, нарушение функции печени может сохраняться, и после отмены препарата.

В случае развития признаков или симптомов гепатита, серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности пациенты должны прекратить прием препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования.

ВИРАМУН нельзя повторно назначать пациентам, у которых при приеме этого препарата ранее наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, кожных покровов, или реакции гиперчувствительности.

Монотерапия препаратом ВИРАМУН сопровождается развитием резистентности к ненуклеозидным аналогам ингибиторов обратной транскриптазы. У женщин, ранее получавших однократную дозу препарата ВИРАМУН в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, эффективность препарата ВИРАМУН, применяющегося в составе комбинированной терапии, может снижаться. В тех случаях, когда доступны другие антиретровирусные препараты, режим терапии препаратом ВИРАМУН с применением однократной дозы должен комбинироваться с дополнительными эффективными антиретровирусными препаратами (в соответствии с существующими международными рекомендациями).
Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима дозирования.

Реакции со стороны кожи:
ВИРАМУН должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. ВИРАМУН должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствитсльности, характеризующихся сыпыо и общими симптомами поражения внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцигопения и нарушение функции почек, а также в случае других изменений функции внутренних органов.

Пациентов необходимо информировать, что основным проявлением токсичности препарата ВИРАМУН является сыпь. Для снижения частоты развития сыпи необходимо использовать вводный начальный период лечения. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом препарата, возникает в первые шесть недель терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального вводного периода лечения, дозу препарата не следует повышать до двух раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следует разработать другой режим.

В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с применением невирапина, наблюдался рабдомиолиз.

Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может увеличивать частоту дерматологических реакций в течение первых 6 недель терапии.
К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение вводного начального периода лечения. Риск развития серьезных осложнений дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержащей невирапин.

Реакции со стороны печени:
Необходимо проинформировать пациента о том, что реакции со стороны печени являются основным проявлением токсичности препарата ВИРАМУН. Пациентам, у которых отмечаются симптомы гепатита, следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени.

Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для применения препарата и поэтому категорически не рекомендуется. При многократном применении препарата ВИРАМУН с целью постконтактной профилактики лиц, которые нс были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, в т.ч. о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени.

Высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии (в том числе и во время терапии, включающей невирапин) отмечается при исходном повышении активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, и/или при наличии гепатита В и/или С.

Контроль состояния печени
Бессимптомное повышение активности ферментов печени и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) описывается часто и нс является безусловным противопоказанием для применения препарата ВИРАМУН. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациента, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях. В случае повышения активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 выше верхней границы нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. ВИРАМУН не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). Если активность ферментов ACT или АЛТ повышается более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы в ходе лечения, ВИРАМУН должен быть немедленно отменен. Если активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо симптомы гепатита или общие симтомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение препарата ВИРАМУН может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное назначение препарата ВИРАМУН должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/деиь (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, ВИРАМУН должен быть окончательно отменен.

В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета активности гамма-глутамилтрансферазы), невирапин должен отменяться окончательно. ВИРАМУН не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Другие предостережения
При применении невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с приемом других антиретровирусных препаратов. Данные состояния могут развиваться при применении невирапина в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением препарата ВИРАМУН низкая.

У пациентов, получающих ВИРАМУИ или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ- инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности невирапина уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ 1 друг им лицам не имеется.

Несмотря на то, что способность препарата ВИРАМУН предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 инфекции от матери, ранее не получавшей другие антиретровирусные препараты, ребенку установлена, для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (когда это возможно).

У женщин, ранее получавших однократную дозу невирапина в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, эффективность препарата ВИРАМУН, применяющегося в составе комбинированной терапии, которую данные женщины получают в целях лечения, может снижаться.

У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве основного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их концентрации. Кроме того, в случае применения во время терапии невирапином пероральных контрацептивов с целью гормональной регуляции, необходим контроль терапевтических эффектов гормонального лечения.

Остеонекроз: Этиология остеонекроза мультифакториальна (применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрсссия, повышение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов или трудности при движении.

Синдром восстановления иммунитета: У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, при наличии значительного иммунодефицита во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать (или усиливаться) воспалительная реакция па бессимптомно существующие или резидуальные оппортунистические инфекционные микроорганизмы, что приводит к тяжелым клиническим состояниям. В типичных случаях такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные инфекции, вызываемые микобактериями, и пневмония, вызываемая Pneumocystic. Аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь) также могут отмечаться в случае синдрома восстановления иммунитета. Однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения. Следует анализировать любые симптомы воспаления и при необходимости проводить соответствующее лечение.

Не рекомендуется совместное применение препарата ВИРАМУН с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (в комбинации с кобицистагом), боцепревиром; если одновременно не применяется ритонавир в небольшой дозе: с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилларагидроксибензоат, эти вещества могут вызывать аллергические реакции (возможно замедленного типа).

ВИРАМУН также доступен в форме таблеток (200 мг), которые удобны в применении у взрослых, детей старшего возраста и подростков, чей вес составляет более 50 кг или у детей с площадью поверхности тела более 1,25 квадратного метра.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Специальных исследований в отношении способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Однако пациентам следует сообщать, что во время лечения препаратом ВИРАМУН возможны нежелательные реакции, такие как утомляемость и головная боль. Поэтому во время вождения автомобиля или управления механизмами следует рекомендовать соблюдать осторожность. Если пациент ощущает утомление или жалуется на головную боль, то таких потенциально опасных видов деятельности, как вождение автотранспорта или управление механизмами следует избегать.

Форма выпуска/дозировка:
Суспензия для приема внутрь 50 мг/5 мл.

Упаковка:
По 240 мл в пластмассовый флакон. Каждый флакон, укупоренный пластиковой завинчивающейся крышкой с контролем вскрытия от детей, с инструкцией по применению, пластмассовым мерным шприцем и дополнительной крышкой помещают в картонную пачку.

Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30”С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
Препарат должен быть использован в течение б месяцев с момента вскрытия флакона.
Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту

Владелец Регистрационного удостоверения:
Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ
Германия

Производитель:
West-Ward Columbus Inc. США
Представительство:
Берингер Ингельхайм, ООО