Яситара - инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-004566

Действующее вещество

Ситаглиптин

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Ситаглиптина фосфата моногидрат 32,125 мг, 64,25 мг, 128.5 мг в пересчете на ситаглиптин 25 мг, 50 мг, 100 мг

Вспомогательные вещества:

Ядро: кальция гидрофосфат - 30,0 мг/60,0 мг/120,0 мг; кроскармеллоза натрия 2,0 мг/4,0 мг/8,0 мг; повидон К90 (коллидон 90F) - 1,875 мг/3,75 мг/7,5 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 30,0 мг/60,0 мг/120.0 мг; магния стеарат - 1,0 мг/2,0 мг/4,0 мг; натрия стеарилфумарат - 3,0 мг/6,0 мг/12,0 мг.

Пленочная оболочка: поливиниловый спирт - 1,6мг/3,2 мг/6,4 мг, макрогол 4000 0,8 мг/1,6 мг/3,2 мг, тальк - 0,65 мг/1,3 мг/2,6 мг, титана диоксид - 0,95 мг/1,9 мг/3,8 мг).

Описание

Таблетки 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 100 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство - дипептидилпептидазы - 4 ингибитор

АТХ :
A.10.B.H

Фармакодинамика

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа.

Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-?), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4,
ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции (3-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4. тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов,
ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликированного гемоглобина (HbА1С) и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Исследования по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали
ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) был ?30 и <50 мл/мин/1,73м²), или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней HbA1С и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составившего 3 года, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием ситаглиптина в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98; 95% доверительный интервал, 0.89 - 1.08; р<0.001 для доказательства отсутствия превосходства) или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1.00; 95% доверительный интервал 0.83 - 1.20; р=0.98 для различия частоты рисков), по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема ситаглиптина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением Сmах через 1-4 ч. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8.52 мкмоль/л*ч при приеме внутрь в дозе 100 мг. Сmах составляла 950 нмоль/л.

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87 %. Внутри- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны. Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина, поэтому
ситаглиптин можно назначать независимо от приема пищи.

Распределение

Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14 % после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы.

После однократного приема препарата в дозе 100 mi^- средний объем распределения (Vd) ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%.

Метаболизм

Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующим в ограниченном метаболизме ситаглиптина. является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Выведение

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой.

В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами ¹⁴С-меченный
ситаглиптин выводился: 87% почками и 13% через кишечник.

Период полувыведения (Т1/2) ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 ч. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции.
Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась.
Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. Однако
циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью

Открытое исследование ситаглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на группы с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин), почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), нуждающиеся в диализе.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не отмечалось клинически значимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.

Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно в 4 раза увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН по сравнению с контрольной группой.
Ситаглиптин в слабой степени удалялся из системного кровотока с помощью гемодиализа: только 13.5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации препарата в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени требуется коррекция дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и Сmах ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что препарат первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65-80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Показания к применению

Монотерапия

Препарат Яситара показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Комбинированная терапия

Комбинирование с метформином

Препарат Яситара в комбинации с метформином показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля в качестве стартовой терапии, или когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с производными сульфонилмочевины

Препарат Яситара в комбинации с производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с агонистами PPAR-?

Препарат Яситара в комбинации с агонистами PPAR-? (тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с метформином и производными сульфонилмочевины

Препарат Яситара в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с метформином и агонистами PPAR-?

Препарат Яситара в комбинации с метформином и агонистами PPAR-? (тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с инсулином

Препарат Яситара показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к инсулину (с или без метформина) в тех случаях, когда диета, физические нагрузки и стабильная доза инсулина не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Противопоказания

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность; период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к ситаглиптину или любому вспомогательному веществу препарата.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности ситаглиптина в данной возрастной группе).

С осторожностью

Почечная недостаточность

Основной путь выведения ситаглиптина из организма - почечная экскреция. Для достижения таких же плазменных концентраций, что и у пациентов с нормальной выделительной функцией почек, пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией ХИН, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, требуется проводить коррекцию (снижение) дозы ситаглиптина (см. раздел "

Способ применения и дозы

. Пациенты с почечной недостаточностью").

Панкреатит

См. раздел "Особые указания. Панкреатит".

Беременность и лактация

Не проводилось контролируемых клинических исследований ситаглиптина у беременных, следовательно, нет данных о безопасности его применения в период беременности. Препарат Яситара, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Отсутствуют данные о проникновении ситаглиптина в грудное молоко. Следовательно, препарат Яситара противопоказан в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Яситара составляет 100 мг 1 раз в сутки внутрь в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, или производными сульфонилмочевины, или агонистами PPAR-? (тиазолидиндионами), или инсулином (с или без метформина), или в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, или метформином и агонистами PPAR-?.

Препарат Яситара может приниматься независимо от приема пищи. Режим дозирования метформина, производных сульфонилмочевины и агонистов PPAR-? должен подбираться исходя из рекомендованных доз для этих лекарственных средств.

При комбинировании препарата Яситара с производными сульфонилмочевины или с инсулином традиционно рекомендуемую дозу производного сульфонилмочевины или инсулина целесообразно уменьшить для снижения риска развития сульфон- индуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии (см. Особые указания, Гипогликемия).

В случае если пациент пропустил прием препарата Яситара, препарат должен быть принят как можно быстрее после того, как пациент вспомнит о пропущенном приеме препарата.

Недопустим прием двойной дозы препарата Яситара в один и тот же день.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина (КК) ?50 мл/мин, приблизительно соответствующий концентрации креатинина сыворотки крови ?1,7 мг/дл у мужчин и ?1,5 мг/дл у женщин) коррекции дозы препарата Яситара не требуется.

Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ?30мл/мин, но <50 мл/мин, приблизительно соответствующий концентрации креатинина сыворотки крови >1,7 мг/дл, но ?3 мг/дл у мужчин и >1,5 мг/дл, но ?2,5 мг/дл у женщин) доза препарата Яситара составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Для пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин, приблизительно соответствующий концентрации креатинина сыворотки крови >3 мг/дл у мужчин и >2,5 мг/дл у женщин) или с терминальной стадией ХИН, нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, доза препарата Яситара составляет 25 мг 1 раз в сутки. Препарат Яситара может применяться вне зависимости от расписания процедуры диализа.

Ввиду необходимости коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Яситара и периодически в процессе лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы препарата Яситара у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Препарат не исследовался у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы препарата Яситара у пожилых пациентов.

Побочное действие

Ситаглиптин в целом хорошо переносится как в режиме монотерапии, гак и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота нежелательных явлений, а также частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были схожи с таковыми при приеме плацебо.

По данным 4 плацебо-контролируемых исследований (длительностью 18-24 недели) ситаглиптина в суточной дозе 100-200 мг в качестве моно- или комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном не наблюдалось связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакций, частота которых превысила 1% в группе пациентов, принимавших
ситаглиптин. Профиль безопасности суточной дозы 200 мг был сравним е профилем безопасности суточной дозы 100 мг.

Анализ данных, полученных в ходе указанных выше клинических исследований, показал, что общая частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших
ситаглиптин, была сходна с таковой при приеме плацебо (
ситаглиптин 100 мг - 1,2%,
ситаглиптин 200 мг - 0,9%, плацебо - 0,9%). Частота отслеживаемых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приёме ситаглиптина в обеих дозах была схожа с таковой при приёме плацебо (за исключением более частого возникновения тошноты при приёме ситаглиптина в дозе 200 мг в сутки): боль в животе (
ситаглиптин 100 мг - 2,3%,
ситаглиптин 200 мг - 1,3%, плацебо - 2,1%), тошнота (1,4%, 2,9%, 0,6%), рвота (0,8%, 0,7%, 0,9%), диарея (3,0%, 2,6%, 2,3%).

Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии: параллельное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

Стартовая комбинированная терапия с метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой комбинированной терапии ситаглиптином в суточной дозе 100 мг и метформином в суточной дозе 1000 мг или 2000 мг (
ситаглиптин 50 мг +
метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии метформином наблюдались следующие нежелательные явления: связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ?1% в группе лечения ситаглиптином и чаше, чем в группе лечения метформином в монотерапии: диарея (
ситаглиптин +
метформин - 3,5%,
метформин - 3,3%), диспепсия (1,3%, 1,1%), головная боль (1,3%, 1,1%), метеоризм (1,3%, 0,5%), гипогликемия (1,1 %, 0,5%), рвота (1,1 %, 0,3%).

Комбинирование с производными сульфонилмочевины или производными сульфонилмочевины и метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии ситаглиптином (суточная доза 100 мг) и глимепиридом или глимепиридом и метформином в группе исследуемого препарата но сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и
глимепирид или
глимепирид и
метформин, наблюдались следующие нежелательные явления: связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ?1% в группе лечения ситаглиптином и чаше, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: гипогликемия (
ситаглиптин - 9,5%, плацебо - 0,9%).

Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-?

В 24-недельном исследовании стартовой комбинированной терапии ситаглиптином в суточной дозе 100 мг и пиоглитазоном в суточной дозе 30 мг в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией пиоглитазоном наблюдались следующие нежелательные явления: связанные с приемом препарата нежелательные реакции., наблюдавшиеся с частотой ?1% в группе лечения ситаглиптином и чаше, чем в группе лечения пиоглитазоном в монотерапии: бессимптомное снижение концентрации глюкозы в крови (
ситаглиптин +
пиоглитазон - 1,1%,
пиоглитазон - 0,0%), симптоматическая гипогликемия (0,4%, 0,8%).

Комбинирование с агонистами PPAR-? и метформином

По данным плацебо-контролируемого исследования при лечении ситаглиптином (суточная доза 100 мг) в комбинации с росиглитазоном и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо с росиглитазоном и метформином, наблюдались следующие нежелательные явления:

На 18 неделе наблюдения: связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ?1% в группе лечения ситаглиптином и чаше, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: головная боль (
ситаглиптин - 2,4%, плацебо - 0.0%), диарея (1,8%, 1,1 %), тошнота (1,2%, 1,1 %), гипогликемия (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).

На 54 неделе наблюдения: связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ?1% в группе лечения ситаглиптином и чаше, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: головная боль (
ситаглиптин - 2,4%, плацебо - 0,0%), гипогликемия (2,4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1%), кашель (1,2%, 0,0%), грибковая инфекция кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%. 0,0%).

Комбинирование с инсулином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии ситаглиптином (в суточной дозе 100 мг) и постоянной дозой инсулина (с или без метформина) в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и инсулин (с или без метформина), наблюдались следующие нежелательные явления: связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ?1% в группе лечения ситаглиптином и чаше, чем в группе лечения инсулином (с или без метформина): гипогликемия (
ситаглиптин + инсулин (с или без метформина) - 9,6%, плацебо + инсулин (с или без метформина) - 5,3%), грипп (1.2%, 0,3%), головная боль (1,2%, 0,0%).

В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали
ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), не было выявлено нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, с частотой ? 1% в группе лечения ситаглиптином (в дозе 100 мг), и чаще чем в группе плацебо.

Панкреатит

В обобщенном анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина в суточной дозе 100 мг или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. раздел "С осторожностью. Панкреатит").

Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая продолжительность интервала QTc) на фоне лечения ситаглиптином не наблюдали.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно- следственную связь с терапией данных нежелательных явлений определить невозможно. К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд; пемфигоид.

Изменения лабораторных показателей

Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином (в суточной дозе 100 мг) была сравнимой с частотой в группах плацебо. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов.

Анализ данных клинических исследований препарата показал небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты (приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 5 - 5,5 мг/дл) у пациентов, получавших
ситаглиптин в дозе 100 и 200 мг в сутки.

Случаев развития подагры зарегистрировано не было. Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей щелочной фосфатазы (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 56-62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции щелочной фосфатазы.

Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.

Передозировка

Симптомы: во время клинических исследований на здоровых добровольцах наблюдалась хорошая переносимость при приеме ситаглиптина в разовой дозе 800 мг. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований препарата в указанной дозе. Клинических исследований препарата в дозе более 800 мг/сут не проводилось.

Лечение: удаление неабсорбированного препарата из ЖК'Г, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, при необходимости - проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ можно назначить в случае клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Взаимодействие

В исследованиях взаимодействия с другими лекарственными средствами,
ситаглиптин не оказывал клинически значимого действия на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных,
ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных, полученных in vitro, ситаглиптин также вероятно не ингибирует CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6, а также не индуцирует CYP3A4. Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Сmах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Эго увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни ситаглиптина при их одновременно применении.

Было отмечено увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении препарата в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами р-гликопротеина (например, кетоконазолом).

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов и здоровых добровольцев (n=858), получавших широкий спектр сопутствующих препаратов (n=83, приблизительно половина из которых выводится почками), не выявил какого-либо клинически значимого воздействия лекарственных средств на фармакокинетику ситаглиптина.

По данным популяционного фармакокинетического анализа больных сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом 2 типа, в том числе: гиполипидемические препараты (статины. фибраты,
эзетимиб), антиагреганты (
клопидогрел), антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов,
гидрохлоротиазид), нестероидные противовоспалительные препараты (
напроксен,
диклофенак,
целекоксиб), антидепрессанты (
бупропион,
флуоксетин,
сертралин), антигистаминные препараты (
цетиризин), ингибиторы протонной помпы (
омепразол,
лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (
силденафил).

Особые указания

Панкреатит

Были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих
ситаглиптин (см. раздел "

Побочное действие

"). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием ситаглиптина и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Гипогликемия

По данным клинических исследований ситаглиптина частота возникновения гипогликемии при монотерапии или комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (
метформин,
пиоглитазон), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических препаратов, гипогликемия наблюдалась при применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел "

Побочное действие

"). С целью снижения риска развития сульфон- индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины следует уменьшить (см. раздел "

Способ применения и дозы

").

Применение у лиц пожилого возраста

В клинических исследованиях эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых пациентов (?65 лет, 409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Пожилые пациенты чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (см. "

Способ применения и дозы

").

Влияние на способность управлять транспортным средством

Не проводилось исследований по изучению влияния ситаглиптина на способность управлять транспортными средствами. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния ситаглиптина на способность управления транспортными средствами или сложными механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг.

Упаковка

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 14, 28, 56, 84 или 98 таблеток в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.

По 2, 4 или 8 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения

Владелец Регистрационного удостоверения:Фармасинтез-Тюмень, ООО

Производитель

ФАРМАСИНТЕЗ, АО (Иркутск) Россия < class="stick-manuf">
Фармасинтез-Тюмень, ООО Россия