ВПРИВ - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-001975
Торговое наименование препарата
ВПРИВ
Международное непатентованное наименование
Велаглюцераза альфа
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав
Активное вещество: велаглюцераза альфа 200 ЕД (5 мг) и 400 ЕД (10 мг)
Вспомогательные вещества:
сахароза 100,00 мг или 200,00 мг, натрия цитрата дигидрат 25,88 мг или 51,76 мг, лимонной кислоты моногидрат 2,52 мг или 5,04 мг, полисорбат-20 0,22 мг или 0,44 мг.
* Единица фермента - количество фермента, которое необходимо для превращения 1 мкм p-nitrophenyl β-D-glucopyranoside в p-nitrophenol за 1 минуту при 37°С.
Описание
Белый или практически белый лиофилизированный порошок или пористая масса.
Описание восстановленного раствора
Бесцветная прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Ферментное средство
Код АТХ
A16AB10
Фармакодинамика:
Велаглюцераза альфа производится на линии НТ-1080 фибробластов человека по технологии рекомбинантной ДНК.
Фармакодинамика:
Болезнь Гоше - аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомального фермента бета- глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосомального фермента вызывает накопление глюкоцереброзида, прежде всего, в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или "клеток Гоше".
Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением клеток Гоше в органах и тканях, и включают гепатомегалию, спленомегалию, поражение костного мозга, костей скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.
Велаглюцераза альфа производится по технологии методом генной активации на человеческой линии клеток. Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами, 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.
Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента бета- глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и, тем самым, оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа.
Фармакокинетика:
При внутривенном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови значительно повышается в течение первых 20 минут, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается, как правило, через 40-60 минут. После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двуфазной кривой, период полувыведения T1/2 в среднем составляет от 5 до 12 минут.
Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, Сmах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при объеме распределения, который составляет около 10% массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7-7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе.
Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет). Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше I типа обоего пола.
В ходе изучения фармакококинетики не отмечено случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.
Доклинические данные по безопасности
В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата в отношении фармакологической безопасности, включая отсутствие токсического действия как при однократном, так и при многократном дозировании, а также при изучении репродуктивной и эмбриотоксичности.
Показания:
ВПРИВ показан для длительного лечения пациентов с болезнью Гоше I типа.
Противопоказания:
Тяжелые аллергические реакции на активное вещество или к любому из вспомогательных веществ.
С осторожностью:
Беременность и лактация:
Беременность
В настоящее время нет данных о применении препарата ВПРИВ беременными женщинами. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в отношении беременности, на эмбриональное/фетоплацентарное и постнатальное развитие плода и процесс родоразрешения. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность.
Грудное вскармливание
Данные о применении препарата женщинами в период грудного вскармливания отсутствуют. Не установлено, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко. В связи с тем, что возможно проникновение многих препаратов в грудное молоко, в период грудного вскармливания применение препарата рекомендуется с осторожностью.
Применение у женщин детородного возраста
У женщин детородного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно ухудшение течения заболевания при беременности. Следует проводить оценку соотношения польза/риск в каждом случае наступления беременности. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.
Влияние на репродуктивную способность
Экспериментальные исследования не выявили признаков нарушения способности к репродукции. Не установлено неблагоприятного влияния препарата в исследованиях по изучению фармакологии, токсичности при однократном и повторном применении доз, при тестах репродуктивной токсичности и оценке развития плода, исследования у животных не подтвердили неблагоприятного влияния на способность к репродукции.
Способ применения и дозы:
Для внутривенных инфузий.
ВПРИВ следует применять под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. У больных, которым препарат применяли 3 раза и более, при условии хорошей переносимости лечения, под контролем медицинского сотрудника возможно дальнейшее применение препарата продолжить в домашних условиях.
Дозы
Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.
Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.
Проводимая ферментозаместительная терапия
Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ферментнозаместительной терапии при болезни Гоше I типа, можно начинать терапию препаратом ВПРИВ сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.
Нарушение функции печени и почек
Коррекции дозы не требуется у больных с нарушениями печени и почек, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа.
Применение у детей
В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.
У пожилых (старше 65 лет)
Коррекции дозы не требуется.
Способ введения
Только для внутривенных инфузий!
Продолжительность инфузионного введения - 60 минут. ВПРИВ необходимо развести, препарат предназначен только для внутривенных инфузий. Содержимое флакона - только для однократного применения. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм.
Следует соблюдать правила асептики.
Инструкция по восстановлению и разведению препарата ВПРИВ:
1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой.
2. Требуемое количество флаконов извлекаются из холодильника.
- Разведение флаконов 400 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 4,3 мл стерильной воды для инъекций.- Разведение флаконов 200 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 2,2 мл стерильной воды для инъекций.
3. После разведения, осторожно переверните флаконы. Не встряхивать. Флакон с 400 ЕД будет содержать экстрагируемый объем 4,0 мл (100 ЕД/мл) или с 200 ЕД - 2,0 мл (100 ЕД/мл).
4. Перед следующим разведением оцените содержимое флакона - раствор должен быть слабо прозрачным и бесцветным (см. "Описание"); не применяйте препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения,
5. Следует извлечь рассчитанный объем препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно перемешайте. Не встряхивать.
Введение препарата следует начать в течение 24 часов после разведения.Применение при нарушении функции почек и печени
Учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа, у больных с нарушением функции почек и печени коррекции дозы препарата не требуется.
Применение у пожилых больных (≥65 лет)
У пожилых больных не требуется коррекции дозы.Побочные эффекты:
Данные о нежелательных реакциях включают информацию по 5 клиническим исследованиям по применению препарата у 94 пациентов в возрасте 4-71 лет (46 мужчин и 48 женщин) с болезнью Гоше I типа, у которых применяли велаглюцеразу альфа в дозах от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. У 54 пациентов лечение проводили впервые, а у 40 ранее применяли имиглюцеразу.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией. Наиболее часто отмечены следующие симптомы, связанные с инфузионным введением препарата: головная боль, головокружение, снижение АД, повышение АД, тошнота, утомляемость/астения, и лихорадка/повышение температуры тела. Препарат отменяли только по причине нежелательных реакций, связанных с инфузией.
Нежелательные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента с болезнью Гоше I типа, перечислены ниже. Информация представлена в соответствии с Конвенцией MedDRA по системе класса органа и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10) и часто (≥ 1/100 до <1/10). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.
Нарушения со стороны иммунной системы
часто: реакции повышенной чувствительности.
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головная боль, головокружение.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
часто: тахикардия, повышение АД, снижение АД, "приливы" крови к коже лица.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: боль в животе/боль в верхних отделах живота, тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: сыпь, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: боли в костях, суставах, боль в спине
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: реакции, связанные с инфузией, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температура тела.
Лабораторные и инструментальные данные
часто: увеличение продолжительности активированного частичного тромбопластинового времени (АЧ ГВ), положительная реакция на нейтрализующие антитела.
У детей
Профиль переносимости препарата у детей 4-17 лет не отличался от соответствующих наблюдений у взрослых.
Передозировка:
Не известны случаи передозировки препарата. Максимальная доза - 60 ЕД/ кг.
Взаимодействие:
Исследований по изучению взаимодействия не проводились. Пациентам следует рекомендовать информировать врачей о возникновении любых симптомов при одновременном применении препарата ВПРИВ с другими препаратами.
Строго запрещается смешивать и вводить препарат ВПРИВ с другими препаратами в одном флаконе.
Особые указания:
Повышенная чувствительность
При инфузионном введении лекарственного препарата, содержащего белок, возможно развитие реакций повышенной чувствительности. В период лечения препаратом ВПРИВ в случае необходимости пациенту следует оказать адекватную медицинскую помощь. При возникновении жизнеугрожающих анафилактических реакций проводят мероприятия неотложной терапии.
Применение препарата рекомендуется с осторожностью у больных, имеющих в анамнезе симптомы повышенной чувствительности при применении других препаратов ферментозаместительной терапии.
Реакции, связанные с инфузионным введением
В ходе клинических исследований наиболее часто отмечены реакции, связанные с инфузионным введением. Выраженность реакций в основном оценивалась как легкие. У больных, которым лечение проводили впервые, большее число реакций отмечено в течение 6 месяцев.
Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата, применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, низких доз кортикостероидов, рекомендуется также кратковременное прекращение введения препарата с последующим продолжением инфузии.
В ряде случаев, когда пациентам показана симптоматическая терапия, применяют антигистаминные препараты и/или кортикостероиды. Предварительная премедикация, как правило, в клинических исследованиях не проводилась.
Иммуногенностъ
В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1% больных) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа, при анализе invitro установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с внутривенной инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе выявлено не было.
Натрий
В связи с тем, что лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, содержащем 400 ЕД и 6,07 мг натрия во флаконе, содержащем 200 ЕД, данное обстоятельство необходимо учитывать у пациентов, которым необходима диета с ограничением содержания натрия.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата
Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.
Восстановленный и растворенный раствор для инфузий
Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу после разведения. При более позднем применении препарата срок хранения разведенного раствора при соблюдении указанных условий хранения, не должен превышать 24 часа, ответственность за несоблюдение требований к хранению лежит на потребителе.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
ВПРИВ не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Упаковка:
По 200 ЕД велаглюцеразы альфа во флаконы из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 5 мл, укупоренные бутилкаучуковой пробкой, покрытой фторсодержащей смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа "flip-off".
По 400 ЕД велаглюцеразы альфа во флаконы из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 20 мл, укупоренные бутилкаучуковой пробкой, покрыто фторсодержащей смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа "flip-off".
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 ° С.
Не замораживать.
Хранить флакон в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте.
ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.Срок годности:
1,5 года (200 ЕД), 3 года (400 ЕД).
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
ДХЛ Сапплай Чейн, Bijsterhuizen 11-27, 6546 AR Nijmegen, The Netherlands, Нидерланды
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Шайер Фармасьютикалс Айерленд Лимитед